Seguridad del tratamiento con surfactante pulmonar en el síndrome de dificultad respiratoria aguda en adultos

Safety of the treatment with pulmonary surfactant in adults with acute respiratory distress syndrome

Dra. Yinet Barrese Pérez ^I; Dra. Ángela Olga Hidalgo Sánchez ^I; Dra. Yisel Ávila Albuerne ^I; MSc. Rolando Uranga Piña ^I; Dra.C. Elaine Díaz Casañas ^II; Dr. Octavio Fernández Limia ^II

I Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC). La Habana, Cuba.
II Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria (CENSA). Mayabeque, Cuba.

RESUMEN

Introducción: el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es una enfermedad nosológica asociada con una alta morbilidad y mortalidad.
Objetivo: determinar los eventos adversos (EA) asociados a la terapia con surfactante pulmonar (SURFACEN^®) en adultos con SDRA.
Métodos: se incluyeron 48 pacientes adultos entre 18 y 75 años con SDRA en un ensayo clínico fase II, controlado, aleatorizado y multicéntrico. El grupo A con 24 pacientes, recibió surfactante pulmonar cada ocho horas, durante tres días, en dosis de 100 mg totales, junto al tratamiento estándar (oxigenación y ventilación mecánica). El grupo B, también con 24 pacientes, recibió el tratamiento estándar. Se identificó y cuantificó la aparición de eventos adversos, así como la gravedad, seriedad y relación de causalidad con respecto al fármaco desde la inclusión del paciente en el estudio hasta el egreso de la unidad de cuidados intensivos (UCI).
Resultados: el 56, 25 % de los pacientes incluidos presentó algún evento adverso: 14 (29, 17 %) en el grupo A y 13 (27, 08 %)  en el B.  El 42, 37 % de estos EA se manifestaron con intensidad moderada; el 39, 39 % resultó reversible y el 92, 59 % tuvo causalidad remota respecto al surfactante. La fiebre fue el EA que se reportó con mayor frecuencia.
Conclusiones: el surfactante pulmonar (SURFACEN^®) junto al tratamiento estándar en adultos con SDRA es seguro.

DeCS: SÍNDROME DE DIFICULTAD RESPIRATORIA DEL ADULTO;  SURFACTANTES PULMONARES/uso terapéutico; RESULTADO DEL TRATAMIENTO; ADULTO; ENSAYO CLÍNICO FASE II.

Introduction: acute respiratory distress syndrome is a nosologic disease associated to a high mortality and morbidity.
Objective: to determine the adverse events associated to the therapy with pulmonary surfactant (SURFACEN^®) in adults with acute respiratory distress syndrome.
Methods: a randomized and multicentric clinical trial stage II was conducted in 48 adult patients between 18 and 75 years old. The group A, that included 24 patients, received doses of 100 total milligrams of pulmonary surfactant every eight hours for three days, along with the standard treatment (oxygenation and mechanical ventilation). The group B, also with 24 patients, received the standard treatment. The appearance of adverse events was identified and quantified, as well as the seriousness and the causality regarding the medicine from the inclusion of the patient in the study to the discharge from the intensive care unit.
Results: the 56, 25 % of the patients included in the study presented an adverse event: 14 (29, 17 %) in the group A and 13 (27, 08 %) in the group B. The 42, 37 % of these adverse events appeared with moderate intensity; the 39, 39 % were reversible and the 92, 59 % had a remote causality regarding the surfactant. Fever was the most frequent adverse event reported.
Conclusions: pulmonary surfactant (SURFACEN^®), along with the standard treatment in adults with acute respiratory distress syndrome, is safe.

DeCS: RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME, ADULT; PULMONARY SURFACTANTS; TREATMENT OUTCOME/therapeutic use; ADULT; CLINICAL TRIAL, PHASE II.

INTRODUCCIÓN

Como alternativa de tratamiento en el SDRA se han realizado ensayos clínicos con diferentes surfactantes exógenos, la mejoría reportada proviene de la oxigenación sin reducción significativa de la mortalidad. ^5-8 Esta terapia es bien tolerada y los eventos adversos serios/graves que aparecen, por lo general, no están relacionados con la administración del surfactante sino con la enfermedad de base del paciente en el momento del diagnóstico del SDRA o con complicaciones derivadas de los procederes invasivos de la ventilación mecánica e intubación endotraqueal. ^9-12

El surfactante pulmonar exógeno SURFACEN^® se desarrolló y se comercializa en Cuba desde 1995 para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido, se ha demostrado que es eficaz y seguro. ¹³ Con la intención de determinar la seguridad del tratamiento con surfactante pulmonar (SURFACEN^®) en adultos con SDRA, se realizó esta investigación.

MÉTODOS

La investigación es parte de un ensayo clínico fase II, multicéntrico, controlado, aleatorizado y abierto, con dos grupos de tratamiento. Los comités de ética de investigación humana de las instituciones hospitalarias con 17 participantes, aprobaron el protocolo de investigación.

Se evaluaron 254 pacientes de ellos se incluyó a 48 adultos de 18 a 75 años, a los que se les diagnosticó SDRA según los criterios de Consenso de la Conferencia Americana-Europea (AECC) en 1994. ¹⁴ Se obtuvo el consentimiento informado de los familiares de cada paciente incluido. Los criterios de inclusión y exclusión se muestran en las tablas.

A los 24 pacientes del grupo A se les practicó tratamiento estándar (oxigenación y ventilación mecánica) y se les administró SURFACEN^® a través del tubo endotraqueal, cada ocho horas, durante tres días hasta completar nueve aplicaciones, en dosis de 100 mg totales. A los otros 24 pacientes del grupo B se les practicó tratamiento estándar. En ambos grupos se aplicó los tratamientos concomitantes requeridos para tratar las enfermedades que originaron el SDRA.

El proceso de aleatorización se realizó a través de sobres sellados, previamente identificados con un código y donde se precisó el tratamiento para cada paciente, de acuerdo a una lista aleatoria generada automáticamente en un ordenador que utilizó el sistema Statistica, de manera que el número total de pacientes del grupo A coincidió con los del grupo B.

La seguridad del tratamiento se evaluó por la aparición de eventos adversos (EA), desde el momento que se incluyó al paciente en el estudio hasta su egreso de la unidad de cuidados intensivos (UCI).

Se controlaron las variables de edad, sexo, color de la piel.
El procesamiento estadístico se realizó mediante el software SAS para Windows, versión 9.1.3, SPLUS 6.2 e East 4.0. Se realizaron análisis descriptivos y de frecuencia. Se consideró diferencia estadísticamente significativa una p<0, 05.

RESULTADOS

La muestra se caracterizó por mostrar una distribución homogénea (p=0, 9763), con igual comportamiento entre los grupos en relación a las características iniciales y demográficas: sexo (p=0, 2207), color de la piel (p=0, 1353) y edad (p=0, 3660) (tabla 1).

Se reportaron 21 tipo de EA independientemente del grupo de tratamiento (p=0, 7711) en 27 pacientes: 14 (29, 17 %) del grupo A y 13 (27, 08 %) del B. El 42, 37 % de estos EA se manifestó con intensidad moderada y el 6, 38 % conllevó a la interrupción definitiva del tratamiento; el 39, 39 % resultó reversible y el 92, 59 % tuvo relación de causalidad remota respecto a la administración de SURFACEN^® Se mostró la distribución de EA por sus características según el grupo de tratamiento (tabla 2).

La fiebre fue el EA que se reportó con mayor frecuencia, en 15 ocasiones en el grupo A y 11 en el B; seguido por la febrícula (11, 86 %) e hipotensión arterial (6, 78 %). Se muestra la frecuencia de aparición de EA según el grupo de tratamiento y en general (tabla 3).

La hipotensión arterial e hipoxemia se reportaron en dos pacientes incluidos en el grupo A, por lo que se estableció una relación de causalidad muy probable; mientras que en uno de estos dos pacientes también se reportó desaturación grave con causalidad probable. De los restantes EA reportados en el grupo A, para las arritmias graves se reportó causalidad posible; mientras que para la atelectasia, encefalopatía hipoxia, febrícula, fiebre, hipotensión arterial, fallo múltiple diseminado (FMD), hematocrito bajo, sepsis y shockséptico se reportó relación de causalidad remota.

En cinco pacientes, dos del grupo A y tres del grupo B, se reportó la neumonía como complicación y el neumotórax se reportó en un paciente del grupo A.
Fallecieron 22 pacientes, 13 del grupo A y nueve del B, sin embargo, el grupo de tratamiento no influyó en los fallecimientos ocurridos durante el estudio (p=0, 3652).

La media de los días transcurridos entre el diagnóstico y el momento del fallecimiento fue de 13, 81 días; no se reportó significación estadística
(p=0, 2626) entre las medias de cada grupo: 14, 15 para los pacientes del grupo A y 13, 33 del B. En ningún caso la muerte se debió al SDRA.

De los pacientes aleatorizados al grupo A, al momento de fallecer, ocho habían culminado los tres días de tratamiento correspondientes y con respuesta al mismo; los otros cinco no respondieron al tratamiento y dos de ellos perecieron al primer día de tratamiento. En el grupo B cinco respondieron y fallecieron luego de transcurridos los días de tratamiento.

DISCUSIÓN

El tratamiento del grupo A mostró seguridad, se tuvieron en cuenta que la mayoría (92, 59 %) de los EA reportados en los 24 pacientes de ese grupo, se debió a la sintomatología propia de las enfermedades de base que padecían estos pacientes. Tres EA, reportados en dos pacientes, se relacionaron con la administración del SURFACENÒ y son eventos transitorios en la oxigenación y habitualmente descritos como relacionados con la administración de surfactantes pulmonares debido a la obstrucción aguda de la vía aérea (no significativos y fácilmente corregibles) con los consecuentes episodios de hipoxia que se producen, por lo cual se recomienda la estabilización previa del paciente desde el punto de vista hemodinámico y metabólico, así como reajustar los parámetros ventilatorios y/o suspender la administración del surfactante e iniciar las medidas apropiadas para mejorar las condiciones y continuar con el procedimiento una vez alcanzada dicha estabilización. ¹⁵

En ambos grupos aparecieron las mismas complicaciones: neumotórax, neumonía, displasia broncopulmonar, hemorragia pulmonar e infecciones nosocomiales; está descrito que se pueden asociar con el tiempo de ventilación mecánica e intubación endotraqueal. ^{10, 11}

Un meta-análisis realizado por Zhang, et al, ⁸ no encontraron que la administración de surfactantes exógenos redujeran la mortalidad en adultos con SDRA. En este estudio tampoco la mortalidad (50 %) se modificó con la administración de surfactante y se corresponde con lo reportado para el SDRA. ^16-18 Adicionalmente, se evidenció que el hecho de que un paciente falleciera o no, no guardaba relación con la respuesta que estos manifestaban ante el tratamiento; tal es así que, el 59, 09 % de los pacientes fallecidos habían respondido al tratamiento en el momento que se presentó el evento; de ellos, 36, 36 % del grupo A, lo que puede explicarse por el hecho de que los surfactantes exógenos actúan en beneficio de la oxigenación ⁸ y no sobre las causas desencadenantes del SDRA, razón por la cual algunos pacientes pueden superar el SDRA y fallecer posteriormente, como consecuencia de diversos factores intrínsecos de la condición clínica de cada paciente, lo que es característico de esta afección donde la mayoría de las muertes son a causa de disfunción orgánica múltiple. ^{14, 18-20}

CONCLUSIONES

La terapia combinada de la administración de SURFACEN^® junto a oxigenación y ventilación mecánica, resultó seguro en el tratamiento del SDRA. Se considera de gran valor estratégico mantener un monitoreo clínico y de la oxigenación frecuente por parte de un personal médico con experticia en los procederes de intubación endotraqueal y manejo ventilatorio, pues de ello dependerá el éxito del enfoque integral que se brinde a estos pacientes.

AGRADECIMIENTOS

El agradecimiento a los investigadores de las instituciones hospitalarias, los coordinadores de la investigación clínica y coordinadores provinciales de ensayos clínicos su participación y colaboración en el estudio, sin los cuales no se hubiera podido llevar a cabo.

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Recibido: 25 de marzo de 2015

Aprobado: 8 de julio de 2015

Dra. Yinet Barrese Pérez. Master en Farmacia Clínica. Investigador Agregado. Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC). Email: yinet@cencec.sld.cu