ARTÍCULO ORIGINAL

Aspectos a considerar para la introducción de un nuevo proceso de fabricación en una planta multiproducto certificada

Aspects to consider for the introduction of a new manufacturing process in a multiproduct certified plant

Yohanix López *, Ilena García, Oleg Evio Alegret, Oscar Cruz, Julio César Sánchez, Daniel González, Ronald de Oro, Luciano Francisco Hernández, Yalina Ordaz, Jacssel Zaldívar, Ernesto Urrutia, Julio César Yanes

Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología. Ave 31 e/ 158 y 190. CP 10600. La Habana, Cuba.
email:yoanix.lopez@cigb.edu.cu
* Dr en Medicina Veterinaria, MSc Tecnología y Control de Medicamentos. Responsable del Grupo de Documentación del Bloque Liofilizado del CIGB.

RESUMEN

En este trabajo se aplicó la identificación de riesgos para la introducción de un nuevo proceso de fabricación que usa Saccharomyces cerevisiae como célula huésped en una planta multiproducto certificada, donde se fabrican productos intermedios provenientes de Escherichia coli y se proponen acciones para su control. Para ello se aplicó el análisis de riesgos de la calidad, con apoyo de herramientas y técnicas básicas de observación, trabajo en equipo, tormenta de ideas y las 6 M. Como resultado se identificaron los riesgos asociados a las diferentes operaciones del proceso, a la instalación y al procedimiento de cambio de campaña. Todas las acciones de control de riesgos se implementaron con una misma prioridad para la introducción de este nuevo proceso como parte del cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación.

Palabras clave: análisis de riesgos, plantas multiproductos, cambio de campaña, contaminación cruzada.

ABSTRACT

In this study, a risk identification method is applied for introducing a new manufacturing process using Saccharomyces cerevisiae as host cell, in a certified multiproduct plant, where intermediate products are manufactured using Escherichia coli, in addition risk control actions are proposed. The quality risk analysis was applied, with the support of basic tools and techniques as observation, teamwork, brainstorming and 6M analysis. As a result, the risks associated to the process, to the facility and to the changeover were identified. All risk control actions were implemented with the same priority during the introduction of this new process as part of Good Manufacturing Practices compliance.

Key words: Risk analysis, multiproduct plant, changeover, cross contamination.

La operación de las plantas multiproductos ofrece ventajas para los sistemas de fabricación de biológicos, al disponer de instalaciones que permitan un mejor aprovechamiento de las capacidades instaladas, la disminución de los costos de inversión con la introducción de nuevos procesos productivos, una mayor rapidez en la inserción en el mercado y el aprovechamiento de la mano de obra (1, 2).

Regulatoriamente, la aplicación del análisis de riesgos de la calidad en el ciclo de vida de un producto es un punto a considerar, lo que lleva a la industria a estudiar y disponer de la información más completa y detallada sobre el conocimiento de sus productos y sus operaciones de fabricación (3, 4). El proceso de la administración de riesgos de la calidad (ARC) no exime del cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) y sí direcciona los recursos y esfuerzos disponibles hacia aquellos aspectos que se consideren con mayor riesgo.

El objetivo de este trabajo fue identificar los riesgos que implica la propuesta de introducción de un proceso para la fabricación de un producto biológico como Saccharomyces cerevisiae (microorganismo 2) en plantas multiproductos certificadas, donde se fabrican ingredientes farmacéuticos activos (IFA) que utiliza como célula huésped Escherichia coli (microorganismo 1).

Con la identificación de los riesgos en este nuevo escenario se proponen y ejecutan acciones de control para determinar la viabilidad de la propuesta, siempre cumpliendo con las normativas de las BPF.

MATERIALES Y MÉTODOS

Para la identificación de los riesgos presentes en la propuesta para la introducción del nuevo proceso de fabricación, el cual llamaremos proceso X, en una planta multiproducto con la certificación de las BPF en sus procesos establecidos y lograr el objetivo del trabajo, se aplica el análisis de riesgo (5-8) con las herramientas de observación (9), formación de equipos de trabajo (10, 11), tormenta de ideas (12,13) y las 6 M (11, 12, 14).

Se seleccionó y conformó un equipo de trabajo con 11 integrantes. Se tuvo en cuenta el grado de conocimiento, la experiencia práctica en el entorno de fabricación de biológicos, la creatividad, la posibilidad real de participación, la capacidad de solución de los problemas o flexibilidad, nivel de abstracción, nivel de respuesta, comportamiento grupal, capacidad de orientación y respuesta lógica. En el trabajo con los expertos se determinaron los objetivos a cumplir, el proceso a analizar y el propósito de las herramientas de uso. Se resumieron las características del proceso a introducir.

Conociendo las características generales del proceso X, se realizó el análisis de riesgos (AR) para la identificación de aquellos que pudiesen comprometer las operaciones y en consecuencia la calidad del producto. En la Tabla 1 y 2 se indicaron los elementos analizados para la identificación de estos riesgos, los cuales fueron agrupados por impacto hacia el proceso, las instalaciones y las operaciones del cambio de campaña, aplicándoles la metodología de las 6 M.

Dentro de los riesgos para la introducción de las operaciones del proceso X fueron identificados los siguientes:

· El personal que opera las plantas A y B, aunque calificado en las BPF, no está capacitado para la implementación de la producción X.

· Materiales no adecuadamente identificados o de forma no perdurable para la implementación del proceso X.

· En términos de ambiente, no están establecidos los puntos de monitoreo en la ubicación del nuevo equipamiento que interviene en el proceso X, independientemente de que exista un procedimiento de limpieza de áreas y esté establecido un programa de muestreo ambiental (PMA) con desempeño satisfactorio para las plantas A y B.

· Metodológicamente, no existe el paquete documental aprobado para el proceso X, acorde con las instalaciones donde se mantienen las escalas productivas y equipos de las plantas A y B, incluido el traslado del material biológico y las soluciones de proceso, independientemente de que estén establecidos los procedimientos generales de operación para estas plantas.

· Para maquinaria existe la posibilidad de contaminación cruzada por uso de equipamiento no dedicado, al tratarse de una planta multiproducto.

· En medición no se identifican riesgos, al estar todas las técnicas analíticas validadas.

· Para la operación de las instalaciones no deben quedar identificados riesgos, pues al tratarse de plantas certificadas y operadas bajo estándares de BPF, los sistemas de calefacción, ventilación y aire acondicionado (CVAA) están validados y con mantenimiento continuo de control.

El proceso que se propone introducir supera diez veces la concentración celular, comparándolo con los procedimientos ya establecidos, además de tener una forma de expresión extracelular y soluble con actividad biológica y mayor tiempo de fabricación por lote de fermentación, 40 h.

Considerando estos elementos, el proceso X constituye el peor caso en las operaciones de la planta multiproducto.

Los riesgos asociados a los cambios de campaña se identificaron mediante la herramienta de las 6 M. Se consideró la inclusión del proceso X en las operaciones de dicha planta.

En términos de metodología, independientemente de la existencia de un paquete documental aprobado, la implementación del proceso X, considerado como el peor caso, condujo a mayores acciones de limpieza y estudios de validación que demostraron la efectividad real del procedimiento de limpieza. Por lo tanto, el riesgo sería la no existencia de un procedimiento de cambio de campaña aprobado para comenzar el proceso X, pues no existen evidencias sobre la efectividad de este procedimiento para eliminar los residuos de levadura.

En maquinaria, el equipamiento no dedicado es un punto crítico durante el cambio de campaña. En la Tabla 3 se muestran las condiciones del procedimiento de limpieza para este equipamiento en las producciones ya establecidas para la planta A. Por lo tanto, el riesgo identificado sería que el procedimiento de limpieza para los productos establecidos no pueda garantizar la eliminación de residuos vinculado al proceso X.

Personal: Los operadores que ejecutarán el cambio de campaña están calificados en BPF; el riesgo constituye la no apropiada capacitación de este personal para las nuevas condiciones de ejecución del cambio de campaña en correspondencia con la implementación del proceso X.

Materiales: Todos los materiales críticos están declarados como dedicados y los gastables se desechan concluida la campaña; el riesgo radica en la no identificación perdurable de los materiales para la implementación del proceso X.

Medio ambiente: Independientemente de que el procedimiento de limpieza haya demostrado efectividad y exista un PMA con desempeño satisfactorio, el riesgo identificado sería el no establecimiento de puntos de muestreo en la ubicación del nuevo equipamiento que interviene en el proceso X.

Medición: Se realiza inspección visual de superficies; en el agua del último enjuague se muestrean las superficies de contacto midiendo el pH, conductividad y determinando el carbono orgánico total (COT); se realiza el hisopado a las áreas de difícil acceso, como el puerto de inoculación, toma de muestras y puerto de cosecha en el caso de los fermentadores, y para las centrífugas el muestreo se realiza en la entrada al inyector, determinando el COT.

Los riesgos identificados para la introducción de un nuevo proceso de fabricación en una planta multiproducto de biológicos como: capacitación del personal, apropiada identificación de los materiales de trabajo, monitoreo ambiental, documentos vigentes y aprobados, validación de los procedimientos de limpieza, están en correspondencia con los lineamientos reguladores vigentes (16, 17).

El personal constituye un papel clave en las operaciones de la industria biofarmacéutica, por lo tanto, debe ser estrictamente seleccionado, capacitado, calificado y tener un alto nivel de responsabilidad para la actividad que desempeña (17, 18).

Este personal es el que garantizará en los procesos productivos la obtención de productos adecuados para proporcionar un uso seguro en cuanto a sus dimensiones, formas, cantidades, elementos de calidad, incorporados desde el inicio del ciclo de vida del producto. Por ello, una de las acciones de control debe ir dirigida específicamente al personal técnico vinculado directamente a la producción.

Para el análisis realizado todos los riesgos identificados deben ser tratados con similar nivel de prioridad, considerando el objetivo final propuesto: introducir un nuevo proceso de fabricación en una planta ya certificada. Durante la identificación de los riesgos es importante aplicar herramientas estadísticas que soporten los resultados con mayor confiabilidad, específicamente para evaluar el nivel de concordancia entre los expertos, aunque se implementen acciones que mitiguen la ocurrencia de fallos que puedan llevar a incumplimiento de las BPF o rechazo de los lotes fabricados (Tablas 4 y 5).

Se lograron identificar todos los riesgos asociados al proceso, instalación y cambio de campaña, con un total de nueve y se propusieron 15 acciones de control. Todos los riesgos identificados fueron tratados con un mismo nivel de prioridad, teniendo en cuenta que se implementará un nuevo proceso en una planta multiproducto. El enfoque de este trabajo puede ser aplicado a cualquier planta farmacéutica que opere con un esquema de campañas, donde los riesgos para la introducción de una nueva producción sean muy similares y deben tomarse en consideración como parte del cumplimiento de las BPF.

Agradecimientos

Al Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología, por el apoyo en la realización de este trabajo; al colectivo de autores, por los aportes para la realización del trabajo; al DrC Alejandro Beldarraín Iznaga, por su contribución en la revisión del trabajo y al MC. Denis Álvarez Betancourt por la revisión de la traducción al inglés.

1. Pearson S. Multiproduct Manufacturing Facilities. Genetic Engineering and Biotechnology 2006;26(6). Disponible en: http://www.genengnews.com/gen-articles/multiproduct -manufacturing-facilities/1447/

2. Dutton G. Designing & Running Multiproduct Facilities. Genetic Engineeing and biotechnology 2007;27(6). Disponible en: http://www.genengnews.com/gen-articles/designing-running -multiproduct-facilities/2066/

3. Milá L, Valdés R, García C, Tamayo A, Padilla S, Ortega M. Quality risk Management Application review in Pharmaceutical and Biopharmaceutical industries. Bioprocessing Journal 2010;9(1):25-34.

4. Agencia Europea de Medicamentos. Conferencia Internacional de Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Medicamentos para Uso Humano. Guía ICH Q9 Gestión de riesgos. London: EMEA; 2006.

5. Martines J. Introducción al análisis de riesgos. México, DF: Editorial LIMUSA; 2007.

6. ISO 14971. Medical devices-Application of risk management to medical devices. Boston: ISO; 2007.

7. European Medicinal Evaluation Agency. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 20 Quality Risk Management. London: EMEA; 2008.

8. European Medicines Agency. Quality Risk Management (ICH Q9). London: EMA/INS/GMP/79766; 2011.

9. Guerra I. Evaluación y mejora continua: Conceptos y herramientas para la medición y mejora del desempeño. Bloomington, Indiana: Editorial AuthorHouse; 2007.

10. Malevski Y, Rozotto A. Manual de gestión de la calidad total a la medida. Guatemala: Editorial Piedra Santa; 1995.

11. Cruz Lezama O. Indicadores de Gestión; 2009. Disponible en: http://www.monografias.com/trabajos55/indicadores-de -gestion/indicadores-de-gestion3.shtml.

12. Rey F. Técnicas de resolución de problemas. Madrid: Editorial Fundación Confemetal; 2003.

13. Mateu J, Sirvent R y Sagasta S. Manual de Control Estadístico de Calidad: Teoría y aplicaciones. Castellón de la Plana: Universitat Jaume I; 2006.

14. Sánchez E, Palomino A, Rivero J. Manual para la Integración de sistemas de gestión. Madrid: Editorial Fundación Confemetal; 2006.

15. Organización Mundial de la Salud (OMS), Serie de informes técnicos. No. 822. Anexo 1, Buenas Prácticas Farmacéuticas en Productos Biológicos. Ginebra: OMS; 1992.

16. Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED), Anexo No. 09: Buenas Prácticas para la Fabricación de Ingrediente Farmacéuticos Activos de la Regulación No. 16-2006. Directrices sobre Buenas Prácticas para la fabricación de Productos Farmacéuticos. La Habana: CECMED; 2006.

17. World Health Organization (WHO). No. 908. Technical Report Series. Annex 4, Good Manufacturing Practices for pharmaceutical products: main principles. Geneva: WHO; 2003

18. WHO/IVB/05.24. A WHO guide to good manufacturing practice (GMP) requirements, Part 3 training. Geneva: WHO; 2006.

Recibido: Abril de 2012
Aceptado: Septiembre de 2012