Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos

Descubrimiento y desarrollo de agentes anticancerígenos derivados de plantas medicinales

Lic. Dayami Laza Loaces,1 Lic. Iraida Rodríguez Luis1 y Lic. Guillermo Sardiña Cabrera2

Resumen

El siguiente trabajo fue realizado a partir de la literatura publicada en diferentes bases de datos como son Medline, IPA, Cancerlit y Oncolik en un período de 21 años; desde 1981 hasta 2002. Se utilizaron, además, las bases de datos de patentes. El análisis de la información recuperada arrojó que la institución que mayor actividad realiza en torno a la investigación de productos naturales para el tratamiento del cáncer, es el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos y que al parecer no se puede hablar de una investigación fuerte en los países subdesarrollados. Se muestra una tabla con una relación de 10 plantas medicinales que en estos momentos son objeto de investigación por diversas fuentes instituciones e intereses. Se presenta un análisis sobre la perspectiva de la biodiversidad y los derechos de propiedad intelectual.

DeCS: PLANTAS MEDICINALES; AGENTES ANTINEOPLASICOS/uso terapéutico; PAISES DESARROLLADOS; INVESTIGACION.

A través de los años, los seres humanos han encontrado en la naturaleza la satisfacción de nuestras necesidades básicas, comida, calzado, vestido, medios de transporte, sabores y olores, no menos importante, es el uso que desde tiempos remotos el hombre hizo de las fuentes naturales para curar sus afecciones.1,2

Las plantas han formado la base de los sistemas tradicionales de medicina, los cuales han existido por cientos de años. Estos sistemas continúan desarrollando actualmente un papel esencial en la salud,2 la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha estimado que aproximadamente, el 80 % de los habitantes a nivel mundial han utilizado la medicina tradicional en sus cuidados de salud.1

En el cuadro se presentan conocidos ejemplos de agentes medicinales derivados de plantas

Cuadro

El descubrimiento de la penicilina a partir de Filamentous Fungus, Penicillium Notatum y su uso terapéutico, en los años 40, devino en una nueva era de la medicina y la "Edad de Oro" de los antibióticos y promovió así, la intensa investigación de la naturaleza3 como una fuente de nuevos agentes bioactivos. Los microorganismos son una fuente prolífica de metabolitos bioactivos de estructura diversa y aportan importantes productos a la industria del medicamentos que incluye penicilinas, aminoglicósicos, tetraciclinas, cefalosporinas y otras clases de antibióticos que han revolucionado la medicina moderna.2,3

La quimioterapia ortodoxa usada en el tratamiento del cáncer se basa en el uso de drogas que inhiben el desarrollo incontrolado de células anormales.4 Muchos de los productos químicos usados se basan en agentes como la mostaza nitrogenada, descubierta durante la II Guerra Mundial,5 cuando se usó de manera terapéutica controlada, dirigida hacia cierto punto. Desde una perspectiva farmacológica, el fármaco "ideal" mataría las células de cáncer sin dañar células normales, en esto se trabaja, sin embargo, la búsqueda de principios activos aislados de fuentes naturales como potenciales agentes quimioterapéuticos2,3 se mantiene. Un informe presentado por la Annual Reports of Medicinal Chemistry en 1995 indica que alrededor del 60 % de los fármacos aprobados para el cáncer y como agentes antiinfecciosos son de origen natural.6

En este trabajo se presenta una revisión sobre los agentes anticancerígenos derivados de plantas medicinales que abarcó un período de 21 años.

Análisis de la información

El siguiente estudio sobre el uso de las plantas medicinales en el cáncer fue realizado a partir de la literatura publicada en diferentes fuentes de información (Bases de Datos Bibliográficas) Medline, IPA, Cancerlit, Oncolink y abarcó un período de 21 años, desde 1980 hasta el 2001.

Como parte de la estrategia de búsqueda y análisis de información, se utilizaron además las bases de datos de patentes, con vistas a lograr información sobre el mercado de productos y tecnologías existentes a nivel mundial.

Se inició la investigación con la búsqueda de las plantas que tradicionalmente se han usado para el tratamiento del cáncer, posteriormente se amplio el diapasón, a las palabras claves:

Anticancer, antineoplásicos, antitumoral y plantas medicinales; el resultado de la búsqueda fue de 1994 artículos científicos, los cuales fueron procesados e introducidos en una base de datos que permitiría realizar el análisis de la información. ]]>

Posteriormente, el listado de plantas obtenido de las diversas fuentes de información utilizadas, fue comparado con la obra nacional de Juan Tomás Roig, para conocer el estado de tal planta en Cuba.

Finalmente se obtuvo una base de datos en el sistema Procite, utilizado para el tratamiento y análisis de la información, conformada por 1450 registros. El análisis estadístico se realizó en el sistema Excel de Microsoft. Dicha base de datos es de facil manipulación y ofrece a los usuarios del sistema una fácil y agradable comunicación, contiene la información bibliográfica sobre los artículos científicos recuperados y permite la creación de bibliografías en diversos formatos, incluyendo el Vancouver, así como informes e índices por diferentes campos.

En el caso de la información de patentes, la búsqueda se realizó a partir del resultado de la operación anterior por el nombre de la planta, para conocer las características de la tecnología utilizada, así como el espectro del mercado. Se incluyó además la clasificación internacional de patentes A61K.

Agentes anticancerígenos derivados de fuentes naturales

Las plantas tienen una larga historia en el tratamiento del cáncer,1-3,5 aunque muchas veces han sido observadas con cierto escepticismo por las características propias de la enfermedad,1-3 sin embargo actualmente, muchas personas que padecen de cáncer desean someterse a terapias conocidas como alternativas7 con productos principalmente de uso tradicional, ejemplo de ello son la acupuntura, el Reishi, la homeopatía, así como las dietas, entre otras, muy utilizadas en la medicina oriental y de la cual existen informes en la literatura que avalan sus usos clínicos.

La homeopatía, por solo citar un ejemplo se encuentra entre los métodos terapéuticos que al parecer controlan las defensas del organismo. Un estudio presentado en la revista European Journal of Pharmacology demostró que el producto homeopático Silicea estimula a los macrófagos que son parte del sistema inmune.

Ahora bien, el interés en las investigaciones sobre las plantas medicinales como posibles fuentes de obtención de principios activos ha tenido su historia, instituciones como el Instituto de Investigaciones del Cáncer de Estados Unidos ha venido desarrollando investigaciones en este campo desde 1955,1-5 cuando coordinó un programa voluntario de cooperación para la terapia del cáncer, desde entonces se han evaluado, más de 400 000 sustancias sintéticas y naturales, las cuales poseen alguna actividad antitumoral.

Otros 2 agentes, el etoposido8-19 y el teniposido,20-25 son derivados semisintéticos del producto natural epipodophylotoxina.

Las investigaciones realizadas desde el producto natural hasta la obtención de los agentes, puede ser considerado el ciclo más completo de una planta originalmente utilizada para el tratamiento del cáncer.

La epipodophylotoxina es un isómero de la podophyllotoxina que fue aislado como agente antitumoral de las hojas de varias especies del género Podophyllum. Esta planta posee una larga historia de uso medicinal por las culturas americana y asiática fundamentalmente en el tratamiento del cáncer de la piel.

La más reciente adición al arsenal de agentes terapéuticos derivados de la naturaleza son los taxanos y las comptothecinas.26 Probablemente el descubrimiento y desarrollo más importante del programa de investigaciones de productos naturales para el tratamiento del cáncer sea, el paclitaxel (taxol)®,27-29 obtenido de la Taxus brevifolia L. en 1969 como parte de un programa exploratorio. Al igual que muchas otros fármacos utilizados en la terapia del cáncer, el paclitaxel sólo mostraba una pequeña actividad frente a algunos modelos de leucemia y no fue considerado de especial interés.

No fue hasta mediados de los 70, que se probó en un nuevo sistemas de pruebas (B16 Melanoma)6 que se recobró el interés en este producto. Los resultados de las diferentes pruebas practicadas, promovieron el inicio la fase I de un ensayo clínico en 1983. El paclitaxel atravesó un largo camino para llegar a convertirse en uno de los productos más cotizados en el mercado de los fármacos anticancerígenos, así las cosas, fue aprobado para su comercialización por la Food and Drug Administration en 1993.30-33

El paclitaxel inicialmente fue aislado del árbol de T. brevifolia. El uso de varias partes del T. brevifolia y otras especies de taxus (ej: canadensis, baccata) han sido registrados para el tratamiento de algunos enfermedades y procesos no cancerosos.34 Este producto cuenta hoy con 149 patentes, que van desde el proceso de obtención de la materia prima a partir de las hojas de la T. Brevifolia, hasta los métodos de tratamiento. La patente sobre estos últimos, US 6,290,929, fue otorgada a la compañía The Procter & Gamble que en estos momentos está trabajando en los requerimientos de los métodos para el tratamiento del cáncer de próstata, cerebro, páncreas, colon, leucemias, sarcoma de Kaposi y linfomas. Las investigaciones presentan además la posibilidad de que el paclitaxel integre un grupo de medicamentos que pueden ser utilizados en forma de liberación controlada (micropartículas), en aras de lograr un mejor efecto en el tratamiento y menores daños innecesarios, patente US 6,287,588 otorgada a MacroMed, Inc en el año 2000.

Campthotecinas: los agentes clinicamente activos topotecan 1-3,5,11 (hycamptamina), irinotecan (CPT-11) y 9-aminocampthotecina son derivados semisintéticos de la camptothecina, aislados del árbol ornamental Camptotheca accuminata. La camptothecina, así como sus sales de sodio, llegaron a los ensayos preclínicos en la década del 70, pero fueron rechazados por su toxicidad. Luego de una larga trayectoria, fueron aprobados el irinotecan (campostar) y el topotecan (hycamptin)35 en 1994 y 1996, respectivamente.

Flavonoides: el flavopiridol, actualmente se encuentra en fase de ensayo clínico y se cree que pueda ser usado en el tratamiento de algunos tumores. A pesar de que el flavopiridol es sintético, las bases de su nueva estructura, proceden de la planta Dysoxylum binecariferum. También se encuentra actualmente en fase de ensayo clínico, el furano neumotóxico ipomeanol, el cual es producido por el boniato (Ipmoea batatas) infectado con el hongo Fusarium solani.

Otros tantos son los derivados de plantas que se encuentran en fase de investigación, ensayos clínicos, etc. Todos en la búsqueda de nuevos agentes terapéuticamente activos para el tratamiento del cáncer.

En la tabla 1 se muestra una relación de las principales instituciones que realizan investigaciones a partir de plantas medicinales para obtener posibles productos para el tratamiento del cáncer y la cantidad de registros sanitarios con que cuentan.

Tabla 1

El análisis de la información recuperada en las diferentes bases de datos arrojó como resultado, que la institución que mayor actividad realiza en torno a la investigación de productos naturales para el cáncer, es el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos, (http://wwwicic.nci.nih.gov/) dicha institución ha desarrollado todo un programa de investigaciones basada en los conocimientos tradicionales de Asia, Africa y América. Actualmente la institución tiene en fase de ensayo clínico 3 productos de origen animal, 2 de origen marino, 14 de microorganismos y 3 productos derivados de plantas, ellos son: neriifolin (preclínica), flavopiridol (preclínica), perillil alochol (ensayo clínico fase I). ]]>

El resto de las instituciones, como se puede apreciar, son universidades e institutos de investigaciones de diversos países desarrollados, como es el caso de Italia, Francia, Japón, Alemania y Nueva Zelanda.

Las investigaciones realizadas, reflejadas en las referencias bibliográficas, en los diferentes países se ha comportado de la forma que aparece en la figura .

Fig. Indicador de dominio.

Si se analiza detenidamente esta figura, se puede ver que la cantidad de referencias bibliográficas, en el eje de las ordenadas, cuando provienen de países desarrollados, la escala va de 0 a 400. El esquema donde se muestra la distribución de estas referencias por los países subdesarrollados, la escala se encuentra entre 0 y 12. Estos resultados indican claramente que las investigaciones se desarrollan principalmente en países desarrollados, encabezados por Estados Unidos, con un deslumbrante pico superior casi del 200 % respecto de los demás países desarrollados y por lo tanto no se puede hablar de una investigación fuerte en los países subdesarrollados.

Tabla 2. Plantas registradas

* BD: base de datos
PAT: patentes

La era actual trae nuevamente el legado de nuestros antepasados, quienes se valían de las plantas para curar sus enfermedades, lo cual quiere decir, que no se está tan lejos de la verdad, pero si se ven los resultados de este trabajo, desde la perspectiva de países subdesarrollados, con una cultura y una tradición formada en el uso de las plantas, no sólo para el tratamiento del cáncer, sino de todas las afecciones, se puede afirmar categóricamente, que los recursos naturales están en peligro, y especialmente las plantas medicinales, fruto de la diversidad biológica y porque no, la mayor riqueza que se posee y que en realidad está siendo estudiada y aprovechada por los países desarrollados, los cuales obtienen la fuente de sus investigaciones en la flora natural de países como Brasil, Chile, la India, Perú, por solo mencionar algunos cuya riqueza está siendo explotada y posteriormente lucrada a través de las patentes.

El análisis de lo anterior desde la perspectiva de la biodiversidad y los Derechos de Propiedad Intelectual (DPI), hace pensar lo siguiente: los DPI son los derechos conferidos a las personas por sus creaciones intelectuales. Se puede dividir en dos clases:

Derecho de Autor y Derechos Conexos y Propiedad Industrial (propiamente dicha)

Estos derechos fueron establecidos formalmente con el acuerdo de firma del Convenio de París, en 1883 y mediante el cual se creó la Unión para la Protección de los Derechos de Propiedad Industrial, sin embargo, los Derechos de Propiedad Industrial relacionados con el comercio de bienes y servicios fueron estructurados con base a la Convención de París, por la Ronda de Uruguay del GATT, que culminó con la firma del acuerdo de Marrakech, mediante el cual se creó, la Organización Mundial del Comercio en 1995. ]]>

Uno de los acuerdos más controvertidos de la Rueda de Uruguay es el de Aspectos de Derechos de Propiedad Intelectual relacionados con el Comercio (ADPIC), el cual se ha convertido en uno de los principales instrumentos jurídicamente vinculantes en el tema de los DPI en la actualidad.

El artículo 27.3.b. del ADPIC, esta en estrecha relación con la protección a través de DPI de componentes de la diversidad biológica, como plantas, animales y microorganismos. En el ámbito de negociación de ese artículo, se ha planteado la necesidad de estudiar si los derechos de propiedad actuales pueden o no cobijar los conocimientos, innovaciones y prácticas de comunidades tradicionales. Otro campo de la biodiversidad que será tocado dentro de las negociaciones de la ronda es el de la biotecnología, que es muy relevante tanto para el tema de la propiedad intelectual (PI), como para el de la conservación y uso sostenible de la biodiversidad. Por su decisión 344 sobre un régimen común de PI, con miras a llevar una posición unificada, sobre los diferentes temas de los DPI, incluido el de la relación de estos derechos con la biodiversidad.

Finalmente se puede plantear que las plantas medicinales son una fuente de obtención de principios activos de marcada importancia en las investigaciones actuales. La naturaleza es una abundante fuente de fármacos, sin embargo, se estima que solo del 5 al 15 % de las aproximadamente 250 000 especies han sido estudiadas sistemáticamente por la presencia de compuestos bioactivos. La comunidad científica internacional ha centrado sus esfuerzos en la búsqueda de nuevas fuentes de principios activos a partir de plantas conocidas como potenciales anticancerígenos. La nueva era de los anticancerígenos ha estado encabezada por productos como el taxol, docetaxol, entre otros. Las investigaciones se realizan en su mayoría en los países desarrollados y quedan en el anonimato los verdaderos poseedores de los conocimientos tradicionales.

Summary

This paper was based on the literature published in different databases as Medline, IPA, Cancerlit and Oncolik during 21 years, from 1881 to 2002. The databases of patents were also used. The analysis of the retrieved information showed that the institution with the highest activity in the research of natural products to treat cancer is the National Cancer Institute of the United States and that apparently you cannot talk about a strong research in the underdeveloped countries. A table with 10 medicinal plants that are being researched now by different sources, institutions and interests, is included. An analysis is made on the prospect of biodiversity and copyright.

Subject headings: PLANTS, MEDICINAL ANTINEOPLASTIC AGENTS /therapeutic use; DEVELOPED COUNTRIES; REASEARCH.

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Recibido: 10 de junio de 2002. Aprobado: 4 de octubre de 2002.
Lic. Dayami Laza Loaces. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Ave. 26 No. 1605 e/ Boyeros y Puentes Grandes. Plaza, La Habana, Cuba.E-mail: cinfa@infomed.sld.cu; cinfa@chab.mimbas.cu

1 Licenciada en Información Científica y Bibliotecología.
2 Licenciado en Lengua y Literatura Inglesa.