Dr. Carlos E. Echemendía Salix1 y Dr. Francisco J. Morón Rodríguez2
Antecedentes: la hoja de Psidium guajava L. se considera antidiarreica en la medicina tradicional de muchos países y existen trabajos que validan científicamente su uso.
Objetivo: establecer el efecto de la tintura (etanol 70 %) de hojas secas al 20 % en la diarrea aguda simple en adultos.
Métodos: un ensayo clínico longitudinal, con asignación al azar simple y a doble ciegas en 100 pacientes adultos con enfermedad diarreica aguda. Se organizaron 2 grupos: el grupo tratado (10 mL de lintura al 20 %, disuelta en agua, cada 8 h) y el grupo control (tintura al 1 %). Todos podían beber, ad libitum, agua con sales de rehidratación oral. A los pacientes les fueron solicitados, por escrito, el consentimiento, previa explicación detallada. Se midió el tiempo transcurrido entre el comienzo del tratamiento y la curación, comparándolo con la curación espontánea (tintura al 1 %), y se buscaron las posibles reacciones adversas.
Resultados: hubo diferencia estadísticamente significativa a favor de la tintura de hoja al 20 %, a las 24, 48 y 72 h, de iniciado el tratamiento y no ocurrieron reacciones adversas.
Conclusiones: la tintura al 20 % de hoja de Psidium guajava tuvo efecto antidiarreico importante en el ensayo clínico realizado.
Palabras clave: Psidium guajava, diarrea aguda, ensayo clínico controlado, ensayo clínico aleatorizado, doble ciega, medicamento herbario, fitoterapia, plantas medicinales, medicina complementaria.
La enfermedad diarreica aguda (EDA) es uno de los problemas de salud que enfrenta el médico en la atención primaria. Ocupó el 6to. lugar entre las 60 causas seleccionadas de egresos hospitalarios según el diagnóstico principal, el sexo y el estado al egreso durante el 2002 en Cuba.1
El Psidium guajava L., conocido popularmente como guayaba, de la familia Mirtaceae, se ha usado tradicionalmente como antidiarreico en muchos países de América, incluyendo Cuba,2 y en otros continentes como Africa.3
A la quercetina, flavonoide presente en las hojas, se le ha atribuido el efecto antidiarreico.2 Han sido aislados diversos compuestos químicos en la hoja de guayaba, como son: un triterpenoide pentacíclico, el ácido guajanoico, así como, ß-sitosterol, uvaol, ácido oleanólico y ácido ursólico.4
La acción antidiarreica de la guayaba fue demostrada por Lutterodt, en 1989, al evaluar un extracto alcohólico. Señaló que la sustancia activa era la quercetina, extraída de las hojas de la planta, al inhibir las contracciones espontáneas y las inducidas por estímulo eléctrico en íleon aislado de curiel.5 En 1990, Lozoya, corroboró el efecto antidiarreico de extractos metanólicos y etanólicos de P. guajava, al comprobar el efecto antimotílico en órgano aislado6.
El principio activo del efecto espasmolítico de la guayaba es la quercetina, la cual se forma a partir de los glucósidos contenidos en la planta.7 ]]>
El mecanismo de acción in vitro de la quercetina ha sido dilucidado y se ha comprobado en varios modelos experimentales, que posee efecto antagonista del calcio reversible7,8 y que impide el influjo de Ca2+ en el músculo liso, sin afectar la movilización intracelular del ión.9 El modo de actuar del Psidium guajava es semejante a otros antidiarreicos como la loperamida9.
El efecto antidiarreico fue demostrado, in vivo, al administrar 0,2 mL/kg de un extracto acuoso de hojas frescas en ratas Sprague-Dowley, que inhibió el 65 % del tránsito intestinal y fue equivalente a 0,2 mg/kg de sulfato de morfina.10,11
Un estudio para establecer el mecanismo de acción antidiarreico de extractos de P. guajava mostró que la quercetina inhibió la contracción in vitro del íleon de cobayo y la movilidad peristáltica del intestino delgado del ratón; así como redujo la permeabilidad de los capilares abdominales.12
Los extractos acuso y metanólico de hojas de P. guajava mostraron efecto antidiarreico en varios modelos en ratas e inhibieron significativamente la formación de PGE2 El extracto metanólico tuvo actividad antimicrobiana in vitro contra patógenos que causan diarrea [Salmonella spp., Shigella spp. (S. flexneri, S. virchow y S. dysenteriae] y Escherichia coli enteropatógena.3
La tintura de hoja de guayaba al 20 %, en etanol al 70 %, inhibió significativamente y de manera dosis dependiente (DE50 = 430,05 mg/kg, equivalente a 3,65 mg/kg de flavonoides) el tránsito intestinal en ratones.13 Además, el extracto fluido con etanol al [40 % de hoja tuvo efecto antimicrobiano in vitro significativo contra Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa.14 ]]>
Un estudio de toxicidad aguda de las hojas secas y molidas no produjo muertes ni signos adversos en ratones, la dosis máxima empleada fue 3 g/kg por vía oral. En ratas, la dosis máxima utilizada fue 2 g/kg por vía oral y tampoco se produjo la muerte de ningún animal.15
El extracto acuoso de las hojas secas en el modelo in vitro con Salmonella tiphymurium16 y el extracto metanólico de las hojas en Escherichia coli17 fueron antimutagénicos.
Cápsulas con hoja seca de guayaba (500 mg, equivalente a 1 mg de quercetina) cada 8 h por 3 días administradas a 50 pacientes adultos con enfermedad diarreica aguda disminuyeron la duración del dolor abdominal en un ensayo clínico aleatorio, a doble ciegas.18
Por todo lo antes expuesto, se decidió realizar un ensayo clínico para establecer el efecto de la tintura de hojas de guayaba que se expende como medicamento herbario en la red nacional de farmacias.
Los objetivos fueron: determinar el efecto antidiarreico de la tintura al 20 % de hoja de Psidium guajava en pacientes adultos que presentaran diarrea aguda simple, precisar el período de tiempo promedio entre el comienzo del tratamiento específico y la curación así como su comparación con la curación espontánea e identificar y cuantificar las reacciones adversas atribuibles al tratamiento. ]]>
La investigación clínica se justificaba porque el P. guajava había demostrado poseer un efecto antiespasmódico en animales de experimentación y en un estudio clínico pequeño, sin ningún efecto indeseable, su mecanismo de acción es parecido al de los derivados opiáceos, como el difenoxilato y la loperamida, que tienen efectos adversos. Además, la guayaba se emplea tradicionalmente como antidiarreica en muchos países de nuestro continente. Es necesario demostrar el efecto en pacientes del Psidium guajava, que al parecer es menos tóxico y más económico.
El ensayo clínico se realizó cumpliendo los postulados de las buenas prácticas clínicas. A los pacientes seleccionados a participar en la investigación se les solicitó por escrito su consentimiento y se les explicó los beneficios, riesgos y deberes que contraían una vez que aceptaran su participación; podían, además, abandonar el estudio cuando lo desearan y sin estar obligados a dar explicación. Todo esto fue debidamente recogido en los modelos.
La dosis de P. guajava seleccionada para administrar en este ensayo clínico fue equivalente a 6 g/día de hojas secas (85 mg/kg considerando un peso promedio por paciente de 70 kg), dosis 28,3 veces inferior a la empleada en el animal total (3 g/kg) de hojas secas que no causó efectos tóxicos.15
La utilización de un control se justificaba para demostrar el efecto antidiarreico de la tintura de P. guajava, ya que este efecto no había sido comprobado mediante una investigación con un diseño confiable con enmascaramiento y porque el tratamiento recomendado consiste en administrar exclusivamente sales de rehidratación oral. En este ensayo se empleó como control la tintura al 1% de P. guajava puesto que la cantidad administrada, en cada dosis, 100 mg de hoja seca, se consideró sin efecto. ]]>
Fue un estudio con asignación aleatoria, a doble ciego y multicentro. El tamaño de la muestra estimado fue de 22 pacientes para cada grupo, teniendo en cuenta el error tipo I, II, potencia y la prevalencia de pacientes vistos de diarrea aguda en el área de salud de Santiago de las Vegas, Ciudad de La Habana; para el cálculo se empleó la fórmula de Casagrande y Pike.19 Se tuvo en cuenta un 20 % de salidas de pacientes del EC por diferentes causas y 50 % de eficacia a las 72 h. Con riesgos a = 0,05 y ß = 0,2
Se decidó ampliar la muestra hasta 50 pacientes para cada grupo para un total de 100 pacientes estudiados.
El EC se realizó con 2 grupos paralelos. Se asignaron los tratamientos mediante el método de asignación aleatoria por bloques iguales y para ello se utilizó el programa del Lic. Humberto Fariñas (ASAL ver. 2 y 4, 1991). La asignación aleatoria se hizo en el momento en que el paciente acudía a la consulta con el cuadro clínico, se le diagnosticaba la enfermedad y se determinba si era elegible. ]]>
El EC fue multicentro porque se tomaron consultorios del médico de la familia que actuaron como centros independientes de atención a los pacientes, cada uno con su correspondiente listado aleatorio.
El universo estaba constituido por los pacientes dispensarizados en la atención primaria de salud de Santiago de las Vegas, que acudieron espontáneamente a los consultorios médicos de la familia que participaron en el estudio; se les realizó el diagnóstico de síndrome diarreico agudo y cumplieron los criterios de inclusión.
Pacientes de 15 a 60 años de ambos sexos cuyo motivo de consulta fue presentar diarrea, con un tiempo de evolución no mayor de 48 h previas a la consulta, con el diagnóstico médico de diarrea aguda simple y que residieran en el área perteneciente a los consultorios seleccionados. La diarrea puede acompañarse o no de fiebre menor de 38°C, pérdida de apetito, toma del estado general, cólicos, pujos, tenesmo y deshidratación leve.
Diarrea con un tiempo de evolución mayor a las 48 h previas a la consulta, diarrea disentérica (presencia de mucus y sangre en las heces), presencia de vómitos y/o fiebre de 38°C o mayor, síntomas y signos de deshidratación moderada (sed intensa, boca seca, saliva escasa, sequedad de piel y mucosas, pliegue cutáneo, oliguria, astenia, hipertermia y otros) o deshidratación severa (todos los síntomas y signos anteriores más intranquilidad, delirio, alucinaciones, etc.), cólicos, tenesmo, pujos, malestar general y otros sin diarrea, antecedentes de cuadros diarreicos agudos a repetición, ingestión de un laxante o catártico 48 h antes de la consulta médica, pacientes menores de 15 y mayores de 60 años, pacientes que se negaran a participar en el estudio, embarazadas y mujeres que estuvieran lactando, paciente con trastorno psíquico que limitara la cooperación, antecedentes de parasitismo intestinal reciente (15 días previos a la consulta) referido por el paciente o en la historia clínica ambulatoria y tratamiento antiparasitario en el momento de la consulta.
a. Tintura al 1 % de hojas secas de P. guajava L. (placebo) Lote A.
b. Tintura al 20 % de hojas secas de P. guajava L. Lote B.
c. Sales de rehidratación oral (IMEFA), sobres de 26 g.
El lote de tintura de hoja de guayaba al 20 % tuvo las siguientes características en su control de calidad: flavonoides 0,17 %, taninos 0,66 %, líquido con ligera opalescencia, color ámbar oscuro y olor típico a guayaba, índice de refracción 1,36351, pH 5,0, densidad relativa 0,9159 y porcentaje de sólidos totales 1,95 %. La hoja seca de guayaba empleada fue suministrada con calidad farmacéutica de droga por el Ministerio de la Agricultura. El lote de las tinturas empleado fue preparado en la farmacia del Hospital Clínico Quirúrgico Docente "Dr. Salvador Allende"
A los enfermos del grupo tratado se les administró 1 cucharada (± 10 mL) de tintura al 20 % de hojas de guayaba (Lote B), equivalente a 17 mg de flavonoides, disuelta en un poco de agua, cada 8 h hasta que desaparecieron las diarreas, por un máximo de 3 días y un mínimo de 24 h.
A los pacientes del grupo control se les suministró 1 cucharada (± 10 mL) de la tintura al 1% de hojas de guayaba (Lote A), con las mismas condiciones.
Todos los tratamientos se administraron por vía oral.
Ambos grupos de pacientes tuvieron la dieta prescripta según las guías del MINSAP.20
Tomar los medicamentos habituales para las enfermedades crónicas que padezca el paciente.
No usar medicamentos u otras plantas para el tratamiento de la diarrea.
Se entregó a los pacientes de ambos grupos (tratado y control) un frasco de color ámbar con 120 mL de tintura de guayaba al 1 % o 20 % según correspondía, debidamente tapado de forma gratuita y con la indicación del guardado en lugar fresco y seco, preferentemente protegido de la luz solar directa.
Las SRO se conservaron en su sobre hasta el momento de su uso y se entregaron de forma gratuita a ambos grupos. Estos productos fueron dados al paciente por el médico del consultorio conjuntamente con el método impreso explicativo del modo de empleo.
En la planilla de cumplimiento del tratamiento se registraba la fecha y hora de comienzo del tratamiento y las dosis según fecha y hora para su constancia.
El responsable del EC y un monitor por el área de salud velaron para que fuera cumplido el protocolo de investigación.
El cumplimiento del tratamiento se evaluó por el médico según la medida del frasco de tintura entregado al paciente que debía este presentar en las visitas para realizar la verificación. Todo médico poseía un frasco igual al entregado a los pacientes que sirvió de control para determinar si se cumplía el tratamiento a partir de que cada dosis tomada fue de 10 mL, aproximadamente, por lo que en las primeras 24 h debieron ser consumidos 30 mL del producto, en el segundo día de tratamiento faltarían 60 mL y 90 mL a las 72 h (tercer día) en que finalizó la verificación. En caso de dejar de tomarse una dosis (10 mL) sería fácil de comprobar por el médico y se constataría el incumplimiento del tratamiento por el paciente.
a. Previo al tratamiento: por referencia del paciente, a partir del inicio del cuadro diarreico hasta la primera consulta médica y no podía exceder de 48 h.
b. Postratamiento: se evaluó de acuerdo al número de reconsultas que necesitó el paciente, se tomó como referencia la consulta inicial hasta el alta clínica o salida del estudio con un máximo 3 días de evaluación.
Las reconsultas se efectuaron cada 24 h.
Curado: el paciente no refiere diarreas ni otra sintomatología en un término no mayor de 3 días de haber iniciado el tratamiento.
Sin mejoría: refiere una disminución menor del 50 % en el número de las diarreas y que menos del 50 % de los síntomas acompañantes han desaparecido y/o han disminuido su intensidad desde el inicio del tratamiento y por un período no mayor de 3 días.
Empeorado: refiere un aumento del número de las diarreas con un aumento en el número y/o intensidad de los síntomas acompañantes.
Los posibles efectos indeseables que se presentaron fueron registrados y las reacciones adversas fueron clasificadas.21
Los investigadores estaban preparados para el tratamiento sintomático de las reacciones adversas ligeras y deberían informar al investigador responsable. Las reacciones adversas moderadas y graves serían remitidas al Hospital Clínico Quirúrgico Docente "Dr. Enrique Cabrera" y se considerarían salidas del ensayo. ]]>
Si el paciente no acudía a la reconsulta programada, el investigador visitó el domicilio del paciente y precisó la causa, antes de entregar el modelo.
Los datos recolectados se introdujeron en una base de datos que fue creada, conjuntamente con un sistema de entrada que permitió la salva computadorizada de los datos para su posterior procesamiento estadístico.
Los modelos de recogida de datos y de pacientes incluidos y excluidos, se conservarán por al menos 5 años después de concluido el estudio. La base de datos se conservará en soporte magnético e impreso durante 5 años.
Se hizo un análisis de los datos, y como el criterio evolutivo es una variable cualitativa y que una variable de ajuste fue la estratificación, se utilizó la prueba de Chi cuadrado (X2) de Mantel Haenzel y la de Fisher para evaluar la significación de las diferencias entre los grupos. ]]>
Se efectuaron los análisis estadísticos de los datos a las 24, 48 y 72 h.
La hipótesis nula planteada fue que no existe diferencia entre el efecto antidiarreico de un placebo y la tintura de hoja seca de guayaba al 20 %.
El análisis de todos los pacientes a las 24 h de iniciado el tratamiento, mostró que con tintura al 20 % curaron 7 casos (14 %) y mejoraron 43 (86 %). Con la tintura al 1 % no se registró ningún paciente curado y los 50 casos (100 %) estaban mejorados. En el análisis estadístico de estos resultados se obtuvó significación para la prueba de Fisher, así como una Razón de disparidad muy favorable (tabla 1).
Tabla 1. Efecto de las tinturas a las 24 h
| Evolucion | Tintura al 20 % | Tintura al 1% | ||
| Nº casos | ]]> % | Nº casos | % | |
| Curados | 7 | 14,0 | 0 | 0,0 |
| Mejorados | 43 | 86,0 | 50 | ]]> 100,0 |
| Total | 50 | 100,0 | 50 | 100,0 |
Prueba de Fisher (2 colas = 0,01) R.D. = 2,16
La evaluación del tratamiento a las 48 h de iniciado, arrojó 33 pacientes curados (66 %) y 17 mejorados (34 %) en los que recibieron la tintura al 20 % de P. guajava. En los tratados con la tintura al 1 % sólo hubo 4 pacientes (8 %) curados y el resto, 46 pacientes (92 %), mejoraron. El análisis estadístico dio una alta significación entre los 2 tratamientos analizados (tabla 2).
Tabla 2. Efecto de las tinturas a las 48 h
| Evolución | ]]> Tintura al 20 % | Tintura al 1% | ||
| Nº casos | % | Nº casos | % | |
| Curados | 33 | 66,0 | 4 | 8,0 |
| Mejorados | ]]> 17 | 34,0 | 46 | 92,0 |
| Total | 50 | 100,0 | 50 | 100,0 |
X2 = 33,63 p < 0,001 R.D. = 3,31
Tabla 3. Efecto de las tinturas a las 72 h
| Evolucion | Tintura al 20 % | Tintura al 1% | ||
| Nº casos | % | Nº casos | % | |
| Curados | 46 | ]]> 92,0 | 28 | 56,0 |
| Mejorados | 4 | 8,0 | 22 | 44,0 |
| Total | 50 | 100,0 | 50 | ]]> 100,0 |
X2 = 15,02 p < 0,01 D.R. = 4,04
De los 4 pacientes mejorados con el tratamiento de la tintura al 20 % de P. guajava, 2 abandonaron el EC, 1 por demostrarse a las 72 h de iniciado el tratamiento que presentaba Entoameba histolytica en las heces fecales y el otro por abandonar la localidad.
Entre los 22 pacientes mejorados a las 72 h de iniciado el tratamiento con el placebo, 4 de ellos abandonaron el EC, 2 por referir antecedentes de gastritis y que el alcohol de la tintura les producía molestias, que se eliminaron posteriormente con antiácidos y otros 2 abandonaron el EC por su propia voluntad.
En el análisis estadístico efectuado a ambos grupos se obtuvo X2 de 15,2; gl =1 y p < 0,01 con Razón de Disparidad de 4,04 con una alta significación estadística de estos resultados.
En la tabla 4 se aprecia que entre los pacientes que tomaron la tintura al 20 % de P. guajava se registró el mayor número de curaciones a las 48 h de iniciado el tratamiento con 26 pacientes (52 %), le siguió un grupo de 13 pacientes (26 %) curados a las 72 h y finalmente 7 pacientes (14 %) curados en las primeras 24 h. En los pacientes que tomaron el placebo se aprecia el mayor número de curaciones a las 72 h de observación con 24 de ellos (48 %), le siguen 4 (8 %). La comparación entre los 2 grupos fue significativa estadísticamente.
]]> Tabla 4.Tiempo promedio para la curación| Tiempo de curación | Tintura al 20 % | Tintura al 1 % | ||
| No casos | % | No casos | % | |
| 24 h | 7 | 14,0 | ]]> 0 | 0,0 |
| 48 h | 26 | 52,0 | 4 | 8,0 |
| 72 h | 13 | 26,0 | 24 | 48,0 |
| No curados | ]]> 4 | 8,0 | 22 | 44,0 |
| Total | 50 | 100,0 | 50 | 100,0 |
X2 = 38,86 p < 0,01
Los resultados obtenidos en este EC demuestran que a las 24, 48 y 72 h de comenzado el tratamiento se produjo un mayor número de pacientes curados en el grupo que recibió tintura de hoja de P. guajava al 20 % que en los tratados con la tintura de hoja de P. guajava al 1 % que a los efectos de esta investigación fue considerado el grupo placebo.
Fueron registrados como curados, a las 24 h, 7 pacientes con la tintura al 20 % para el 14 % y mejorados 43 casos para el 86 %, sin embargo, con tintura al 1% no se informaron altas a las 24 h de iniciado el tratamiento.
En el análisis de los datos de la primera consulta de seguimiento, se puede decir que la tintura al 20 % tuvo un efecto antidiarreico notablemente superior a la tintura al 1 % porque curó el 14 % de los pacientes, mientras que con esta última no hubo ningún caso curado. En el análisis estadístico de estos resultados se obtuvo significación con la Prueba de Fisher, así como una Razón de Disparidad muy favorable. Esta tendencia se hizo cada vez más notable y significativa, a favor del grupo tratado con la tintura al 20 %, de manera que la cantidad de pacientes curados es 8,25 veces mayor a las 48 h.
A las 72 h, aunque 46 de los 50 pacientes (92 %) están curados en el grupo que recibió tintura al 20 %, ocurre que esta cifra, en relación con los curados en el grupo de tintura al 1 %, se redujo a 1,64 veces. Este resultado era esperado, por eso se decidió tomar solamente 72 h para el seguimiento de los pacientes ya que de manera natural una diarrea aguda simple tiende a curar, sin tratamiento, como máximo entre el 5to. y 7mo. día de comenzada la enfermedad.
El ensayo clínico de Lozoya y otros fue publicado cuando este EC estaba en ejecución. Estos autores administraron cápsulas con 500 mg de hoja seca molida cada 8 h 18 lo que equivaldría a 0,021 g de hoja/kg/día; en este caso la dosis que ellos emplearon resultó aproximadamente 4 veces menor que la aquí empleada . La diferencia pudiera deberse a la forma farmacéutica empleada por ellos que fue hoja seca total molida, que pudiera aportar una dosis superior de quercetina que la tintura.
A pesar de la diferencia de los resultados, con el de Lozoya y otros, lo más importante es que ambos EC demostraron que la hoja seca de guayaba tuvo efecto antidiarreico, como lo informa la medicina tradicional.
En este ensayo, llamó la atención que no se identificaron reacciones adversas con el tratamiento de tintura al 20 %, mientras que en el grupo tintura al 1 % se presentaron síntomas de gastritis 2 pacientes (4 %) que abandonaron el EC por esa razón. Ambas tinturas tenían igual contenido alcohólico, lo que hace pensar que la formulación al 20 % de hoja pudo haber tenido un efecto protector gástrico, pero se requieren más estudios para demostrar esta hipótesis, que no fue objetivo del presente ensayo.
Los resultados de esta investigación demostraron que la tintura de hoja de P. guajava al 20 % redujo el tiempo de evolución de la diarrea aguda simple y que es bien tolerada por los pacientes. Por lo anterior, debe ser considerada un recurso terapéutico de esta enfermedad.
A la Farmacia del Hospital Docente "Dr. Salvador Allende" por la preparación de las tinturas de guayaba al 20 y 1 % y al Dr. Juan A. Furones por sus comentarios sobre el diseño del ensayo clínico.
Background: the leave from Psidium guajava L. is considered as an antidiarrheal in the traditional medicine of many countries and there are papers that validate its use scientifically.
Objective: To determine the effect of the tincture (ethanol 70 %) of dried leaves 20 % in simple acute diarrhea in adults.
Methods: a clinical longitudinal randomized double blind test was carried out among 100 adult patients with acute diarrheal disease. They were divided into 2 groups: the treated group (10 mL of tincture 20 % dissolved in water, every 8 h) and the control group (tincture 1 %). All of them could drink ad libitum oral rehydration salts. The patients were given a detailed explanation and their written consent was required later. The time elapsed from the beginning of the treatment to the cure was measured and compared with the spontaneous cure (tincture 1 %). The possible adverse reactions were seeked.
Results: there was a statistically significant difference in favor of the tincture from the leave 20 % at 24, 48 and 72 h after the beginning of the treatment and no adverse reactions were detected.
Conclusions: tincture 20 % from the leave of Psidium guajava had a marked antidiarrheal effect in the clinical assay.
Key words: Psidium guajava, acute diarrhea, controlled clinical assay, randomized clinical assay, double blind, herbal drug, fitotherapy, medicinal plants, complementary medicine.
1. Cuba. Dirección Nacional de Estadísticas del Ministerio de Salud Pública. 60 principales causas seleccionadas de egresos hospitalarios según diagnóstico principal, sexo y estado al egreso. Anuario Estadístico. [Serial en línea] 2002 [citada 2004 junio 10] [1 pantalla]. Disponible en: URL:http://bvs.sld.cu/anuario/tablas/ANUARIOCU1.1-960.htm
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Recibido: 21 de julio de 2004. Aprobado: 3 de agosto de 2004.
Dr. Francisco J. Morón Rodríguez. Facultad de Ciencias Médicas "Dr .Salvador Allende". Laboratorio Central de Farmacología. Carvajal entre Agua Dulce y A, Cerro.
La Habana, Cuba. CP 12000. E-mail: moron@infomed.sld.cu
1 Máster en Medicina Bioenergética y Natural. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Profesor Asistente.
2 Doctor en Ciencias Médicas. Especialista en II Grado en Farmacología. Profesor Titular.