ARTÍCULO ORIGINAL

Actividad antiinflamatoria, antioxidante y antibacteriana de dos especies del género Tabebuia

Antiinflammatory, antioxidant and antibacterial activity of two species of Tabebuia genus

]]> Dr. Luis Alberto Franco Ospina, Lic. Jenny Paola Castro Guerrero, Lic. Yanet Cecilia Ocampo Buendía, Lic. Indira Beatriz Pájaro Bolívar, Dr. Fredyc Díaz Castillo

Universidad de Cartagena. Cartagena de Indias, Colombia.

Introducción: Tabebuia rosea (Bertol.) A. DC. y Tabebuia ochracea (Cham.) Standl., que pertenecen a la familia Bignoniaceae, son utilizadas en la medicina popular por su potencial farmacológico como antiinflamatorio y antibacteriano, lo que ha motivado su estudio químico y biológico.
Objetivos: determinar la actividad antiinflamatoria, antioxidante y antibacteriana de extractos totales etanólicos y fracciones en éter, diclorometano, acetato de etilo y etanol, obtenidas a partir de la corteza interna de Tabebuia rosea y Tabebuia ochracea.
Métodos: el material vegetal se extrajo por maceración con etanol y se fraccionó mediante procedimientos de partición líquido/líquido. La actividad antiinflamatoria se evaluó utilizando el modelo murino in vivo de edema auricular inducido por 13-acetato de 12-orto-tetradecanoilforbol, mientras que la actividad antioxidante y antibacteriana se determinó in vitro, utilizando el método de captación del radical 2,2-difenil-1-picrilhidrazilo y métodos de difusión en agar, respectivamente.
Resultados: los extractos etanólicos de la corteza de Tabebuia rosea y Tabebuia ochracea, así como algunas de sus fracciones, mostraron significativa actividad antiinflamatoria y antioxidante; en términos generales Tabebuia rosea resultó más activa como antiinflamatoria, mientras que en cuanto a la actividad antioxidante Tabebuia ochracea mostró ser más potente. Ambas especies de Tabebuia presentaron importante actividad antibacteriana frente a Staphylococcus aureus ATCC25923.
Conclusiones: se demostró actividad antiinflamatoria, captadora de radicales libres 2,2-difenil-1-picrilhidrazilo y antibacteriana, en extractos totales y fracciones obtenidas de Tabebuia rosea y Tabebuia ochracea. Este constituye el primer reporte que valida el uso popular dado a estas especies como antiinflamatorio y antibacteriano, en la costa norte colombiana. ]]>

Palabras clave: Tabebuia, antiinflamatorios, antioxidantes, antibacterianos.

Introduction: Tabebuia rosea (Bertol.) A. DC. and Tabebuia ochracea (Cham.) Standl., belonging to the Bignoniaceae family, are widely used in folk medicine because of their antiinflammatory and antibacterial potentialities, all of which has prompted the chemical and biological study of these species.
Objectives: to evaluate the antiinflammatory, antioxidant and antibacterial activity of the total ethanolic extracts and fractions obtained from the inner bark of Tabebuia rosea and Tabebuia ochracea by using ether, dichloromethane, ethyl acetate and ethanol.
Methods: plant material was extracted through maceration with ethanol and fractionated through liquid-liquid partition method. The evaluation of antiinflammatory action used the 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate induced ear edema in mice, whereas the antioxidant and antibacterial activities were determined in vitro, using the 2,22 -diphenyl-1-picrylhydrazyl radical scavenging method and agar well diffusion method, respectively.
Results: ethanol extracts from Tabebuia rosea and Tabebuia ochracea inner bark, as well as some of their fractions showed significant antiinflammatory and antioxidant activity, being generally Tabebuia rosea more active as antiinflammatory. Regarding the antioxidant activity Tabebuia ochracea proved to be more potent. Both Tabebuia species revealed significant antibacterial activity against Staphylococcus aureus ATCC 25923.
Conclusions: it was proven that total extracts and fractions obtained from Tabebuia rosea and Tabebuia ochracea had antiinflammatory, free radical DPPH scavenging capacity, and antibacterial activity. This is the first report which validates the popular use of these species as antiinflammatory and antibacterial agents in the north coast of Colombia.

Key words: Tabebuia, antiinflammatory agents, antioxidants, anti-bacterial agents.

INTRODUCCIÓN

La inflamación es la respuesta fisiológica de defensa del organismo a estímulos nocivos, como los patógenos, las células dañadas, los traumas físicos o irritantes;¹ se trata de un proceso complejo que involucra la acción coordinada de múltiples células, caracterizado por alteraciones en la permeabilidad vascular y la producción de mediadores inflamatorios locales, como esteroides, prostaglandinas, citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y especies reactivas de oxígeno (ERO).^2,3 La sobreproducción de estas últimas puede inducir estrés oxidativo y generar daños a nivel celular, que promueven la aparición de enfermedades crónicas.^4,5 En las enfermedades infecciosas, la inflamación es una respuesta fundamental en la defensa del huésped, la eliminación del agente patógeno y en la reparación y normalización de las funciones del tejido,⁶ sin embargo, múltiples enfermedades que evolucionan con procesos infecciosos como la fibrosis quística,^7-9 sinusitis,¹⁰ bronquitis,¹¹ prostatitis,^12-14 el colon irritable,¹⁵ así como las que se desarrollan a nivel periodontal,¹⁶ y del tracto gastrointestinal;¹⁷ involucran respuestas inflamatorias sostenidas que generan efectos potencialmente nocivos que agravan en gran medida las condiciones patológicas.

El género Tabebuia está compuesto por alrededor de 100 especies estrictamente leñosas pertenecientes a la familia Bignoniaceae. Su distribución abarca grandes regiones del trópico y subtrópico americano. En Sudamérica, este género es conocido por la calidad de la madera que se obtiene de algunas de sus especies; asimismo, debe señalarse que las sustancias químicas extraídas de la corteza y madera de algunas especies de este género tienen gran potencial farmacológico, con amplia utilización en la medicina popular como antifúngica, antiparasitaria, antineoplásica, analgésica, antibacteriana y antiinflamatoria,^18,19 las cuales han sido evaluadas experimentalmente por diversos grupos de investigación.^20-28

En el presente trabajo se evaluó la actividad antiinflamatoria, antioxidante y antibacteriana de los extractos totales y las fracciones en éter, diclorometano, acetato de etilo y etanol obtenidas de las cortezas internas de Tabebuia rosea y Tabebuia ochracea.

MÉTODOS

]]> Materiales y reactivos: 2,2-difenil-1-picrilhidrazilo (DPPH), 13-acetato de 12-orto-tetradecanoilforbol (TPA) e indometacina se adquirieron de Sigma-Aldrich; ácido ascórbico, sulfato de gentamicina, solventes: éter de petróleo, diclorometano, acetato de etilo, dimetilsulfóxido y etanol de Merck. Caldos y medios de cultivo, agar Mueller Hinton y caldo tripticasa soya de Scharlau. Las cepas de estudio se adquirieron de la American Type Culture Collection (ATCC) y correspondieronn a: Staphylococcus aureus 25923, Escherichia coli 25922 y Pseudomonas aeruginosa 27853.

Animales de experimentación: como reactivo biológico se utilizaron ratones ICR hembras (6-7 semanas de edad), con pesos alrededor de 25 g, suministrados por el Instituto Nacional de Salud de Colombia. Los animales se mantuvieron con ciclos de 12 h de luz/oscuridad, temperatura de 22 ± 3 ºC y humedad relativa 45 ± 5 %, con agua y alimento ad libitum. Los experimentos se realizaron de acuerdo con los lineamientos del Comité de Ética de la Universidad de Cartagena-Colombia y la normatividad nacional e internacional para el cuidado y uso de animales de experimentación.

Material vegetal: las cortezas internas de T. ochracea y T. rosea se recolectaron en el municipio de Turbaco (Bolívar), se identificaron en el Jardín Botánico "Guillermo Piñeres" de la ciudad de Cartagena, con los registros Nº 57477 y Nº 518912, respectivamente.

Extracción del material vegetal: el material vegetal seco y pulverizado de T. rosea y T. ochracea se extrajo por maceración con etanol 96 % hasta agotamiento. Los extractos totales obtenidos se concentraron a presión reducida utilizando calentamiento suave y después se fraccionaron mediante procesos de partición líquido/líquido con éter de petróleo, diclorometano, acetato de etilo y etanol, sucesivamente, obteniéndose las respectivas fracciones.

Actividad antiinflamatoria: la actividad antiinflamatoria de los extractos y las fracciones de las especies de Tabebuia se determinó utilizando el modelo murino in vivo de edema auricular inducido por TPA.^29,30 Brevemente, una solución en acetona de 13-acetato-12-O-tetradecanoilforbol (0,125 mg/L), se aplicó de manera tópica sobre la superficie interna y externa de la oreja derecha del animal (10 µL/lado) para inducir la inflamación. Las sustancias en estudio (1 mg/oreja) y la indometacina (0,5 mg/oreja) disueltas en acetona se aplicaron sobre la superficie interna y externa de la oreja derecha de ratón, inmediatamente antes de la administración del TPA. Después de 4 h de la administración del agente irritante, los animales se sacrificaron por dislocación cervical y se tomaron secciones circulares (7 mm de diámetro) de ambas orejas (tratada y no tratada), las cuales se pesaron determinándose el edema como el delta de peso.³¹ Los resultados se expresan como este delta y como porcentaje de inhibición frente al grupo control, utilizando la expresión siguiente:

Donde:

Pt es el peso de la sección de la oreja tratada y Pnt es el peso de la sección de la oreja no tratada.

Determinación de la actividad antioxidante ]]>

La actividad antioxidante se determinó midiendo la reducción del radical libre DPPH con el método descrito por Silva y otros,³² con modificaciones. En cada uno de los pozos de una microplaca de 96, se adicionaron 75 µL de los extractos y fracciones de las especies de Tabebuia en estudio y 150 µL de solución metanólica de DPPH (100 µg/mL). La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente por un período de 30 min, luego se determinó con espectrofotómetro la desaparición del radical DPPH en lector de microplacas (Multiscan EX Thermo^®) a densidad óptica de 550 nm. Como control positivo se utilizó ácido ascórbico (25 µg/mL), y en el control negativo de captación se utilizó el vehículo usado para disolver la muestra. El porcentaje de captación del radical DPPH se calculó utilizando la expresión siguiente:³³

Donde:

Ab DPPH: absorbancia del control negativo, AbM: absorbancia de la muestra, y AbB: absorbancia del blanco de muestra.

La actividad captadora de los extractos y las fracciones se expresó en términos de la concentración necesaria para disminuir la absorción inicial de DPPH en 50 % (IC₅₀).

Actividad antibacteriana: la actividad antibacteriana in vitro de los extractos y fracciones de las especies de Tabebuia en estudio se evaluó frente a las cepas: Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922 y Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, mediante el método de difusión en agar descrito por Mitscher y otros.³⁴ Brevemente, 20 mL de agar Mueller Hinton se solidificó en cajas Petri mediante una perforación central de 1 cm de diámetro; se le adicionaron diluciones en DMSO de los extractos y fracciones de Tabebuia (10 mg/pozo), utilizando sulfato de gentamicina (60 µg/pozo) como control positivo de actividad y DMSO (50 µL) como control negativo. Para permitir una adecuada difusión de las muestras, las cajas se refrigeraron a 10 ºC por 24 h antes de la siembra de las suspensiones bacterianas en caldo tripticasa soya a turbidez equivalente a 0,5 en la escala de McFarland. A continuación, las cajas se incubaron a 35 ± 2 ºC durante 24 h y se determinó el efecto midiendo los halos de inhibición del crecimiento bacteriano.

Posteriormente, para establecer la concentración crítica, se utilizó el método de difusión en agar descrito por Bauer y otros,³⁵ el cual se realizó de manera similar al ensayo de Mistcher previamente descrito, con la diferencia de que en este caso se realizaron 4 pozos en cada caja de Petri, en los cuales se depositaron las muestras a evaluar a las concentraciones siguientes: 10; 5; 2,5; 1,25; 0,625; 0,312; 0,156 y 0,078 mg/pozo.

Análisis estadístico: los resultados correspondientes a 3 ensayos independientes se expresaron como el promedio ± error estándar medio y analizados mediante análisis de varianza de una vía (ANOVA), seguido de Dunnet o Tukey post hoc para comparaciones múltiples. Valores de p< 0,05 se consideraron significativos. Los valores de IC₅₀ calculados en la actividad antioxidante se determinaron mediante análisis de regresión lineal y se expresaron como la media con sus respectivos intervalos de confianza al 95 %.

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RESULTADOS

Actividad antiinflamatoria: la aplicación tópica del TPA provocó una fuerte irritación e inflamación de la oreja del ratón, la cual es disminuida de manera significativa por la indometacina (p< 0,001) (tabla 1). Los extractos totales de T. rosea y T. ochracea, presentaron significativa actividad antiinflamatoria en este modelo, el extracto total de T. rosea resultó más activo que el de T. ochracea. Esa actividad se mantiene en varias fracciones obtenidas de ambas especies, con excepción de la fracción en acetato de etilo de T. ochracea, que se observa una distribución de los activos en casi todo el rango de polaridad evaluado. No obstante, existe una mayor concentración de los metabolitos antiinflamatorios en las fracciones de baja (éter) y mediana (diclorometano) polaridad de las 2 especies. Es importante resaltar la potente actividad antiinflamatoria observada en las fracciones en diclorometano y acetato de etilo de T. rosea, con porcentajes de inhibición de 50,1 y 44,4 %, los cuales no difieren estadísticamente del valor presentado por la indometacina usada como referencia y sugieren la presencia de potentes metabolitos secundarios en estas.

Actividad antioxidante: los extractos y fracciones de las especies de Tabebuia evaluadas presentaron actividad captadora de radicales libres DPPH de manera concentración dependiente, con el extracto total de T. ochracea aproximadamente 11 veces más potente que el de T. rosea, por lo que se presenta como un extracto promisorio para el aislamiento de sustancias activas con propiedades antioxidantes, porque se trata de un extracto total constituido por numerosas sustancias (tabla 2). El fraccionamiento de los extractos totales de las especies de Tabebuia en estudio, conduce a un significativo incremento en la actividad captadora de los radicales libres DPPH como consecuencia del enriquecimiento de los compuestos activos; se observa una potente actividad barredora en las fracciones en etanol y acetato de etilo de T. ochracea, y en las fracciones en diclorometano y acetato de etilo de T. rosea. Esas fracciones constituyen una prometedora fuente para la búsqueda de moléculas captadoras de radicales libres que podrían ser potenciales agentes antioxidantes y por lo tanto deben continuar siendo exploradas.

Actividad antibacteriana

Los resultados de la evaluación de la actividad antibacteriana que se presentan en la tabla 3, muestran que Staphylococcus aureus ATCC 25923 resultó la única cepa sensible al efecto de extractos totales y fracciones en diclorometano y acetato de etilo de las especies de Tabebuia en estudio; se resalta la potente actividad presentada por las fracciones en acetato de etilo de ambas especies, con valores de inhibición similares a los mostrados por la gentamicina utilizada como control positivo de actividad. En función de estos resultados, se determinó la concentración crítica en los extractos totales y las fracciones en acetato de etilo, utilizando el método de Bauer; se encontró una concentración crítica de 10 mg/pozo para los extractos totales, mientras que las fracciones en acetato de etilo de ambas especies exhibieron una potente actividad antibacteriana a concentraciones de 10 y 5 mg/pozo, con grandes y uniformes halos de inhibición, los cuales continúan siendo significativos a 2,5 y 1,25 mg/pozo, de tal forma que la concentración crítica para ambas fracciones es de 1,25 mg/pozo (tabla 4).

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DISCUSIÓN

El modelo de edema auricular inducido por TPA es ampliamente utilizado para evaluar la actividad antiinflamatoria en extractos y fracciones de productos naturales; la aplicación tópica del TPA en la oreja del ratón induce una inflamación cutánea, consistente en edema, hiperplasia epidérmica, sobreproducción de mediadores inflamatorios como TNF-alfa, IL-1, IL-6 y COX-2,³⁶ así como especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, que provocan estrés oxidativo, el cual amplifica el daño cutáneo inducido por TPA.³⁷ En este estudio se evaluó la actividad antiinflamatoria de extractos totales y fracciones primarias obtenidas de la corteza interna de T. rosea y T. ochracea, encontrando que los extractos totales de ambas especies de Tabebuia exhiben una importante actividad antiinflamatoria que se mantiene en sus fracciones, las cuales presentan distintos valores de polaridad y sugiere la presencia de compuestos estructuralmente diferentes que podrían actuar por diversos mecanismos, contribuyendo de manera aditiva al efecto antiinflamatorio global observado in vivo. Este enriquecimiento de activos es particularmente evidente para T. rosea, en la cual el extracto total presenta casi la mitad del efecto antiinflamatorio observado para la indometacina, pero sus fracciones en diclorometano y acetato de etilo presentan valores de inhibición similares a esta, lo que se considera promisorio teniendo en cuenta que se trata de fracciones primarias constituidas por numerosos compuestos.

Las especies del género Tabebuia son utilizadas en la medicina popular por sus propiedades antiinflamatorias,¹⁹ encontrándose reportes que validan este uso en las especies T. avellanedae, T. impetiginosa y T. chrysanta.^27,38,39 Para Tabebuia ochracea y Tabebuia rosea no se encuentran estudios que evalúen esta actividad, de tal manera que este trabajo constituye el primero que demuestra actividad antiinflamatoria en esas especies.

La acción captadora de radicales libres generados en los procesos inflamatorios, se considera uno de los tantos mecanismos de acción mediante los cuales una sustancia puede ejercer un efecto antiinflamatorio.^4,40 En este estudio, la actividad captadora de radicales libres quizá no está relacionada con el efecto antiinflamatorio mostrado por los extractos y las fracciones de Tabebuia rosea y T. ochracea, porque esta última a pesar de tener una mayor actividad captadora de los radicales DPPH, mostró menor actividad antiinflamatoria.

Los extractos y las fracciones de T. ochracea y T. rosea presentaron importante actividad antibacteriana, que inhibe el crecimiento de Staphylococcus aureus, coco grampositivo, causante de múltiples infecciones y con creciente resistencia a los antibióticos de uso común; en la actualidad se estima que de 50 a 90 % de las cepas aisladas presentan resistencia a oxacilina y meticilina, y muchas a vancomicina.^41-43 La actividad antibacteriana mostrada en este trabajo por los extractos y las fracciones que se obtuvieron de la corteza interna de T. rosea frente a S. aureus, quizá está relacionada con la presencia de compuestos de naturaleza quinoidal, aislados e identificados en extractos de diferentes especies de Tabebuia,^44,45 los cuales han mostrado actividad frente a cepas de S. aureus.⁴⁶

La actividad antibacteriana mostrada por T. rosea se complementa con la reportada para el extracto total de las hojas de esta especie por Sathiya y Muthuchelian,⁴⁷ y para los extractos totales de las hojas y cortezas reportadas por Binutu y Lajubutu.⁴⁸ Mientras que para T. ochracea no se encuentran reportes de actividad antibacteriana, que validen el uso popular dado a esta especie de Tabebuia.

Los promisorios resultados en este trabajo presentan a estas especies de Tabebuia como alternativas terapéuticas para la prevención y el tratamiento de diversas infecciones causadas por S. aureus, específicamente las fracciones en acetato de etilo de ambas especies.

En este estudio se demostró actividad antiinflamatoria y antibacteriana en extractos totales obtenidos de T. rosea y T. ochracea, que validan de esta manera su uso en la medicina popular, lo cual constituye el primer reporte de actividad antiinflamatoria y antioxidante en estas 2 especies de Tabebuia y el primero de actividad antibacteriana en T. ochracea. Las fracciones obtenidas de estas especies que mostraron promisoria actividad antiinflamatoria, antioxidante y antibacteriana, constituyen la base de posteriores estudios encaminados a aislar, purificar y caracterizar los compuestos responsables de estas actividades, así como plantear posibles mecanismos de acción implicados en sus efectos farmacológicos. ]]>  

AGRADECIMIENTOS

A la Universidad de Cartagena y al Hospital Universitario del Caribe (Cartagena-Colombia) por el apoyo financiero e institucional recibido, sin los cuales el desarrollo de este trabajo no hubiera sido posible. También agradecen la valiosa colaboración de los estudiantes Harold Manolin Castro Pupo y German Cristóbal Velásquez Jaimes del programa de Química Farmacéutica de la Universidad de Cartagena.

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Recibido: 5 de julio de 2012. ]]> Aprobado: 31 de julio de 2012.

Luis Alberto Franco Ospina. Grupo de Evaluación Biológica de Sustancias Promisorias. Facultad de Ciencias Farmacéuticas. Universidad de Cartagena. CP 130015. Cartagena (Bolívar), Colombia. Teléf.: +57-5-6698323, Fax +57-5-6698278. Correo electrónico: lfrancoo@unicartagena.edu.co ]]> 1 2011 90 1 1 9-17 2 2011 142 1 1 15-28 3 2005 69 12 12 1839-51 4 2006 103 2 2 223-8 5 2011 208 3 3 417-20 6 2007 7 2 2 161-7 7 2006 7 ^sSuppl 1 ^sSuppl 1 Suppl 1 S170-4 8 2005 4 ^sSuppl 2 ^sSuppl 2 Suppl 2 3-5 9 2009 154 2 2 183-8 10 2012 39 2 2 169-74 11 2000 109 4 4 288-95 12 2011 11 6 6 1195-8 13 2006 103 1 1 71-5 14 2008 31 ^sSuppl 1 ^sSuppl 1 Suppl 1 S91-5 15 2009 41 12 12 844-9 16 2004 28 1 1 29-34 17 2007 21 2 2 237-59 18 2000 p. 60 19 2010 76 9 9 858-62 20 2010 70 4 4 1065-8 21 2005 56 6 6 1034-41 22 2011 26 2 2 125-8 23 2001 1 6 24 2006 5 5 25 2005 53 4 4 1152-7 26 2006 105 1-2 1-2 255-62 27 2008 119 1 1 145-52 28 2011 ID 365359 365359 1-14 29 1989 26 3-4 3-4 335-41 30 1993 7 2 2 159-62 31 2007 27 1 1 110 32 2004 52 15 15 4705-12 33 2010 6 24 24 335 34 1972 35 2 2 157-66 35 1966 45 4 4 493-6 36 2011 137 3 3 1425-30 37 2010 48 2 2 639-43 38 2000 53 8 8 869-72 39 2011 18 1 1 49-55 40 2011 2 2 2 49-50 41 2002 20 7 7 321-5 42 2003 14 4 4 181-5 43 2005 72 12 12 2474 44 1996 59 4 4 423-4 45 1988 51 5 5 1023-4 46 2002 35 7 7 811-8 47 2008 12 1 1 1153-57 48 1994 23 3 3 269-73