Revisão sistemática das plantas de Interesse ao Sistema Único de Saúde com potencial terapêutico cardiovascular

Revisión sistemática de las plantas de interés para el Sistema de Salud con potencial terapéutico cardiovascular

Systematic review of the plants of interest to the National Health System with cardiovascular therapeutic potential

Diorge Jônatas Marmitt,^I Claudete Rempel,^I Márcia Inês Goettert,^I Amanda do Couto e Silva,^I Carmen Néri Fernández Pombo^II

RESUMO

Introdução: doenças cardiovasculares constituem uma das principais causas de mortalidade, pois muitos são os fatores de risco associados ao seu desenvolvimento. Estudos vêm demonstrando que moléculas extraídas de plantas medicinais podem reduzir o risco de doenças crônicas. Assim, o Ministério da Saúde, publicou em fevereiro de 2009, a Relação Nacional de Plantas Medicinais de Interesse ao SUS.
Objetivos: quantificar os estudos clínicos que referem potencial terapêutico sobre doenças cardiovasculares a partir da utilização de Plantas da Medicinais de Interesse ao SUS, publicados entre 2010 e fevereiro de 2013 em três bases de dados científicas (SciELO, Science Direct e Springer).
Métodos: os descritores utilizados na busca inicial foram o nome científico das 71 plantas da Relação Nacional de Plantas Medicinais de Interesse ao SUS. Considerou-se todos os artigos científicos gratuitos, disponibilizados sob forma de texto completo nas bases de pesquisa, independente do idioma. A busca inicial resultou na seleção de 21,357 artigos encontrados nas bases de dados. A análise foi realizada inicialmente a partir da leitura do título da publicação. Os artigos selecionados foram avaliados através da leitura do Abstratc. Por fim, foi lido integralmente o texto dos artigos selecionados após a avaliação do Abstract, tendo sido selecionados estudos pré-clínicos e clínicos, in vitro e in vivo, que comprovam potencial terapêutico sobre doenças cardiovasculares.
Resultados: esta seleção resultou em 34 artigos de interesse, dos quais, 17 estudos foram realizados com a planta Curcuma longa. Infarto do miocárdio, isquemia cerebral e hipertensão arterial foram as morbidades com a maior quantidade de estudos terapêuticos.
Conclusões: os resultados deste estudo fornecem subsídios teóricos para discussões na Saúde Pública sobre tratamentos alternativos para doenças cardiovasculares.

RESUMEN

Introducción: las enfermedades cardiovasculares constituyen una de las principales causas de mortalidad, al existir muchos factores de riesgo asociados a su aparición. Hay estudios que demuestran que moléculas extraídas de plantas medicinales pueden reducir el riesgo de enfermedades crónicas. De esta forma, el Ministerio de Salud, publicó en febrero de 2009, la Lista Nacional de Plantas Medicinales de Interés para el SUS.
Objetivos: cuantificar los estudios clínicos que refieren potencial terapéutico sobre las enfermedades cardiovasculares a partir de la utilización de Plantas da Medicinais de Interesse ao SUS, publicados entre 2010 y febrero de 2013 en tres bases de datos científicas (SciELO, Science Direct y Springer).
Métodos: los descriptores utilizados en la búsqueda inicial fueron el nombre científico de 71 plantas de Plantas da Medicinais de Interesse ao SUS. Se consideraron todos los artículos científicos gratuitos, disponibles en texto completo en las bases de investigación, independiente del idioma. Primero se seleccionaron 21,357 artículos encontrados en las bases de datos. El análisis fue realizado a partir de la lectura del título de publicación. Los artículos seleccionados fueron evaluados a través de la lectura del Abstract. Por último, fueron leídos de forma íntegra el texto de los artículos seleccionados después de la evaluación del Abstract, fueron seleccionados estudios pre-clínicos y clínicos in vitro e in vivo, que comprueban el potencial terapéutico sobre las enfermedades cardiovasculares.
Resultados: esta selección resultó de 34 artículos de interés, de los cuales, 17 estudios fueron realizados con la planta Curcuma longa. Infarto de miocardio, isquemia cerebral e hipertensión arterial fueron las comorbilidades con la mayor cantidad de estudios terapéuticos.
Conclusiones: los resultados de este estudio ofrecen subsidios teóricos para discusiones en Salud Pública sobre tratamientos alternativos para las enfermedades cardiovasculares.

Palabras clave: artículos; infarto; isquemia.

ABSTRACT

Introduction: cardiovascular diseases are a major cause of mortality, because there are many risk factors associated with its development. Studies have shown that molecules extracted from medicinal plants can reduce the risk of chronic diseases. Thus, the Ministry of Health, published in February 2009, the National List of Medicinal Plants of Interest to SUS. ]]> Objective: to quantify the clinical studies that relate therapeutic potential of cardiovascular disease from the use of the National List of Medicinal Plants of Interest to SUS, published between 2010 and February 2013 in three scientific databases (SciELO, Science Direct and Springer).
Methods: the descriptors used in the initial search were the scientific name of the 71 plants from the National List of Medicinal Plants of Interest to SUS. It considered all free papers made available in the form of full text search in databases, regardless of the language. The initial search resulted in the selection of 21 357 articles found in databases. The analysis was initially performed from reading the title of the publication. The articles were evaluated by reading the Abstratc. Finally, it was fully read the text of the articles selected after evaluation of the Abstract and was selected pre-clinical and clinical studies, in vitro and in vivo, that show therapeutic potential for cardiovascular disease.
Results: this selection resulted in 34 articles of interest, of which 17 studies were conducted with the Curcuma longa plant. Myocardial infarction, cerebral ischemia and hypertension were morbidities with the greatest amount of therapeutic studies.
Conclusions: the results of this study provide theoretical basis for discussions at the Public Health on alternative treatments for cardiovascular disease.

Key words: articles; infarction; Ischemia.

INTRODUÇÃO

Doenças cardiovasculares constituem uma das principais causas de morbidade e mortalidade, e sua prevenção é um grande desafio para a Saúde Pública.¹ Abrange uma gama de condições, incluindo doenças dos vasos sanguíneos, como a doença arterial coronariana, problemas com o ritmo cardíaco (arritmias) e cardiopatias congênitas. A doença arterial coronariana é o tipo mais comum de doença cardiovascular, ocasionada por uma condição chamada de aterosclerose.² Infartos do miocárdio estão associados a pacientes que tenham diagnóstico de doença cardíaca coronária.³

Inúmeros são os fatores de risco associados com o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, incluindo o histórico familiar, altos níveis de colesterol Low Density Lipoproteins (LDL), tabagismo, hipertensão, diabetes, obesidade abdominal, consumo insuficiente de frutas e hortaliças, consumo excessivo de álcool e falta de atividade física regular.⁴

Calcula-se que somente em 2012, a Europa tenha gasto €98 bilhões para tratar doenças cardiovasculares.⁸ Estes dados estão em consonância com o considerável aumento nos casos de doenças cardiovasculares.⁹

Reflexo destes dados alarmantes é que nas últimas décadas houve um incremento notável no desenvolvimento de novas classes de medicamentos para o tratamento de doenças cardiovasculares.¹⁰ Em contrapartida, houve diminuição na eficácia de alguns dos medicamentos precursores, como a digoxina, introduzida para tratar a insuficiência cardíaca. Isto se deve não só pela ocorrência de graves efeitos colaterais, mas pela melhor compreensão dos mecanismos ação de doenças cardiovasculares.¹¹

Deste modo, a ênfase em prevenção, detecção precoce e avanços em modalidades terapêuticas têm reduzido significativamente a morbidade e mortalidade. Neste contexto, destaca-se que as plantas medicinais vêm se tornando populares e aceitas como um adjuvante a terapia convencional.¹²

Neste sentido, estudos vêm demonstrando que moléculas extraídas de plantas medicinais podem ter potencial na redução do risco de doenças crônicas. Compostos naturais podem proteger as células do estresse oxidativo, melhorando assim a saúde de pessoas acometidas por doenças como as cardiovasculares.¹³

Além disso, a Organização Mundial de Saúde (OMS), tem estimulado o desenvolvimento de políticas públicas que priorizem o emprego de plantas medicinais, a fim de inseri-las no sistema oficial de saúde dos seus 191 Estados-Membros, enfatizando a necessidade de pesquisar novas biomoléculas contidas nas plantas.¹⁴

Seguindo o que preconiza a OMS, o Ministério da Saúde (MS) publicou, em fevereiro de 2009, a Relação Nacional de Plantas Medicinais de Interesse ao SUS (RENISUS). A lista é constituída por 71 espécies vegetais, sendo que estão inseridas plantas utilizadas pelo uso empírico e também plantas cujos efeitos foram comprovados cientificamente. Do mesmo modo, foi priorizada a inclusão de plantas nativas dos diversos biomas do país e que possibilitassem atender às doenças mais comuns nos brasileiros.¹⁵

Diante destas considerações, constitui-se o objetivo da realização desta pesquisa, apresentar uma revisão sistemática a fim de apontar a quantidade de artigos científicos publicados sobre as plantas medicinais constantes na lista da RENISUS com potencial terapêutico para doenças cardiovasculares, publicados em três bases de dados cientificas: Science Direct, Springer e Scientific Electronic Library Online (SciELO).

MÉTODOS

A análise dos artigos foi realizada em três etapas (Fig.). A primeira ação foi avaliar os textos quanto ao título, em que foram selecionadas apenas as publicações que apresentavam termos relacionados com doenças cardiovasculares, como, “heart”, “coração”, “cardiac”, “cardíaco”, “artery”, “artéria”, “vein”, “veia”, “hypertension”, “hipertensão”, “heart attack”, “infarto”, “myocardium”, “miocárdio”, “arterial”, “blood”, “blood vessel”, “vaso sanguíneo”, “arrhythmia”, “arritmia”, “ischemia”, “isquemia”, “atherosclerosis”, “aterosclerose”, “thrombosis”, “trombose”, “angiogenesis”, angiogênese”, “angina”, “atrium”, “átrio”, “ventricle”, “ventrículo”, “vascular”, “aneurisma”, “aneurisma”, “aorta”, “saphenous”, “safena”, “carotid”, “carótida”. Após, partiu-se para a segunda etapa, na qual foi lido o Abstratc dos artigos selecionados na primeira fase da avaliação, dentre os quais foram selecionados os que mencionavam algum tipo de tratamento terapêutico a partir do emprego das plantas de interesse. Por fim, na terceira e última etapa do estudo, foi avaliado o texto integral dos artigos escolhidos na fase da leitura do Abstract, a fim de selecionar os que comprovaram algum tipo de atividade terapêutica para doenças cardiovasculares.

O critério de seleção dos artigos de interesse foi incluir pesquisas, fossem estas pré-clínicas ou mesmo clínicas, realizadas a partir de experimentos in vitro ou in vivo, as quais comprovassem ação terapêutica a partir do estudo com alguma das plantas da RENISUS direcionadas as doenças cardiovasculares, como, hipertensão, infarto do miocárdio, acidente vasculares cerebral, isquemias, aneurismas, trombose, insuficiência cardíaca, miocardite, angina e arritmia cardíaca. Na pesquisa, foram consideradas todas as publicações disponibilizadas como texto completo e gratuito nas bases de pesquisa, independente do idioma e do fator de impacto da Revista. Os descritores utilizados na consulta foram o nome científico das 71 plantas medicinais conforme citadas na RENISUS. Descartaram-se artigos de revisão, resenhas, comentários e estudos que abordavam apenas os constituintes químicos dos vegetais. Excluíram-se também, artigos que mencionavam somente o uso empírico das plantas, além de entrevistas semiestruturadas. Destaca-se que foram contabilizados apenas uma vez os artigos repetidos nas bases de dados, haja vista que 102 publicações foram eliminadas por estarem em duplicidade.

Para visualização do texto completo, foi acessado o link disponível diretamente na própria base de dados selecionada. Os dados compilados foram armazenados em disco rígido (Hard Disk), separados em três pastas, nomeadas: Science Direct, Springer e SciELO.

RESULTADOS

A busca inicial resultou na seleção de 21,357 publicações. Após terem sido avaliados os títulos dos artigos, foram selecionados 809 publicações que possuíam relação com alguma doença cardiovascular. Na etapa da avaliação do Abstract foram selecionados 354 trabalhos que mencionavam tratamento contra alguma doença cardiovascular a partir da utilização de plantas da RENISUS. A terceira e última fase da análise, concentrou-se na abordagem completa do texto dos 354 artigos selecionados após a leitura do Abstract. Assim, o estudo concentrou-se em 34 artigos de interesse (0,16 % do total de artigos publicados nas três bases de dados) (tabela 1).

As plantas citadas na tabela 1 foram as que tiveram estudos relacionados com alguma forma de terapia voltada a doenças cardiovasculares, sendo que apenas uma espécie é nativa do Brasil, Uncaria tomentosa (Unha-de-gato). Das 11 plantas com potencial terapêutico para doenças cardiovasculares, três são disponibilizadas no SUS como fitoterápico, Aloe vera (Babosa), Glycine max (Isoflavona-de-soja) e Uncaria tomentosa. Dos 34 estudos de interesse, apenas 05 foram realizados por pesquisadores brasileiros.

Nakmareong e colaboradores, verificaram que a curcumina, principal composto ativo de C. longa, impediu o desenvolvimento da disfunção vascular induzida por L-NAME, através do seu efeito anti-hipertensivo.¹⁶ Outro estudo aponta que curcumina exerce efeito hepatoprotetor contra lesões isquêmicas através de mecanismos anti-apoptóticos identificados.¹⁷ Já o óleo essencial de C. Longa demonstrou ser um agente agente anti-plaquetário eficaz, e com atividade protetora contra a trombose intravascular.¹⁸ Em outro trabalho, curcumina melhorou significativamente a elasticidade das artérias, minimizando a disfunção endotelial vascular em ratos velhos.¹⁹ Também foi evidenciado efeito benéfico da curcumina na degeneração de aneurismas da aorta, o que presume-se estar relacionado com a inibição de apoptose e c-Jun N-terminal kinases – chave reguladora de eventos celulares (JNK) nas paredes da aorta torácica com aneurismas.²⁰ Soetikno e colaboradores constataram que curcumina pode ser útil como uma terapia adjuvante na prevenção da cardiomiopatia diabética, através da inibição da via proteína kinase c – motógeno proteína kinase (PKC-MAPK).²¹ O efeito protetor de curcumina foi associado com a atenuação de estresse oxidativo e disfunção mitocondrial secundária em corações de ratos com lesões isquêmicas.²² Outra pesquisa descreve que através da inibição seletiva da proteína Toll-like receptor 2 (TLR2) curcumina desempenha papel preventivo e terapêutico no infarto do miocárdio.²³ O análogo tetrahidrocurcumin, reduziu lesões isquêmicas neuronais, em função da diminuição de danos oxidativos e melhora da absorção de homocisteína do citocromo-c.²⁴ Awad demonstrou que a curcumina potencializa a ação inibitória de candesartan em lesões isquêmicas cerebrais por meio da supressão das alterações do fluxo sanguíneo e atenuação do estresse oxidativo.²⁵ Avci e colaboradores, revelaram efeitos protetores da curcumina contra lesões isquêmicas em músculo esquelético de ratos.²⁶ Pesquisa desenvolvida por Lee e colaboradores, demonstrou que a curcumina minimiza o efeito do bloqueio atrioventricular transiente um ser humano.²⁷ Em virtude da diminuição do estresse oxidativo e da apoptose induzida na proliferação celular, o tratamento curcumina apresentou efeito protetor contra a lesão isquêmica intestinal. ²⁸ Curcumina demonstrou efeito cardioprotetor nos corações de ratos perfundidos, por meio de melhoria na recuperação pós-isquêmica funcional cardíaca. Diminuíram o tamanho do infarto do miocárdio e da liberação de lactato desidrogenase no fluxo coronário, reduzindo número de cardiomiócitos apoptóticos.²⁹ Em outra pesquisa, observou-se que a curcumina inibiu canais de K+ (Kv) em células musculares lisas de artérias coronárias de coelhos, fato que diminuiu a hipertensão arterial. ³⁰ Akazawa e colaboradores indicam que a ingestão diária de curcumina pode aumentar a dilatação fluxo-mediada em mulheres na pós-menopausa, sugerindo que o composto possa minimizar o declínio da função endotelial.³¹ Por fim, em relação aos estudos com C. longa, cita-se os resultados da pesquisa que identificou efeitos anti-inflamatórios para curcumina, por meio da regulação de proteínas do grupo (HMGB1), reguladoras de citocinas pró-inflamatórias, endossando a utilidade como terapia em doenças inflamatórias vasculares.³²

Allium sativum (Alho) teve quatro estudos relacionando atividade terapêutica para alguma doença cardiovascular.^33-36

Dubey e colaboradores indicaram que a alicina, composto ativo de A. sativum, é eficaz no tratamento de diabéticos e hipertensos, através de um mecanismo que pode envolver abertura seletiva de sulfoniluréias.³³ Outra pesquisa demonstrou que a alicina exerce neuroproteção contra lesão isquêmicas na região espinhal em coelhos, o qual pode ser associado com a melhora da função mitocondrial, pela inibição da produção de Reactive Oxygen Species (ROS) e da libertação de citocromo-c na medula espinal.³⁴ Ainda, em outro estudo, alicina apresentou efeito cardioprotetor em lesões miocárdicas de ratos diabéticos.³⁵ Outro composto ativo de A. sativum, allitridi, pode ser uma promissora droga antiarrítmicos, com ação protetora contra infarto do miocárdio, que pode ser o resultado da utilização de vários canais bloqueadores, tais como bloqueadores dos canais de cálcio. Apresentou no estudo, efeitos similares ao fármaco amiodarona.³⁶

Zingiber officinalle (Gengibre) aparece em seguida com três artigos científicos referindo algum nível de atividade terapêutica a partir de sua análise.^37-39

O extrato proteico de sulfato de amônia dos rizomas de Z. officinale apresentaram atividade de conversão de angiotensina I, inibidora da enzima Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor (ACEI).³⁷ O gengibre potencializou os efeitos da acupuntura e melhorou a função cognitiva e atenuou o estresse oxidativo após isquemia cerebral.³⁸ O extrato bruto etanólico dos rizomas do gengibre revelaram promissores efeitos anti-hipertensivos.³⁹

Com dois estudos cada publicados no período de análise constam Achillea millefolium (Mil-folhas) e Uncaria tomentosa.^40-43

Estudo demonstrou efeitos hipotensores induzidos pelo extrato hidroetanólico partir de A. millefollium. Os resultados revelaram que este efeito pode estar associado com altos níveis de artemetina e da sua capacidade para diminuir a produção de angiotensina II, através da inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA).⁴⁰ Resultados da pesquisa de Dall'Acqua e colaboradores, demonstram efeito vasoprotetor para o extrato de A. millefollium e sugerem efeitos deste sobre a inflamação vascular.⁴¹ O composto alcaloide isorhynchophylline, presente em U. tomentosa, apresentou atividades anti-hipertensiva e neuroprotetora, porém estudos in vivo são necessários para validar sua aplicação.⁴² Outro trabalho destaca atividade hepatoprotetora induzida por U. tomentosa, ação provavelmente relacionada às suas atividades antioxidantes.⁴³

Já para as seis demais plantas medicinais, Aloe vera, Alpinia speciosa (Colônia), Calendula officinalis (Calêndula),Glycine max, Momordica charantia (Melão-de-São-Caetano) e Punica granatum (Romã), foi encontrado um estudo de cada.^44-49

O gel extraído das folhas de A. vera reduziu a quantidade de colesterol total em ratos, e assim sugere-se que a utilização do gel pode reduzir o desenvolvimento da aterosclerose.⁴⁴ Em outra pesquisa, os autores descrevem que o óleo essencial de A. speciosa exerce efeito cardiodepressivo em ratos, através da inibição de canais de cálcio.⁴⁵ Já o extrato etanólico da calêndula apresentou atividade angiogênica, pela indução de neovascularização.⁴⁶ Proteínas lectinas extraídas da soja (G. max) como a Cramoll 1,4 tem o potencial para isolar glicoproteínas de soja e pode ser importante para a terapia anti-trombótica e anticoagulante.⁴⁷ Em outra pesquisa, observou-se que o extrato liofilizado das frutas de M. charantia têm atividade neuroprotetora contra isquemia neuronal em camundongos diabéticos.⁴⁸ Por fim, o trabalho realizado por Mohan e colaboradores, descreve que animais tratados com extrato das sementes de P. granatum apresentaram menor grau de infiltração celular em estudos histopatológicos. A aplicação do extrato melhora efeitos cardiotóxicos e pode ser de grande valor no tratamento de infartos do miocárdio.⁴⁹

Para mais detalhes sobre os bioensaios realizados, as referências originais devem ser consultadas.

O infarto do miocárdio, com mais de 7 milhões de óbitos, seguido por isquemia cerebral, responsável por mais de 6 milhões de óbitos, foram as doenças cardiovasculares que maior quantidade de mortes em 2012.⁷ Estes dados estão em conformidade com os resultados encontrados na presente pesquisa, pois as duas doenças com a maior quantidade de óbitos são também as doenças com a maior quantidade de pesquisas publicadas durante o período da avaliação desta revisão.

O composto ativo curcuminóide conhecido por curcumina, é o pigmento responsável por inúmeras atividades biológicas já comprovadas. Trata-se de um dos fitoquímicos ativos encontrados com elevada concentração em plantas das espécies Zingiberaceae,⁶¹ o que explica a quantidade de trabalhos e resultados encontrados para as plantas açafrão e gengibre.

Doenças crônicas, como as doenças cardiovasculares, afetam milhões de pessoas. No entanto, muitos dos mecanismos de ação destas doenças crônicas ainda não foram elucidados. Uma característica comum destas doenças é a grande evidência da ação do estresse oxidativo, o que pode ser responsável pela disfunção ou morte de células específicas, que contribui para a patogênese da doença.¹³

Considerando benefícios como, baixa toxicidade as plantas medicinais podem ser utilizadas como adjuvantes terapêuticos em doenças cardiovasculares. No entanto, extensos estudos são necessários para se determinar o potencial destas plantas na prevenção e terapia de doenças cardiovasculares. Os benefícios e os riscos para indivíduos e populações devem ser com atenção ponderados quando se considera a utilização de plantas medicinais para terapia de doenças cardiovasculares.^62,9

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Durante o período de análise, nas bases de dados consultadas foram encontradas somente 34 pesquisas com atividade terapêutica para alguma forma de doença cardiovascular a partir do estudo com alguma das plantas medicinais da RENISUS. Além disto, apenas cinco estudos foram realizados por pesquisadores brasileiros, e apenas três plantas são disponibilizadas no SUS como fitoterápico, Aloe vera, Glycine max e Uncaria tomentosa.

Curcuma longa com 17 estudos (50 % do total de artigos de interesse), Allium sativum quatro publicações e Zingiber officinale com três estudos realizados, são as plantas com maior número de estudos sobre doenças cardiovasculares.

Os resultados desta revisão sistemática fornecem subsídios teóricos para discussões sobre tratamentos alternativos à base de plantas medicinais, como um coadjuvante no tratamento de doenças cardiovasculares, haja vista que as publicações de interesse apresentaram focos variados e estudos com resultados relevantes. As doenças cardiovasculares com a maior concentração de pesquisas científicas foram, isquemia cerebral com cinco estudos publicados, infarto do miocárdio com quatro trabalhos publicados e hipertensão arterial com três publicações. Dessa forma, a correta utilização de alguma destas plantas medicinais comprovadas cientificamente, somadas a terapia convencional, pode contribuir para a melhora da saúde dos portadores de doenças cardiovasculares.

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Recibido: 14 de mayo de 2015.
Aprobado: 28 de octubre de 2015.

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