Actualización sobre el tema de enfermedades mitocondriales

Updating on the Topic of Mitochondrial Diseases

María Elena Pérez Hidalgo ¹, Aliuska Boue Avila ², Adisnubia Boue Avila ³, Mario Martínez Cañete ⁴, Leonor Cruz Lage ⁵

1. Máster en Salud Bucal Comunitaria. Especialista de Primer Grado en Estomatología General Integral. Asistente. Facultad de Estomatología. Universidad de Ciencias Médicas de Holguín. Holguín. Cuba.
2. Máster en Atención Integral al Niño. Especialista de Segundo Grado en Medicina General Integral. Asistente. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad de Ciencias Médicas de Holguín. Holguín. Cuba.
3. Máster en Atención Integral al Niño. Especialista de Segundo Grado en Medicina General Integral. Profesora Auxiliar. Policlínico Universitario Pedro del Toro Saad. Universidad de Ciencias Médicas de Holguín. Holguín. Cuba.
4. Máster en Educación. Licenciado en Biología. Profesor Auxiliar. Facultad de  Estomatología. Universidad de Ciencias Médicas de Holguín. Holguín. Cuba.
5. Máster en Enfermedades Infecciosas. Licenciada en Biología. Profesora Auxiliar. Facultad de  Estomatología. Universidad de Ciencias Médicas de Holguín. Holguín. Cuba.

RESUMEN

Las enfermedades mitocondriales son un grupo de patologías multisistémicas heterogéneas en las cuales la presentación clínica; genética, bioquímica, e histopatológica muestran una disfunción mitocondrial. Las alteraciones pueden depender del ADN  mitocondrial, de alteraciones del ADN nuclear o de alteraciones en la comunicación de los genomas mitocondriales y nucleares. Su diagnóstico requiere del reconocimiento previo de la presentación clínica y se apoya fundamentalmente en la biopsia de músculo y los estudios moleculares para buscar las mutaciones en el ADN mitocondrial. Las enfermedades mitocondriales constituyen un reto para los médicos. Las mitocondrias poseen su propio ADN y al producirse un daño de este, se originan las enfermedades mitocondriales, relacionadas con la génesis del Alzheimer, el Parkinson y la diabetes mellitus. Un conocimiento actualizado sobre estas afecciones posibilita un mejor diagnóstico y manejo de estos pacientes, por ello se realizó una revisión del estado actual del tema en la literatura mundial.

Palabras clave: enfermedades mitocondriales, enfermedades neurodegenerativas, ADN mitocondrial.

ABSTRACT

Mitochondrial diseases are a group of heterogeneous multisystem diseases in which the clinical presentation; genetic, biochemical, and histopathological show mitochondrial dysfunction. The disorders may depend on the proper mitochondrial DNA, nuclear DNA disorders or changes in communication mitochondrial and nuclear genomes. Its diagnosis requires the prior recognition of the clinical presentation and relies primarily on muscle biopsy and molecular studies to look for mutations in mitochondrial DNA. Mitochondrial diseases are a challenge for physicians. Mitochondria have their own DNA and damage this occurs, mitochondrial diseases related to the genesis of Alzheimer's, Parkinson's and diabetes mellitus. An updated knowledge of these diseases allows better diagnosis and management of these patients that is why a literature review of the current status of the topic was performed.

Keywords: mitochondrial diseases, neurodegenerative diseases, mitochondrial DNA.

INTRODUCCIÓN

Las mitocondrias poseen un sistema genético propio, capaz de replicar, transcribir y traducir la información genética que contiene. El ADN mitocondrial (ADNmt) tiene información para 37 genes: 2 ácidos ribonucleicos ribosómicos (ARNr), componentes de los ribosomas específicos mitocondriales, 22 de transferencia (ARNt), que son capaces de leer todo el código genético y 13 polipéptidos que forman parte de 4 de los 5 complejos multienzimáticos de la cadena respiratoria: siete genes del complejo I: MTND1, MTND2, MTND3, MTND4L, MTND4, MTND5, MTND6; un gen del complejo III: MTCYB; tres genes del complejo IV: MTCO1, MTCO2, MTCO3; y dos genes del complejo V: MTATP6, MTATP8).

Estudios bioquímicos de la cadena respiratoria muestran anormalidades, sobre todo en los complejos I y en ocasiones en el complejo IV de la cadena respiratoria. El resto de los polipéptidos componentes de estos complejos, así como el complejo II completo, están codificados en el ADN nuclear ^2-5.

La tasa de mutaciones en el ADNmt es de 5 a 10 veces mayor que en el ADN nuclear debido a la generación de radicales de oxígeno por la cadena respiratoria, a que no posee histonas que lo protejan y a que presenta muy pocos sistemas de reparación ⁵.

Las enfermedades mitocondriales representan un reto para los médicos porque su diagnóstico requiere del reconocimiento previo de la presentación clínica al no existir una característica única para su identificación. El objetivo de la presente contribución fue realizar una revisión de la literatura mundial sobre el tema para exponer el estado actual del conocimiento sobre el diagnóstico y el manejo de las enfermedades mitocondriales.

MÉTODOS

Estrategia para la búsqueda de información

Para la búsqueda de la información, se utilizaron los siguientes términos: mitochondrialdisease, aspartate aminotransferase, mitochondrial, creatine kinase, DNA mitochondrial, electron transport chain deficiencies, encephalomyopathies, mitocondrial genes, membrane transport proteins, y se exploraron las bases de datos PubMed, LiLACS, Biomed, Medline, ADOLEC, IBECS y EBSCO.

Se encontraron 15 369 artículos, resúmenes y trabajos publicados en los últimos cinco años, se eliminaron las contribuciones duplicadas, y se evaluaron 124 materiales, de los cuales se seleccionaron 38 que se consideraron apropiados para el objetivo establecido.

Enfermedades mitocondriales

Los trastornos mitocondriales forman un grupo diverso de enfermedades por lo general progresivas, que a menudo causan discapacidad y muerte prematura, comprometen los tejidos que dependen del metabolismo oxidativo como el sistema nervioso central, los nervios periféricos, el ojo, el músculo esquelético, cardiaco y los órganos endocrinos, su diagnóstico  se apoya fundamentalmente en la biopsia del músculo y los estudios moleculares para tratar de identificar mutaciones en el ADNmt ^6-13. Hasta el momento, no dispone de tratamiento curativo, la conducta médica debe enfocarse en mejorar la calidad de vida de los pacientes ^5-8.

La herencia mitocondrial se transmite por vía materna, pero no todos los hijos de una madre con una mutación del ADNmt presentan afecciones clínicas. Las manifestaciones clínicas de las enfermedades mitocondriales son muy heterogéneas, pueden presentarse como enfermedades fatales en el recién nacido, en los primeros años de vida, durante la adolescencia y la adultez o como enfermedades degenerativas. Presentan múltiples síntomas y signos por afectación de diversos tejidos y órganos no relacionados desde los puntos de vista fisiológico y embriológico, fundamentalmente: corazón, cerebro, músculo esquelético y en particular la musculatura ocular a causa de su alta demanda de energía oxidativa ^14-16.

Entre los factores que explican la variabilidad en la expresión fenotípica de la herencia mitocondrial, se encuentran ^17-19:

- Heteroplasmia: que se relaciona con la abundancia relativa del gen mutado en el ADNmt, como en cada célula existen cientos o miles de mitocondrias que tienen aproximadamente cinco genomas de ADNmt, algunos genomas en una misma mitocondria y en una misma célula presentan la mutación y otros no.

- Distribución tisular: algunos tejidos tienen una mayor carga de ADNmt mutado en un mismo individuo enfermo y, por tanto, los sistemas orgánicos afectados y disfuncionales pueden variar.

- Efecto umbral: los tejidos que tienen un metabolismo muy activo son más susceptibles a sufrir el impedimento del metabolismo oxidativo.

Síndrome MERRF

Es una  enfermedad mitocondrial donde se presenta epilepsia mioclónica progresiva, degeneración neuronal con atrofia cerebral y cerebelar y fibras rojas rasgadas en la biopsia del músculo. Es un síndrome causado por mutaciones en el ADNmt (mutación A8344G) que genera proteínas anómalas en los complejos de la cadena respiratoria, su tratamiento es fundamentalmente sintomático, se han realizado terapias con Coenzima Q10 y L-Carnitina ^{20, 21}.

El síndrome MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, con acidosis láctica y accidentes cerebro vasculares) se relaciona con la mutación A3243G en aproximadamente el 80 % de los casos reportados. Los primeros síntomas se manifiestan entre los dos y diez años de edad, se caracteriza por ataques recurrentes abruptos de cefalea, vómito, convulsiones focales y generalizadas, síntomas neurológicos focales que duran horas o días, en la mitad de los pacientes aparecen alteraciones visuales. La intolerancia al ejercicio y la debilidad en las extremidades proximales pueden ser las primeras manifestaciones. Las convulsiones deterioran gradualmente las habilidades motoras, mentales y la visión, también es común la pérdida auditiva neurosensorial ²¹.

Neuropatía óptica hereditaria de Leber

Es una de las primeras enfermedades asociadas con defectos en el ADNmt, a partir solo de datos neuro-oftalmológicos. Su expresión es predominante en hombres, la edad de presentación es entre los 15 y 35 años. La pérdida visual es indolora, central y por lo general ocurre en un ojo y semanas o meses después en el segundo. En las fases agudas de la pérdida visual, se puede encontrar papila hiperémica, dilatación de los vasos, hemorragias, microangiopatía peripapilar o ligero edema papilar.

En la mayoría de estos pacientes, la pérdida visual es la única manifestación, aunque se observan en familiares, alteraciones en la conducción cardiaca, algunas anormalidades neurológicas y en los músculos. Existen tres puntos de mutación en ADNmt en pacientes con neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON por sus siglas en inglés), la primera mutación aparece entre el 90 y el 95 % de los enfermos, y se localiza en nucleótido ADNmt posición 11 778. El diagnóstico de LHON se debe considerar cuando no se observa ninguna causa para la atrofia óptica bilateral, la edad de presentación, historia familiar y la presentación clínica ^22-24.

Síndrome de Kearns-Sayre (KSS)

Es un trastorno neuromuscular causado por defectos genéticos en el ADNmt donde las deleciones de tamaño variable es la alteración más común. Es un trastorno pleiotrópico, descrito por primera vez en 1958, el diagnóstico se basa en la edad de presentación, antes de los 20 años, oftalmoplejía externa crónica progresiva y retinosis pigmentaria, puede presentarse asociado con debilidad muscular, neuropatía periférica, diabetes mellitus, síndrome de baja talla, sordera neuro-sensorial y alteraciones del sistema nervioso central,  como ataxia, retraso mental y coma.  No existe cura para el síndrome de Kearns-Sayre, pero se dispone de tratamiento paliativo, la utilización de antioxidantes, inmunizadores y complementos vitamínicos contribuyen a mejorar la calidad de vida del paciente al reducir los síntomas ^25-27.

Paraplejía espástica hereditaria

Es causada por mutaciones en las proteínas mitocondriales que provocan un descenso en la producción de ATP, con la formación de radicales libres y alteraciones en la homeostasis del calcio en la célula, en esta enfermedad se encuentra mutada la paraplegina, una metaloproteasa mitocondrial que origina defectos en la fosforilación oxidativa ^{7, 20}.

Diabetes mellitus

Estudios in vitro demuestran la necesidad del ADNmt y la cadena respiratoria intacta para la liberación de insulina mediada por la glucosa. Este hecho sugiere que mutaciones del ADNmt u otras causas que alteren la función de la fosforilación oxidativa de las células beta de los islotes pancreáticos, pueden originar una reducción de la secreción de insulina y, por tanto, desarrollar la diabetes mellitus. La mutación del ADNmt se ha encontrado en 1,4 % de pacientes diabéticos, heredada vía materna ^{28, 29}.

Enfermedad de Huntington (HD)

Es producida por la expansión excesiva de tripletes CAG (citosina-adenina-guanina) en sus respectivas proteínas (enfermedades poliglutamínicas o poliQ). Aunque se ha estudiado ampliamente el mecanismo de muerte de las neuronas, este se desconoce. El descubrimiento del gen HD y el desarrollo de los modelos transgénicos aportan una serie de nuevos conocimientos acerca de la patogénesis causada por la huntingtina mutante, la cual forma agregados nucleares. Se considera la muerte neuronal como resultado de sobreactividad de la neurotransmisión del glutamato, llamado excitotoxicidad. La huntingtina puede alterar el aparato posináptico, reducir el anclaje de la PSD-95 y promover la sensibilización de receptores glutamatérgicos NMDA47 ^30-32.

Ataxias recesivas (enfermedad de Friedrich)

Es la causa más frecuente de ataxia en la población blanca. El comienzo es anterior a los 20 años con lento progreso, que se acompaña de arreflexia osteotendinosa, lesión del cordón posterior, neuropatía sensitiva y miocardiopatía. La herencia es recesiva y la mutación se  localiza en el gen X25 en la región 9q13 que codifica la proteína frataxina, alterada por la presencia de poliGAA en el primer intrón. Esta proteína se localiza en las mitocondrias y su mutación afecta la función mitocondrial, ello convierte a la mitocondria en vulnerable al ataque de radicales ácidos, que ocasionan disfunción energética y lleva a la degeneración ^{20, 31}.

Enfermedad de Wilson

La enfermedad de Wilson se produce como resultado de mutaciones en el gen ATP7B que codifica a la ATPasa transportadora de cobre, esto genera acumulación y toxicidad por cobre en riñón, hígado y cerebro. La acumulación de cobre origina radicales libres de oxígeno, que a su vez, parecen inhibir a la piruvato deshidrogenasa y la alfacetoglutarato deshidrogenasa ^{20, 31}.

Enfermedad de Alzheimer

Es una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta con deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza por una pérdida de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las células nerviosas mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. Las investigaciones acerca de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer se centran en mecanismos que producen disfunción mitocondrial y estrés oxidativo. Las mutaciones en el precursor de la proteína Beta-amiloide (Aß), así como los agregados ß amiloides (40-42 aminoácidos) se asocian con neurodegeneración a través de estrés oxidativo y alteración en la homeóstasis de calcio ^{31, 33, 34}.

Es un trastorno neurodegenerativo crónico que conduce a una incapacidad progresiva, como resultado de la destrucción de las neuronas pigmentadas de la sustancia negra. La disfunción mitocondrial se relaciona con la enfermedad. Se observa que las mutaciones en los genes PARKIN (ubiquitin ligasa E3), PINK1 (del inglés, PTEN-induced kinase 1) y DJ-1 interfieren en la función mitocondrial y el estrés oxidativo ^{35, 37}.

El síndrome de Leigh

Se trata de una encefalomielopatía infantil, invariablemente fatal, que comienza en los primeros meses de vida o algo más tarde, presenta lesiones focales bilaterales en una o más áreas del sistema nervioso central, incluido el tronco del encéfalo, el tálamo, los ganglios basales, el cerebelo y la médula espinal. Se caracteriza por regresión psicomotriz, disfunción del tallo cerebral, anomalías respiratorias y crisis epilépticas que conducen a la muerte del niño en un breve período de tiempo. Se considera que la mayoría de los casos se deben a alteraciones del genoma nuclear transmitidas con herencia recesiva, aproximadamente, entre el 10 % y el 20 % de los individuos con síndrome de Leigh, portan la mutación T8993G o T8993C en el gen MT-ATP6 ^{14, 16, 20}.

Enfermedad de McArdle

La enfermedad de McArdle o enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo V es una miopatía pura causada por un déficit hereditario de miofosforilasa, la isoenzima del músculo esquelético de la enzima glucógeno fosforilasa. Los pacientes afectados por esta enfermedad presentan un déficit de energía por las dificultades para movilizar el glucógeno.

Durante la fase aerobia, se utilizan como sustratos energéticos los ácidos grasos y los glúcidos, aunque se afecta la obtención de energía en el ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa por alteraciones de ATP sintasa mitocondrial. Los ensayos clínicos no prueban la eficacia de ningún medicamento, esquema de alimentación o programa de ejercicios físicos para su tramiento ³⁸.

CONCLUSIONES

Las mitocondrias no solo intervienen en la producción de energía metabólicamente utilizable por la célula, poseen su propio ADN y al producirse un daño en este, se producen afecciones causadas por defectos en el sistema de fosforilación oxidativa, las enfermedades mitocondriales, relacionadas con la génesis del Alzheimer, el Parkinson y la diabetes mellitus, entre otras. Es indispensable poseer un conocimiento actual sobre estas enfermedades para un mejor diagnóstico y manejo de estos pacientes.

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Recibido: 25 de marzo de 2014
Aprobado: 27 de enero de 2015

MSc. María Elena Pérez Hidalgo. Facultad de Estomatología. Universidad de Ciencias Médicas de Holguín. Holguín. Cuba.
Correo electrónico: aboue@ucm.hlg.sld.cu