Instituto Nacional de Endocrinología
Dra.CM Daysi A. Navarro Despaigne1
En la práctica clínica correspondiente a la endocrinología pediátrica, los trastornos del crecimiento son motivo frecuente de consulta y es la hipofunción tiroidea su causa más común. Por esta razón nos propusimos revisar aspectos teóricos relacionados con la función tiroidea, que pudieran explicar el mecanismo mediante el cual las hormonas tiroideas intervienen en el desarrollo del cartílago de crecimiento y del sistema nervioso central. Se revisa brevemente el mecanismo de regulación de las hormonas tiroideas y del efecto de los factores de crecimiento, tanto en la vida intrauterina como en la etapa posnatal. Se expone una hipótesis para explicar cómo ocurre la interrelación entre hormonas tiroideas (factores de crecimiento). Al final se hace referencia al impacto clínico del déficit de hormonas tiroideas durante la infancia.
Palabras clave: Hipotiroidismo congénito, crecimiento lineal, crecimiento y desarrollo, hormonas tiroideas, factores de crecimiento.
En la práctica endocrinológica diaria, los trastornos del crecimiento son motivo frecuente de consulta y, aunque el déficit de hormona de crecimiento es la etiología más buscada, la hipofunción tiroidea constituye su causa más común. Por esta razón nos propusimos analizar la interrelación entre la función tiroidea y el crecimiento.
Desde finales del siglo XIX hasta los primeros años del XXI, múltiples investigaciones realizadas en humanos y en animales en países con y sin déficit de yodo, así como estudios de corte epidemiológico de diversos tipos, reportan las características clínicas de la disfunción tiroidea en niños y adolescentes. Un análisis de estas permite señalar que:
Los resultados de estas investigaciones establecen un nexo que, al parecer, no es casual entre las hormonas tiroideas y el crecimiento lineal, así como entre el crecimiento y la maduración del sistema nervioso central (SNC).
El crecimiento es un proceso continuo que se inicia desde el momento mismo de la concepción y que dura toda la vida, aunque tiene características diferentes para cada sistema del organismo.23-27
En relación con el crecimiento lineal, es preciso destacar que cursa con fases de aceleración y de desaceleración, así como que se encuentra bajo la influencia de diversos factores entre los que podemos señalar: 1) aquellos considerados como determinantes o genéticos, 2) los permisivos o ambientales donde la nutrición tiene un papel primordial, 3) los realizadores o efectores que se corresponden con los órganos diana del efecto hormonal que, en el caso que nos ocupa, estarán limitados al cartílago de crecimiento y a la neurona y 4) los denominados reguladores, que son aquellos relacionados con hormonas como la de crecimiento y las tiroideas, la insulina y los sexos esteroides (estradiol y testosterona), los que tienen un papel importante y primordial según la edad y el sexo del niño (Zaldívar N, Carvajal F. Evaluación auxológica en niños del programa de detección precoz de hipotiroidismo congénito. Trabajo de Terminación de Residencia. Instituto Nacional de Endocrinología, 1999; Prieto M. Hipotiroidismo congénito. Tesis para optar por el título de Especialista de I Grado en Endocrinología Pediátrica. Instituto Nacional de Endocrinología, 1976).
Desde hace algunos años, se le brinda cada vez mayor importancia al efecto de los factores de crecimiento sobre este último aspecto. Hoy día se conoce que el IGF II (insulin growth factor o factor semejante a la insulina) es fundamental para el crecimiento fetal, así como también el IGF I para ese período, pero su acción es más importante en el posnatal. Por otra parte, se plantea que el EGF (epidermal growth factor o factor de crecimiento epidérmico) y el TGF a (transforming growth factor o factor transformador de crecimiento) intervienen en el crecimiento y desarrollo de los condrocitos, de las células foliculares del tiroides y en la proliferación de las células astrogliales, entre otras.28
En la vida intrauterina, el IGF II se detecta desde el día 18 y el IGF I está presente desde la semana 12 o 14. A partir de la tercera semana las hormonas tiroideas, inicialmente de origen materno y luego del feto, participan en la inducción de estos factores de crecimiento e intervienen, además, en la multiplicación y maduración de las células.23,29
En la vida posnatal la producción de los IGF se complica, pues su síntesis depende de hormonas como la de crecimiento, los estrógenos, la corticotrofina o ACTH, la angiotensina II y las gonadotropinas,30 que estimulan su producción tanto localmente (en los condrocitos) como en el hígado. De este último pasan a la circulación para ser transportados hacia los órganos diana (condrocitos, músculos adipocitos) por una serie de proteínas llamadas IGFBP, en particular la BP3 (binding protein 3 o proteína transportadora 3). Hasta el presente no se ha demostrado que las hormonas tiroideas modulen los niveles de factores de crecimiento.31
]]> En relación con los factores de crecimiento y las hormonas tiroideas, en 1985 Burch y Van Wyk aportaron los elementos necesarios para demostrar en particular el papel de las hormonas tiroideas sobre el crecimiento lineal. Estos autores32 utilizaron un modelo en el que incubaron cartílago de pelvis de pollo con varias combinaciones de IGF 1, T3 (triyodotironina) y anticuerpos anti IGF I, y encontraron que IGF I y T3 tuvieron efecto similar al producir aumento de peso, proteínas y número de células. La T3 produjo, además, hipertrofia celular y vacuolas en el citoplasma, algo similar a lo que ocurre en los condrocitos de la zona hipertrófica del cartílago de crecimiento.Al añadir el anticuerpo antiIGF se produjo inhibición del efecto de aumento de peso, pero no de la hipertrofia celular, lo que sugirió que las hormonas tiroideas per se podían estimular el crecimiento del cartílago en ausencia de hormona de crecimiento y de factores de este.
En la práctica clínica más reciente, los resultados de diversas investigaciones confirman la interrelación entre la disfunción tiroidea y los niveles de factores de crecimiento semejantes a la insulina, pues en niños y adolescentes con hipotiroidismo disminuyen los niveles de IGF I, IGF I libre y de IGFBP3, mientras que en respuesta al tratamiento con levotiroxina y en pacientes con hipertiroidismo aumentan ambos factores de crecimiento.31-36
Hoy día se considera que las hormonas tiroideas tienen receptores en todos los tejidos, y como resultado de su acción, entre otros efectos, ocurren los siguientes: estímulo de la calorigénesis, aumento de la síntesis y degradación de proteínas, incremento de glicógeno, así como de la utilización de la glucosa y de la lipólisis. Además, regulan las mucoproteínas y el agua extracelular y son necesarias para la formación de la vitamina A, para la síntesis de hormona de crecimiento, del factor de crecimiento neural y de proteínas reguladoras de la mielinización.
Son necesarias también para la contractilidad del miocardio, para la actividad del sistema nervioso central, para la síntesis del factor de crecimiento neural (NGF o neural growth factor), para los procesos de contracción muscular y de motilidad intestinal, y participan en el desarrollo y la erupción dental.
Para realizar estas disímiles acciones, el organismo cuenta con un complejo sistema de regulación de la función tiroidea, que agruparemos para su mejor compresión en 3 niveles: tiroideo, plasmático y celular.
Nivel tiroideo. Desde la semana 20 de vida intrauterina hasta la muerte del individuo, el tiroides sintetiza, almacena y secreta las hormonas tiroideas, para lo cual cuenta con 2 mecanismos: uno llamado de autorregulación, que garantiza el depósito intratiroideo de yodo y hormonas, y otro de retroalimentación, que aporta a los tejidos la cantidad de hormonas necesarias.3,23
Nivel plasmático. La T4 es la principal hormona secretada por el tiroides. Se considera una pro hormona, pues por la acción de enzimas llamadas desyodinasas se origina la T3 u hormona activa. De estas enzimas, la tipo 1 se localiza en hígado y riñón y aporta entre el 80 y 90 % de la triyodotironina.22,37
Nivel celular: La entrada de la T3 a la célula no depende de un mecanismo de simple difusión; es un proceso activo, facilitado por transportadores que pertenecen a diferentes familias de portadores de solutos y que incluyen aniones orgánicos, aminoácidos y transportadores monocarboxilados.
A su vez, la concentración de T3 en los tejidos depende también de la acción de desyodinasas, que tienen características específicas para cada tejido. Es así que en el SNC la placenta, la hipófisis y los adipocitos existe la desyodinasa tipo 2, cuya función es producir localmente la hormona activa; por su parte, la desyodinasa tipo 3 localizada en el SNC, la placenta y la piel, produce T3 reversa que carece de actividad hormonal.33-38
]]> Ya en el interior de la célula, a nivel nuclear, la T3 se une a su receptor, de lo que se conocen 2 formas: a y b. Se trata de proteínas con estructuras similares y codificadas por distintos genes (a por el cromosoma 17 y b por el 3). Cada órgano tiene una isoforma de receptor, de manera que la variante a1 está en la grasa parda, el músculo esquelético y el cardíaco; el receptor ß1 se encuentra en el hígado, el riñón y el cerebro, y el ß2 en la hipófisis. La isoforma a2 no posee la capacidad de unirse a la T3, por tanto no se le puede considerar como un verdadero receptor.39-46A nivel mitocondrial, la unión hormona-receptor origina inducción génica para la síntesis de citocromos y proteínas de la cadena de fosforilación oxidativa, mientras que en el citosol esta unión tendría como función servir como un reservorio local para situaciones de necesidad y/o para activar mecanismos de membrana, ya sea de transporte o de despolarización de estas.40,47
En resumen, las células de cada tejido cuentan con mecanismos que aseguran una disponibilidad particular (órgano específico) de hormonas tiroideas y un "ajuste fino" que garantiza cada efecto hormonal.
Los resultados de las investigaciones antes descritas, si bien sugieren una interrelación entre las hormonas tiroideas, los factores de crecimiento y el crecimiento lineal y el sistema nervioso, no reportan cómo ocurre. Es por eso que planteamos la siguiente hipótesis: durante las 2 primeras semanas de vida intrauterina por un mecanismo no bien establecido, los factores de crecimiento IGF I y II y otros factores de crecimiento neural originarían, mediante una acción paracrina, la multiplicación de determinados grupos celulares, etapa a la que llamamos de "sensibilización", para una determinada respuesta. Entre la semana 3 y la 20 las hormonas tiroideas de origen materno actuarían sobre las futuras neuronas y los precondrocitos, lo que favorecería su multiplicación y, sobre todo, su diferenciación. Con posterioridad a esta fecha, el proceso continuaría, aunque con diferencias, pues los factores de crecimiento llegarían a los tejidos vía sanguínea (acción o mecanismo endocrino) a partir de su síntesis hepática, favorecida esta por la hormona de crecimiento, y las hormonas tiroideas tendrían un efecto directo sobre la diferenciación del condrocito y de las células del sistema nervioso central, lo que daría lugar a crecimiento lineal y multiplicación neuronal, aumento del número de dendritas, axones y su unión, así como de la densidad de las fibras de las células gliales del hipocampo, de lípidos de la mielina y de la actividad enzimática y de la circulación cerebral.
Un déficit fetal y posnatal de hormonas tiroideas se expresaría como:
Para lograr un recién nacido de talla normal, con adecuado tamaño y potencialidad para el desarrollo del sistema nervioso central (SNC), resulta imprescindible que desde la concepción el embrión esté bajo el influjo de niveles adecuados de hormonas tiroideas, lo que obliga a establecer un control estricto de la función tiroidea en la gestante con y sin disfunción tiroidea.
En etapa posnatal, para obtener un crecimiento lineal óptimo y una maduración adecuada del SNC es preciso detectar y tratar el hipotiroidismo congénito desde el nacimiento. ]]>
In the clinical practice of pediatric endocrinology, growth disorders is the most frequent reason to go to the doctor´s , being thyroid hypofunction the most common cause of this problem. For this reason, we intended to review theoretical aspects of thyroid function that could explain the mechanism by which thyroid hormones intervene in the development of growth cartilage and of the central nervous system. The regulating thyroid hormone mechanism along with the effect of growth factors on both intrauterine and postnatal life stages was briefly examined. A hypothesis of how the interrelation between thyroid hormones (growth factors) occurs was presented. Finally, reference was made on the clinical impact of thyroid hormone deficit in childhood.
Key words: Congenital hypothyroidism, lineal growth, growth and development, thyroid hormones, growth factors.
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Recibido: 12 de junio de 2005. Aprobado: 30 de julio de 2005.
Dra. Daysi A. Navarro Despaigne. Instituto Nacional de Endocrinología, Zapata y D, Ciudad de La Habana, Cuba. Email: dnavarro@infomed.sld.cu