Instituto Nacional de Endocrinología

Factores metabólicos asociados con la progresión hacia la diabetes mellitus en sujetos con tolerancia a la glucosa alterada

Dr. Roberto M. González Suárez,1 Dr. Pedro Perich Amador,2 Dr. Eduardo Valdés Ramos3 y Lic. Celeste Arranz Calzado4 

Resumen

Se realizó un estudio prospectivo en 84 pacientes con tolerancia a la glucosa alterada (TGA), diagnosticada 18 años antes, para identificar factores metabólicos identificados en el estudio inicial, que pudieran estar asociados a la progresión hacia la diabetes mellitus (DM) detectada en el estudio evolutivo. Como factores de riesgo metabólicos  se consideraron la gravedad del trastorno de la tolerancia a la glucosa, la disminución o incremento de la secreción de insulina en ayunas y durante una PTG oral,  así como la resistencia a la insulina detectada en ayunas o durante la PTG, todos ellos determinados con métodos y criterios de interpretación previamente establecidos y validados. Se encontró que la presencia de una baja respuesta insulínica inicial (II0-30 disminuido) se asocia significativamente con la progresión hacia la diabetes en el grupo de sujetos con TGA estudiados. Este hallazgo es consistente en todos los aspectos del fenómeno evaluado (valores absolutos de las variables en los grupos de sujetos clasificados de acuerdo con su evolución, riesgo de evolución hacia la DM y tiempo hasta el diagnóstico de DM) y está de acuerdo con el criterio de que el factor genéticamente determinado que condiciona el desarrollo de la DM es un defecto de la capacidad inicial de respuesta insulinosecretora a los cambios de la glicemia.

Palabras clave: Diabetes mellitus no insulinodependiente, intolerancia a la glucosa, test de tolerancia a la glucosa, factores de riesgo, resistencia a la insulina, secreción de insulina disminuida.

Introducción

La prevención de la DM y sus complicaciones se basa en la detección precoz y tratamiento adecuado de sus trastornos metabólicos. Esta enfermedad cuenta con un largo período preclínico en el que se desarrollan y evolucionan, paralelamente al deterioro de la tolerancia a la glucosa, los trastornos plurimetabólicos y los procesos endoteliales, aterogénicos y  trombogénicos, que dan lugar a las complicaciones de la enfermedad.1,2 En programas de pesquisaje de diabetes por medio de la búsqueda activa de casos con trastornos iniciales de la tolerancia a la glucosa,3,4 y en estudios de diabéticos de reciente diagnóstico,5,6 se ha encontrado que la frecuencia de complicaciones micro y macrovasculares en estos sujetos es similar a la de la población de diabéticos de mayor tiempo de evolución. Estos hallazgos indican que estas complicaciones evolucionaron antes o durante el proceso de deterioro de la tolerancia a la glucosa, por lo que la prevención de las complicaciones de la diabetes debe realizarse en una etapa anterior a la de la instalación definitiva de la hiperglicemia, y advierten que es necesario identificar las características metabólicas de las etapas preliminares de la enfermedad y los mecanismos que rigen su evolución hasta la diabetes manifiesta, para poder intervenir en este proceso con posibilidades de interferir efectivamente en la evolución de su deterioro metabólico y en la aparición de sus complicaciones.

La TGA es una entidad definida por el grupo de expertos en DM de la OMS,7 como la presencia de glicemia en ayunas o después de una sobrecarga de glucosa entre los valores considerados normales y los definidos para el diagnóstico de la diabetes, y que constituye una situación de riesgo de padecer esta enfermedad. Pero no todos los sujetos con TGA evolucionan hasta la DM manifiesta a pesar de este alto riesgo, e incluso, es frecuente que sujetos con el diagnóstico de TGA presenten resultados normales en la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTG-O) en estudios posteriores.8

La hiperglicemia mantenida que caracteriza a la DM tipo 2 (DM 2) es el producto final del fracaso de la interacción dinámica entre la secreción y la acción de la insulina para mantener la homeostasis de la glucosa, sin embargo, no se conoce cuál de ellos es el factor primario que determina la aparición de la diabetes manifiesta.9,10 Se considera que uno de los problemas actuales a resolver para poder establecer estrategias efectivas de prevención de la DM 2 es determinar cuál es el perfil de alteraciones metabólicas de la diabetes inicial que determina su evolución hacia la diabetes manifiesta, y cuáles son los cambios metabólicos asociados al deterioro de la tolerancia a la glucosa en el proceso de instalación de la enfermedad, para poder seleccionar intervenciones adecuadas para cada situación individual.

En busca de respuesta a este problema se desarrolló un estudio prospectivo en un grupo de sujetos con antecedentes de trastornos de la tolerancia a la glucosa, con vistas a identificar indicadores pronósticos de la evolución hacia la diabetes a largo plazo. En un trabajo previo11 presentamos los resultados generales y el estudio de la relación entre las características clínicas de los pacientes al inicio del estudio y los resultados evolutivos. Se encontró que más de la mitad de los casos (53,6 %) evolucionaron a la DM, el 23,8 % se mantuvo con TGA y el 22,6 % restante presentó una tolerancia a la glucosa normal en la PTG evolutiva. No se encontró relación entre las características clínicas que presentaban los sujetos en el estudio inicial (antecedentes familiares, sobrepeso u obesidad, edad, sexo, hiperlipidemias asociadas, hipertensión arterial y signos electrocardiográficos de cardiopatía isquémica) y la evolución hacia la diabetes. Este trabajo examina el posible valor como indicador pronóstico de la futura progresión hacia la DM del grado de deterioro de la tolerancia a la glucosa, de los trastornos de la secreción de insulina y de la sensibilidad a la insulina encontrados en estos sujetos en el estudio inicial.

Métodos

Se estudió un grupo de pacientes atendidos en el Centro de Atención al Diabético (CAD) del INEN, en los que se había diagnosticado la TGA entre 15 y 19 años antes. De un total de 114 sujetos localizados, 25 habían fallecido, 5 no cooperaron y los 84 restantes constituyeron el grupo de estudio.

Los parámetros metabólicos examinados fueron:

1. Tolerancia a la glucosa a partir de los valores de glicemia en ayunas, a las 2 h, y el área total de glucosa como parámetro integrador de los cambios de la glicemia durante toda la PTG, calculada por integración trapezoidal.14
2. Secreción de insulina (respuesta baja o hiperinsulinismo) en ayunas, a los 30 min, a los 120 y durante toda la PTG con el uso de los indicadores siguientes:
   • Insulinemia en ayunas (I0) en pmol/L.
   • Índice de actividad de la célula Beta del modelo homeostático (Beta) calculado como (BETA) = (20 x I0 /[G0 – 3,5]).15
   • Índice insulinogénico inicial (II0-30). Cociente del incremento de la insulinemia a los 30 min en relación con el valor en ayunas de acuerdo con el incremento de la glicemia en el mismo período.16  
   • Índice insulinogénico a las 3 h (II0-180). Cociente del incremento de la insulinemia a los 180 min con relación al valor en ayunas de acuerdo con el incremento de la glicemia en el mismo período.14
   • Área total de insulina durante la prueba (ATI). Calculada por integración trapezoidal de todos los valores.14
]]> Sensibilidad a la insulina determinada con los índices siguientes:
• Índice de resistencia a la insulina del modelo homeostático (RI HOMA). Calculado a partir de los valores iniciales de glucosa e insulina siguiendo el modelo propuesto por Matthews y otros,15 de acuerdo con la fórmula RI= (insulina x glucosa)/22,5. La insulinemia se expresa en microunidades por mililitro y la glicemia en  milimoles/L.
• Índice de Belfiore a las 2 y 3 h (Bel 0-2 H, Bel 0-3 H) calculado como: (BELt)=(2/[I/In x G/Gn] -1). Donde I/In  y G/Gn representan el área entre 0 y 2 h o 3 h, según corresponda, de los valores de insulina o la glucosa durante la PTG, divididos por un valor de referencia calculado de la misma manera en una población considerada como normal.14,17
• Índice de Gutt: calculado como Gutt=(75 000 + 18 x [g0 - g120] x 0,19 x peso)/120)  /([g0 + g120]/2)/LN([i0 +i120]/2).18

Procesamiento e interpretación de los datos: como los valores de las determinaciones de insulina, tanto en ayunas como durante las pruebas de estimulación, presentan una distribución asimétrica en las diversas poblaciones estudiadas, preferimos el empleo de la mediana, y el rango entre los percentiles 5 y 95, en lugar de la media y la desviación estándar para la presentación de los resultados. Igualmente se emplearon métodos no paramétricos para los análisis estadísticos de las variables relacionadas con la insulinemia. La comparación de poblaciones se realizó por el método de Mann Whitney.19

Entre los múltiples indicadores propuestos en la literatura20,21 se escogieron los indicadores de sensibilidad y de secreción que cubrieran todo el período de la PTG, desde la situación en ayunas, hasta los resultados globales de la prueba, y que en estudios previos mostraron mayor valor pronóstico de evolución hacia la diabetes,14,22 para poder evaluar los trastornos de la respuesta secretora inicial y total, así como los trastornos de la sensibilidad hepática y muscular a la insulina que se expresan en distintos momentos de la PTG.8

Los factores metabólicos de riesgo de progresión hacia la diabetes examinados fueron:

1. Gravedad del deterioro de la tolerancia a la glucosa (glicemia en ayunas mayor de 6 mmol/L, glicemia a la segunda hora mayor de 10 mmol/L, área total de glucosa durante las 3 h de la PTG mayor de 1 800).
]]> Secreción de insulina elevada (insulinemia en ayunas mayor de 122 mmol/L, índice Beta HOMA mayor de 720, índice insulinogénico a los 30 min mayor de 389, índice insulinogénico a las 3 h mayor de 482 y área total de insulina mayor de 104).
2. Secreción de insulina disminuida en ayunas o durante la PTG (insulinemia en ayunas menor de 58 mmol/L, índice Beta HOMA menor de 128, índice insulinogénico a los 30 min menor de 82, índice insulinogénico a las 3 h menor de 130 y área total de insulina menor de 50).
3. Resistencia a la insulina en ayunas o durante la PTG (índice de resistencia a la insulina HOMA mayor de 3,2, índice de sensibilidad a la insulina de Belfiore  a las 2  h menor de 0,78 y a las 3 h menor de 0,8, e índice de Gutt menor de 13,7).

Los puntos de corte se basaron en criterios de interpretación de los indicadores de secreción y sensibilidad a la insulina previamente presentados 14 y definidos a partir de los resultados obtenidos en un grupo de referencia de sujetos de peso normal y no diabéticos, el índice insulinogénico a las 3 h se calculó en este estudio a partir de los incrementos con relación a los valores basales, tal como el índice insulinogénico inicial, con nuevos criterios de interpretación calculados para este parámetro.

Se calculó el riesgo relativo (RR) con su intervalo de confianza del 95 % (IC del 95 %) de progresión hacia la diabetes, a partir de la relación entre la frecuencia de diabéticos encontrada en el estudio evolutivo en los grupos de sujetos con y sin los factores de riesgo. Se calculó el tiempo medio de evolución hacia la diabetes con el uso de una tabla de vida y se compararon los valores de los sujetos con y sin el factor de riesgo examinado con el uso de la estadística de Bresslow.19 Todo el procesamiento de datos se realizó con el programa SPSS versión 11,5 y se consideró que había significación estadística cuando el valor de p era menor de 0,05.

Resultados

El grupo de estudio estaba constituido por 84 sujetos con edades comprendidas entre 20 y 70 años (promedio 48,7; DE 10,5 años), de los cuales 65 (77,2 %) eran mujeres.  El índice de masa corporal (IMC) promedio era 29,7 (DE 5,4), el 85,7 % presentaba sobrepeso u obesidad (IMC mayor de 25). Como se señaló en el análisis previo,11 los grupos de sujetos estudiados clasificados por su estado metabólico actual eran similares en el estudio inicial con respecto a sus características generales (edad, distribución por sexo, IMC, antecedentes familiares de DM y hábito de fumar).

En la tabla 1 se presentan los valores de los indicadores de la tolerancia a la glucosa, secreción de insulina y sensibilidad a la insulina en los 3 grupos anteriores. Los pacientes que evolucionaron hacia la diabetes presentaron una menor insulinemia, en ayunas y durante toda la prueba, que alcanzó significación estadística con el índice insulinogénico a los 30 min. Hubo también diferencia  significativa de la sensibilidad a la insulina a las 2 h medida con el índice de Belfiore, entre los casos que evolucionaron hacia la diabetes y los que en el estudio evolutivo presentaron una PTG normal.

Tabla 1.  Indicadores de la tolerancia a la glucosa, la secreción de insulina y de la sensibilidad a la insulina  en el examen inicial del grupo con TGA clasificados según su estado actual

Media y desviación estándar de los indicadores de TG, los de la insulinemia se expresan como la mediana y el rango intercuartiles.
(**) p< ,05 test de Kruskal-Wallis para la comparación de los 3 grupos.
(++) p<,05 comparado con el grupo con TG normal.

La tabla 2 muestra los resultados del análisis realizado para evaluar el riesgo de mala evolución asociado con los factores metabólicos estudiados. Se encontró que en general la respuesta insulínica disminuida al estímulo de la glucosa presentó un RR de progresión a la diabetes mayor de 1, que alcanzó significación estadística también medida con el índice insulinogénico a los 30 min.

Tabla 2. Factores metabólicos detectados en la PTG del estudio inicial, como posibles factores de riesgo de evolución hacia la DM en los sujetos con TGA

La tabla 3 recoge el tiempo de evolución hacia la diabetes en los sujetos clasificados de acuerdo con la presencia de los factores de riesgo considerados. Igualmente se encontraron diferencias significativas asociadas a la baja respuesta insulínica a los 30 min.

Tabla 3. Años de evolución desde el estudio inicial hasta el diagnóstico de diabetes en los sujetos con mala evolución, clasificados de acuerdo con los factores metabólicos de riesgo de progresión hacia la diabetes

(+) media y desviación estándar entre paréntesis expresado en años.
(++) valor de p entre paréntesis.

Discusión

Nuestros resultados muestran que la presencia de una baja respuesta insulínica inicial (II0-30 disminuido) se asocia significativamente con la progresión hacia la diabetes en el grupo de sujetos con TGA estudiados, pero los intervalos de confianza de los resultados no excluyen que otros factores, como el grado de deterioro de la tolerancia a los carbohidratos o la resistencia a la insulina, tengan un papel importante en la evolución durante las etapas iniciales de la DM. Este hallazgo es consistente en todos los aspectos del fenómeno estudiado (diferencia de valores absolutos de las variables entre los grupos clasificados de acuerdo con la evolución, riesgo de evolución hacia la diabetes, tiempo hasta el diagnóstico de DM), lo que es notable a pesar de  las limitaciones metodológicas y analíticas de esta investigación, como son, la falta de información sobre el estado metabólico de los sujetos incluidos en la etapa inicial que no participaron en el estudio evolutivo, el pequeño tamaño de la muestra y la gran variabilidad analítica de los parámetros estudiados, factores que generaron amplios intervalos de confianza de los resultados y limitaron la potencia de los análisis estadísticos.

Se han encontrado resultados similares en otros estudios longitudinales y transversales que muestran que una baja respuesta inicial se encuentra asociada o antecede al desarrollo de los trastornos de la tolerancia a la glucosa. Nagi23 encontró en un estudio de seguimiento en indios pima con TGA que la baja respuesta insulinosecretora inicial  constituyó un factor de riesgo de la aparición de DM, y Weyer24 en la misma población comprobó que la aparición de la DM en 17 sujetos se asoció con una disminución brusca de la capacidad inicial de secreción de insulina. Festa,25 por su parte, estudió la disminución de la respuesta inicial en una muestra de sujetos de diversos grupos étnicos durante 5 años y encontró que los que evolucionaron hacia la diabetes fueron los que no pudieron compensar el fallo inicial con un incremento de la secreción de insulina durante el resto de la PTG. En estudios transversales se han encontrado defectos de la secreción de insulina en familiares de diabéticos26 y en mujeres con antecedentes de diabetes gestacional.27

Se conoce que en  la fisiopatología de la DM 2 actúan y coexisten 2 fenómenos: la resistencia a la acción de la insulina y la disminución de la secreción de insulina por la célula beta del páncreas,1,8-10,28 pero para identificar la secuencia de eventos que llevan a la hiperglicemia y de los mecanismos que los dirigen, es necesario conocer cuál de ellos es el que se hereda y cuál es el que se adquiere, y la secuencia de eventos que conducen al deterioro irreversible del control de la glicemia. Luft y Cerasi29 plantearon desde la década de los 60 que la aparición de la intolerancia a los carbohidratos era una consecuencia de la disminución de la  primera fase de secreción de insulina en respuesta a los cambios de la glicemia, y que éste era el factor genéticamente determinado que condicionaba el  desarrollo de la enfermedad clínica.

Más adelante, la atención se dirigió a los defectos de la sensibilidad a la insulina, a los que se les atribuyó la responsabilidad fundamental de la etiopatogenia de la diabetes, al producir la falla de la función secretora de insulina a consecuencia del estrés sometido a la célula Beta para mantener la tolerancia a la glucosa con un hiperinsulinismo compensatorio.30-32 Actualmente se considera que existe una relación hiperbólica entre sensibilidad y secreción de insulina, de manera que los defectos de la secreción de la insulina se compensan con una mayor sensibilidad a la insulina y viceversa,33 que permite la homeostasis del metabolismo energético, por lo que la aparición de la hiperglicemia significa el fracaso de este mecanismo de compensación, causado por un deterioro masivo de la capacidad secretora de la célula Beta o por el establecimiento de un estado grave de resistencia a la insulina.

En este momento, la mayor parte de los estudios de prevención de la DM 2 en sujetos con TGA están dirigidos a mejorar la sensibilidad a la insulina con medidas farmacológicas, o de cambio de los hábitos de vida en el supuesto de que con ello se lograra normalizar la tolerancia a la glucosa en presencia de los bajos niveles de insulina circulantes, y de que, inclusive, esta medida pueda ayudar a recuperar parte de la función secretora de la célula Beta.37,38 Por ello, es importante caracterizar la respuesta insulinosecretora como parte de la selección de una estrategia adecuada de prevención de la DM y de la evaluación de los resultados de las intervenciones aplicadas.

La diversidad de métodos y conceptos para la determinación de la capacidad secretora del páncreas y de la sensibilidad a la insulina es un obstáculo en esta tarea, y es la causa de la multiplicidad de resultados en este tema. Es necesario llegar a un consenso sobre "qué", "cuándo", "cómo" y a "quién" medir estos parámetros, que permita incorporar estos conceptos y estos hallazgos en el proceso de detección y prevención de la DM y en la práctica clínica habitual, de la misma forma que en un momento se alcanzó un consenso de uso general sobre el diagnóstico de la DM a partir de los trastornos de la tolerancia a la glucosa.7,39,40

Conclusiones

Los resultados de este estudio sugieren que el factor fundamental que condiciona el desarrollo ulterior de la DM es un defecto de la capacidad de secretar insulina ante los cambios de la glicemia, mientras que los trastornos de la sensibilidad a la insulina juegan un papel secundario en este proceso.

abstract

Metabolic factors associated with the progression of diabetes mellitus in subjects with impaired glucose tolerance

A prospective study was conducted in 84 patients with impaired glucose tolerance (IGT) diagnosed 18 years before to identify metabolic factors found in the initial study that could be associated with the progression to diabetes mellitus (DM) detected in the evolutive study. The severity of the glucose tolerance disorder, the reduction or increase of insulin secretion on fasting or during an oral glucose tolerance test (OGTT), as well as the resistance to insulin detected on fasting or during the OGTT, were considered as risk factors. All of them were determined by methods and criteria of interpretation that were previously established and validated. It was observed that a low initial insulin response (reduced II0-30) was significantly associated with the progression to diabetes in the group of studied individuals with IGT. This finding was consistent with all the aspects of the evaluated phenomenon (absolute values of the variables in the group of subjects classified according to their evolution, risk of evolution toward diabetes mellitus and time elapsed until the diagnosis of DM) and agreed with the criteria that the genetically determined factor that conditions the development of DM is a defect   of the initial capacity of the insulin secretory response to glycaemia changes.

Key words: Non-insulin dependent diabetes mellitus (reduced II0-30), glucose intolerance, glucose tolerance test, risk factors, insulin resistance, reduced insulin secretion.

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Recibido: 24 de junio de 2007.    Aprobado: 17de octubre de 2007.
Dr. Roberto M. González Suárez. Instituto Nacional de Endocrinología. Calle Zapata y D, Vedado, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba. E mail: mcara@infomed.sld.cu

1Doctor en Ciencias Médicas. Investigador Titular.
2Especialista de II Grado en Endocrinología. Asistente.
3Especialista de I Grado en Endocrinología.
4Máster en Ciencias Biológicas. Investigador Auxiliar.