EDITORIAL
Diabetes autoinmune latente del adulto: ¿estamos diagnosticándola correctamente?
Latent autoimmune diabetes of the adult: are we diagnosing it right?
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Eduardo Cabrera RodeI; Manuel E. Licea PuigII
IDoctor en Ciencias Biológicas. Investigador Titular. Instructor. Jefe del Departamento Inmunología de la Diabetes. Instituto Nacional de Endocrinología. Ciudad de La Habana, Cuba.
II Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en Endocrinología. Investigador de Mérito. Profesor Consultante. Instituto Nacional de Endocrinología. Ciudad de La Habana, Cuba.
LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) es la más común de las expresiones que describe a las personas inicialmente diagnosticadas con diabetes tipo 2, que muestran autoanticuerpos anti-islotes y un lento fallo progresivo de la función de las células b, quienes al diagnóstico no necesitan de requerimientos de insulina para lograr un buen control metabólico.1 Sin embargo, otros nominativos se mencionan a continuación: diabetes tipo 1 latente,2 diabetes tipo 1 de lenta progresión,3 diabetes tipo 1 de lento comienzo,4 diabetes tipo 1 lentamente progresivo,5 diabetes tipo 1 ½,6 diabetes autoinmune latente en el joven (LADY-like),7 diabetes autoinmune que no requiere insulina al diagnóstico,8 LADA-tipo 1 y LADA-tipo 2,9 lenta progresión del fallo de las células b,10 lenta progresión a diabetes tipo 1 de comienzo en adulto,11 fenotipo de diabetes tipo 2 con obesidad positivo para anticuerpos,12 diabetes autoinmune latente en niños (LADC)13 y diabetes doble.14
El diagnóstico de LADA, acorde con la Sociedad de Inmunología de la Diabetes, está basado en tres características: la edad igual o superior a 35 años, la presencia de al menos 1 de los 4 autoanticuerpos contra los antígenos pancreáticos de las células de los islotes (ICA, AGAD, AIA-2 y contra la insulina AAI) y la necesidad de requerimientos de insulina, al menos 6 meses después del diagnóstico.15
Más recientemente, se ha sugerido el epónimo de diabetes autoinmune en adultos (ADA) para sustituir el término de LADA, para pacientes diabéticos con anticuerpos contra los islotes sin necesidad de tratamiento con insulina hasta los primeros 6 meses del diagnóstico. La ADA es una forma de distinguir la diabetes autoinmune de lenta progresión, de la diabetes tipo 1 autoinmune clásica de rápido comienzo.16 ]]>
En un editorial de 2005, el profesor Edwin Gale cuestiona razonablemente sobre la designación de la diabetes autoinmune del adulto como una entidad etiológicamente distinta.17 Las razones dadas por él fueron que las mediciones de los anticuerpos anti-GAD (glutamic acid decarboxylase) son imprecisas, debido a que el valor de corte de positivo es arbitrario y que el valor clínico de diagnóstico de la LADA no ha sido demostrado. Nosotros, al igual que otros autores, creemos que existen razones persuasivas para mantener a la LADA como un subgrupo de diabetes.18 Sin embargo, estamos de acuerdo con el profesor Gale, en cuanto a que los criterios clínicos de la clasificación de la LADA son arbitrarios. Por tal razón, nos hacemos varias preguntas que describiremos a continuación:
¿Por qué delimitar la edad de diagnóstico de la LADA a la edad igual o superior a 35 años?
Para dar respuesta a la primera pregunta nos remitimos a los resultados de distintas publicaciones, que encuentran sujetos con diabetes autoinmune de lenta progresión en edades de niños y adolescentes, así como en adultos jóvenes.7,13,14,19-22 Lo ideal, debería ser un límite de edad basado sobre estudios longitudinales de la historia natural pre-clínica de la LADA, utilizando marcadores metabólicos e inmunogenéticos que puedan distinguir la LADA de la diabetes tipo 1 clásica.18 Mientras tanto, ¿qué edad deberíamos tomar como límite? A nuestro juicio, según los datos revisados, no deberíamos tener en cuenta la edad hasta que se realice un estudio longitudinal que pueda demostrar el mínimo de edad.
¿Por qué restringir el diagnóstico de la LADA cuando exista una necesidad de requerimientos de insulina al menos 6 meses después del diagnóstico?
En relación con la segunda pregunta, sobre la restricción del diagnóstico de la LADA cuando exista una necesidad de requerimientos de insulina al menos 6 meses después del diagnóstico, existen al menos 3 criterios que influyen en el período de independencia de las necesidades de insulina: 1) la historia natural de la enfermedad, 2) el tiempo de diagnóstico en relación con la historia natural, y 3) la terapéutica preconcebida para el tratamiento de los especialistas. ]]>
Estos criterios pueden variar de pacientes a pacientes. Individuos asintomáticos diagnosticados con diabetes sobre la base solo de una elevación de las concentraciones de glucosa, son más propensos a encontrar un criterio de no dependencia de insulina por un mínimo período, que aquellos diagnosticados con diabetes después de aparecer los síntomas. La actual clasificación del diagnóstico de la diabetes, por tanto, es subjetiva. Si el diagnóstico de diabetes es temprano sobre la base de una elevación de la concentración de glucosa, esta persona deberá ser inicialmente no dependiente de insulina, pero si tuviera anticuerpos anti-islotes positivos posiblemente podría ser clasificado como LADA y no una diabetes tipo 1 clásica.
Además, la decisión de ser tratado como paciente LADA con agentes hipoglucemiantes orales o insulina, refleja también el criterio de tratamiento del doctor. Algunos pacientes con marcada deficiencia de insulina podrían ser tratados con agentes hipoglucemiantes orales, cuando ellos deberían ser tratados con insulina desde el comienzo. Por el contrario, algunos pacientes con una adecuada o alta producción de insulina endógena podrían ser tratados con insulina desde el inicio, cuando ellos podrían haber alcanzado un adecuado control de la glucemia con agentes orales. Por lo tanto, un factor principal es la satisfacción del doctor, entusiasta o no, por considerar el tratamiento con insulina.16
Antes de la introducción de los ensayos de los autoanticuerpos anti-islotes, varios estudios habían demostrado que los niveles de secreción de péptido C ayudaban a predecir los requerimientos de insulina en adultos que se presentaban con diabetes tipo 2.23 Nosotros sugerimos que la no dependencia de insulina en la práctica clínica debe ser corroborada por una suficiente producción de insulina demostrada al diagnóstico. La insulina endógena o péptido C puede ser medida bajo condiciones de ayunas y después de estimulaciones con glucosa oral o glucagón intravenoso, así como otros secretagogos, tales como la arginina.16
Un estudio reciente demostró que el tiempo de requerimiento de insulina no debe ser utilizado para definir los sujetos con LADA, debido a que este tratamiento es dependiente del juicio clínico local del especialista, así como de la determinación de los anticuerpos anti-GAD (AGAD). El tiempo de requerimiento de insulina medio fue de 16,15 meses en centros con mediciones de AGAD, en comparación al 45,6 meses en centros sin pruebas de rutina de AGAD (p<0,002).24
En conclusión, la necesidad de requerimientos de insulina, al menos 6 meses después del diagnóstico, no debe ser aplicada como un criterio para la clasificación de la LADA. Nosotros sugerimos que al diagnóstico de todos los sujetos con diabetes tipo 2, se les realicen determinaciones de insulina o péptido C, incluyendo también aquellos en edades pediátricas. Consecuentemente, los sujetos con diabetes tipo 2 y una adecuada o alta secreción de insulina endógena, así como con presencia de anticuerpos anti-islotes, deben ser considerados como LADA. ]]>
¿Por qué tomar un valor de corte de positivo arbitrario para las mediciones de los anticuerpos AGAD para el diagnóstico de LADA?
Claramente, cada uno de los valores de corte (cut-off) es arbitrario, y la definición de anticuerpos AGAD positivo podría estar influyendo no solamente en la prevalencia, sino también el fenotipo de la LADA.25 Como el profesor Gale menciona,17 la concentración de anticuerpo contra la GAD es una variable continua, pero esta característica es aplicable para la mayoría de los anticuerpos.26 Muchos de los autoanticuerpos presentes en otras enfermedades distinguen entre sanos y enfermos.26 Spak y Mackay observaron, que cuando los anticuerpos anti-GAD en sueros de 98 sujetos saludables fueron representados en histogramas, estos mostraron una distribución normal, indicando una distribución bimodal para individuos sanos y para pacientes con diabetes tipo 1.18 Nosotros, al igual que otros colegas, pensamos que la combinación de 2 o más autoanticuerpos, incrementaría la especificidad de estos marcadores para eliminar los falsos positivos.9,17,18,27-30
La LADA, al momento del diagnóstico clínico, presenta una preservación de la función de las células b, aunque en algunos sujetos el deterioro de la respuesta de las células b a la glucosa intravenosa o al glucagón, puede ser detectado al diagnóstico de la diabetes. Estudios prospectivos sobre la función de las células b muestran que los sujetos LADA con múltiples autoanticuerpos asociados a la diabetes tipo 1 desarrollan un fallo de la función de las células b dentro de los 5 años de duración de la diabetes, mientras que aquellos con solo anticuerpos GAD (AGAD) o solamente anticuerpos antiislotes (ICA) en su mayoría desarrolla el fallo de la función de estas células después de los 5 años. En estos sujetos puede ocurrir un fallo de la función de las células b hasta a los 12 años después del diagnóstico de la enfermedad. Por tal razón, la LADA no es una enfermedad latente; consecuentemente, quizás el concepto más adecuado deba ser diabetes autoinmune del adulto con lenta progresión al fallo de las células b.31 Existen varios estudios que sugieren que el tratamiento con insulina es el más indicado al momento del diagnóstico de la LADA para contrarrestar el daño de la función de las células b.15,16,28,31-33
En resumen, según este análisis, el diagnóstico de LADA al comienzo de una supuesta diabetes tipo 2, debe quedar restringido a la presencia de autoanticuerpos contra los antígenos pancreáticos de las células de los islotes (ICA, AGAD, AIA-2 y AAI), preferiblemente a la combinación de algunos de ellos y a una adecuada o elevada secreción de insulina endógena en ayunas, así como no debe tomarse en cuenta la edad, el índice de masa corporal (IMC), o el fenotipo clínico. Las necesidades de requerimientos de insulina no se tendrán en consideración, debido a que esta característica es dependiente de la secreción de insulina endógena, y por otro lado, es un factor que está determinado por el criterio de los especialistas locales de cada centro.
¿Cómo deberíamos diagnosticar la LADA cuando lleve un mayor tiempo de duración de la diabetes?
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Si el sujeto con diabetes tipo 2 no tiene tratamiento con insulina y presenta un buen control metabólico, solo sería necesario realizar los anticuerpos anti-islotes para el diagnóstico de LADA. De no presentar buen control metabólico, se realizarían las determinaciones de autoanticuerpos anti-islotes. De presentarse alguno de estos anticuerpos, se debe preguntar cuánto tiempo fue tratado con agentes hipoglucemiantes orales, y si mantuvo un buen control con ese tratamiento al diagnóstico de la diabetes. De cumplir con esos criterios, puede ser considerado como LADA, de lo contrario, sería una diabetes tipo 1 clásica. De presentar tratamiento con insulina, se seguiría el mismo criterio descrito anteriormente, en este caso eliminando en la noche el requerimiento de insulina lenta al sugerir al día siguiente la determinación de péptido C en ayunas.
Creemos que debemos realizar estudios longitudinales y prospectivos en los sujetos con diabetes tipo 2 en distintas edades, para poder mejorar los criterios de clasificación de la LADA o diabetes autoinmune con lenta progresión al fallo de las células b y, de esta forma, poder aplicar en estos sujetos nuevas estrategias de prevención. De todas maneras, exhortamos a los diabetólogos a que nos proporcionen su opinión sobre cómo deberíamos clasificar a la LADA.
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Recibido: 4 de marzo de 2008.
Aprobado: 9 de marzo de 2008.
Eduardo Cabrera Rode. Instituto Nacional de Endocrinología. Departamento de Inmunología de la Diabetes. Calle Zapata y D, Vedado, municipio Plaza, Ciudad de La Habana, Cuba. Teléfonos: 832 1343 y 832 1659. Email: diabetes@infomed.sld.cu ]]>