ENFOQUE ACTUAL

Nueva definición, prevalencia, caracterización y tratamiento de la diabetes autoinmune latente del adulto

A new definition, prevalence, characterization, and treatment of the latent autoimmune diabetes of adult

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Eduardo Cabrera Rode^I; Manuel E. Licea Puig^II

^IDoctor en Ciencias Biológicas. Investigador Titular. Instructor. Jefe del Departamento Inmunología de la Diabetes. Instituto Nacional de Endocrinología. La Habana, Cuba.
^IIDoctor en Medicina. Especialista de II Grado en Endocrinología. Investigador Titular. Profesor Auxiliar. Instituto Nacional de Endocrinología. La Habana, Cuba.

La diabetes autoinmune latente del adulto es una forma de diabetes autoinmune que está presente en algunos sujetos equívocamente clasificados como diabéticos tipo 2. La progresión del daño autoinmune de las células ß en esta entidad es más lenta que en los niños con diabetes tipo 1. Las personas que la padecen, al momento del diagnóstico, presentan una mayor preservación de la función de las células ß que aquellos con la diabetes tipo 1 clásica. Su diagnóstico actual está basado en 3 características: edad igual o superior a 30 años (aunque se pueda encontrar también en sujetos con edades inferiores a 30 años); la presencia de al menos 1 de los 5 autoanticuerpos contra los antígenos pancreáticos de las células de los islotes (autoanticuerpos antiislotes [ICA], antidescarboxilasa del ácido glutámico [AGAD], anticuerpos contra la tirosina fosfatasa [AIA2] y contra el transportador del catión zinc dentro las células de los islotes [AZnT8]), y la necesidad de requerimientos de insulina, al menos 6 meses después del diagnóstico. Está presente en el 10 % de los individuos con diabetes tipo 2 con edades ³35 años y en el 25 % de los menores de 35. Se han descrito varios genes de susceptibilidad para ella, que incluyen los genes HLA DR3/DR4 y DQB1*0201/DQB1*0302, DQB1*0602, MHC clase I relacionados con la cadena A (MICA), así como del alelo VNTR clase I, entre otros, los que la asemejan o diferencian tanto de la diabetes tipo 1 clásica como de la tipo 2. Estudios prospectivos sobre la función de las células ß muestran que los sujetos que tienen múltiples autoanticuerpos asociados a diabetes tipo 1, desarrollan un fallo de la función de las células ß dentro de los primeros 5 años de duración de la diabetes, mientras que la mayoría de aquellos con solo AGAD ó ICA desarrollan el fallo de la función de estas células después de los 5 años. En estas personas puede ocurrir un fallo de la función de las células ß hasta a los 12 años después del diagnóstico de la enfermedad, aunque el deterioro de la respuesta de las células ß a la glucosa intravenosa o al glucagón puede ser detectado en algunos sujetos al diagnóstico de la diabetes. Por tal razón, no estamos en presencia de una enfermedad latente. Existen varios estudios que sugieren que el tratamiento con insulina es el más indicado al momento del diagnóstico de la enfermedad para contrarrestar el daño de la función de las células ß. En este trabajo, se revisó lo relacionado con su definición, la genética, la presencia de autoanticuerpos antiislotes y su patogenia, así como las experiencias con la función de las células y los tratamientos en discusión. Además, como la diabetes autoinmune la podemos encontrar no solo en adultos sino también en niños y adolescentes, así como en adultos jóvenes, sugerimos el epónimo de diabetes autoinmune de progresión lenta como más apropiado.

Palabras clave: Diabetes autoinmune latente del adulto (LADA), diabetes autoinmune de progresión lenta (DAPL), diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, ICA, anticuerpos anti-GAD65, autoinmunidad, genética.

ABSTRACT

Latent autoimmune diabetes of adult is a way of autoimmune diabetes present in some subjects erroneously classified as Type 2 diabetics. Progression of autoimmune damage of ß cells in this entity is slower than in children presenting with Type 1 diabetes. At diagnosis, persons affected by this condition, have a greater preservation of ß cells function than those presenting with the classic Type 1 diabetes. Their present diagnosis is based on 3 features: age similar o greater than 30 years (however, it may be present in subjects in ages lower than 30 years); presence of at least 1 of the 5 antibodies to pancreatic antigens of islet-cells (anti-islet [AI] auto-antibodies, anti-descarboxylase of glutamic acid [AGAD], antibodies to phosphatase tyrosine [AIA2], and to zinc-cation transporter within ß islet-cells [AZnT8]), and the need of insulin requirements, at least 6 months after diagnosis. It is present in 10 % of subjects presenting with Type 2 diabetes in ³35 years, and in 25 % of those younger than 35 years. Some genes of susceptibility for it are described, including genes HLA DR3/DR4 and DQB1*0201/DQB1*0302, DQB1*0602, Class I MHC related to A chain (MICA), as well as class I VNTR allele, among others, those similar o different of the classic Type 1 diabetes or the Type 2. Prospective studies on function of ß cells show that subject carriers of it with multiple auto-antibodies associated to Type 1 diabetes develops a failure of function above mentioned within the first 5 years of duration of diabetes, while the most of those with on AGAD or ICA develop a failure in this function after 5 years. In these persons may to occur a failure in function of ß cells up to 12 years after diagnosis of disease, although deterioration of ß cells response to i.v. glucose or glucagon, may be detected in some subjects at diagnosis of diabetes. Thus, we aren't in presence of a latent disease. There are studies suggesting that insulin-treatment is the more appropriate at diagnosis of disease to counteract function damage of ß cells. In this paper, we reviewed all that related to its definition, genetics, presence of anti-islet auto-antibodies and its pathogeny, as well as experiences with this function, and treatment in discussion. Also, as the autoimmune diabetes may be found not only in adults but in children and adolescents, as well as in young adults, we suggested the eponymus of autoimmune diabetes of slow progression like the more suitable.
]]> Key words: Latent autoimmune diabetes of adult (LADA), autoimmune diabetes of slow progression (DAPL), Type 2 diabetes, Type 1 diabetes, ICA, anti-GAD65 antibodies, autoinmmunity, genetics.

INTRODUCCIÓN ]]>

Groop y otros en 1986¹ describieron un subgrupo de diabéticos tipo 2, quienes, a pesar de presentar autoanticuerpos antiislotes, mostraban una preservación de la función de las células ß. Este tipo de diabetes fue definida como una diabetes tipo 1 latente, y mostró claramente características distintivas entre la tipo 1 clásica y la diabetes tipo 2. Más tarde Tuomi y otros² y Zimmet y otros,³ la acuñaron con el término de diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), por esa forma lenta y progresiva de diabetes autoinmune inicialmente manejada con dieta y agentes hipoglucemiantes orales antes del conveniente requerimiento de insulina. Esta observación clínica fue propuesta para distinguir la LADA de la diabetes tipo 1 clásica, donde la insulina es requerida desde el diagnóstico, y de la diabetes tipo 2, en que la insulina no es requerida al inicio, o al menos, hasta algunos años después del diagnóstico. Sin embargo, en la actualidad es indiscutible que la diabetes tipo 1 autoinmune clásica es frecuente también entre los sujetos con diagnóstico de diabetes a edades mayores de 30 años.⁴ Si la LADA es una entidad diferente de la diabetes tipo 1 autoinmune clásica entre los adultos, puede, por lo tanto, ser un desafío.

Diversos estudios^1,2,5-19 han descrito la presencia de anticuerpos asociados a diabetes tipo 1 (ICA y AGAD) entre el 2 y el 25 % de los diabéticos clasificados como tipo 2, y en la mayoría de estos sujetos se hace necesaria la terapia insulínica. Por otra parte, se ha demostrado que la presencia de ICA y AGAD está asociada con un progresivo deterioro en la función de las células en estos pacientes.^{7-11,15,16,18}

La LADA es una forma importante de diabetes autoimune, que debe ser reconocida, comprendida y manejada apropiadamente en la práctica clínica, aunque todavía muchos aspectos de este tipo de diabetes continúan incógnitos. En este trabajo, se revisó la LADA con relación a su definición, su prevalencia, a su genética, a la presencia y características de los autoanticuerpos antiislotes y a su patogenia, así como a las experiencias con la función de las células y los tratamientos en discusión. La pregunta es, ¿qué nominativo debe ser utilizado para esta forma lenta y progresiva de diabetes autoinmune cuando esta no se manifiesta solo en adultos?

Definición ]]>

Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) es la más común de las expresiones que describe a las personas con fenotipo de diabetes tipo 2, que muestran autoanticuerpos antiislotes, así como un fallo lento y progresivo de la función de las células ß, quienes al diagnóstico no necesitan de insulina exógena para lograr un buen control metabólico.² Sin embargo, otros nominativos se mencionan a continuación: diabetes tipo 1 latente,¹ diabetes tipo 1 de lenta progresión,²⁰ diabetes tipo 1 de lento comienzo,²¹ diabetes tipo 1 lentamente progresiva,²² diabetes tipo 1 ½,²³ diabetes autoinmune latente en el joven (LADY-like),²⁴ diabetes autoinmune que no requiere insulina al diagnóstico,²⁵ LADA-tipo 1 y LADA-tipo 2,²⁶ diabetes de lenta progresión del fallo de las células,²⁷ diabetes tipo 1 de lenta progresión de comienzo en adulto,²⁸ fenotipo de diabetes tipo 2 con obesidad positivo para anticuerpos,²⁹ diabetes autoinmune latente en niños (LADC),³⁰ así como diabetes doble.³¹

El diagnóstico actual de LADA, acorde con la Sociedad de Inmunología de la Diabetes, está basado en 3 características: edad igual o superior a 30 años, la presencia de al menos 1 de los 5 autoanticuerpos contra los antígenos pancreáticos de las células de los islotes (ICA, AGAD, AIA-2 y AAI y AZnT8), y la necesidad de requerimientos de insulina, al menos 6 meses después del diagnóstico.³² Más recientemente se ha sugerido el epónimo de diabetes autoinmune en adultos (ADA) para sustituir el término de LADA, para pacientes diabéticos con anticuerpos contra los islotes sin necesidad de tratamiento con insulina hasta los primeros 6 meses del diagnóstico. La ADA es una forma de distinguir la diabetes autoinmune de lenta progresión, de la diabetes tipo 1 autoinmune clásica de rápido comienzo.³³

Nosotros sugerimos el epónimo de diabetes autoinmune de progresión lenta (DAPL) para sustituir el término de LADA, ya que esta entidad la podemos encontrar no solo en adultos sino también en niños y adolescentes, así como en adultos jóvenes. La DAPL es una forma de distinguir a cualquier edad la diabetes autoinmune de progresión lenta, de la diabetes tipo 1 autoinmune clásica de rápido comienzo. El témino en inglés sería Slowly Progressive Autoimmune Diabetes (SPAD). Por lo tanto, de ahora en adelante, cuando nos refiramos a la LADA la denominaremos DAPL.

En un editorial de 2005, el profesor Edwin Gale cuestiona razonablemente la designación de la diabetes autoinmune del adulto como una entidad etiológicamente distinta.³⁴ Las razones dadas por él fueron que las mediciones de los anticuerpos anti-GAD son imprecisas, debido a que el valor de corte de positivo es arbitrario, y que el valor clínico de diagnóstico de la DAPL no ha sido demostrado. Nosotros, al igual que otros autores, creemos que existen evidencias para mantener a la DAPL como un subgrupo de diabetes;³⁵ sin embargo, estamos de acuerdo con el profesor Gale en cuanto a que algunos de los criterios clínicos de la clasificación de la DAPL son arbitrarios. Por tal razón, nos hicimos varias preguntas que describiremos a continuación:

¿Por qué delimitar la edad de diagnóstico de la DAPL a la edad igual o superior a los 30 años? ]]>

Para dar respuesta a la pregunta hay que remitirse a los resultados de distintas publicaciones que encuentran sujetos con DAPL en niños y adolescentes, así como en adultos jóvenes.^{16,24,30,31,36-38} Lo ideal debería ser un límite de edad basado en estudios longitudinales de la historia natural pre-clínica de la DAPL ¿Qué edad deberíamos tomar como límite?, a nuestro juicio, según los datos revisados, no deberíamos tener en cuenta la edad hasta que se realice un estudio longitudinal que pueda demostrar el mínimo de edad. Mientras tanto, deberíamos investigar la DAPL en aquellos sujetos con edades entre 10 y 65 años,^1,15,30,31 en los cuales la presentación clínica esté encubierta como una diabetes tipo 2, y que su control inicial sea con dieta sola o dieta más hipoglucemiantes orales. Por lo general, la mayoría de los sujetos con DAPL en adultos están por debajo o igual a los 65 años de edad.^1,15 En nuestra experiencia, el 11,7 % (4/34) de los sujetos con DAPL en adultos tenía una edad al diagnóstico de la diabetes superior 65 años.¹⁵

¿Por qué restringir el diagnóstico de la DAPL cuando exista una necesidad de requerimientos de insulina al menos 6 meses después del diagnóstico?

En cuanto a limitar el diagnóstico de la DAPL cuando exista una necesidad de requerimientos de insulina al menos 6 meses después del diagnóstico, existen al menos 3 criterios que influyen en el período de independencia de las necesidades de insulina:

1. La historia natural de la enfermedad.
2. El tiempo de diagnóstico en relación con la historia natural. ]]> 3. La forma de tratamiento preconcebida por los especialistas.

Estos criterios pueden variar de un paciente a otro. Individuos asintomáticos diagnosticados con diabetes sobre la base solo de una elevación de las concentraciones de glucosa, son más propensos a encontrar un criterio de no dependencia de insulina por un período mínimo, que aquellos diagnosticados con diabetes después de aparecer los síntomas. Si el diagnóstico de diabetes es temprano sobre la base solo de una elevación de la concentración de glucosa, esta persona deberá ser inicialmente no dependiente de insulina, pero si poseyera autoanticuerpos antiislotes, posiblemente podría ser clasificado como DAPL y no una diabetes tipo 1 clásica. El requisito sugerido en la actual definición sobre la necesidad de tratamiento con insulina como mínimo a los 6 meses después del diagnóstico de la DAPL, es subjetivo. No hay ninguna razón para limitar a 6 meses el inicio del tratamiento con insulina en la DAPL, debido a que el inicio del tratamiento con insulina dependerá de la masa de células que posea cada sujeto.

Además, la decisión de ser tratado como DAPL con agentes hipoglucemiantes orales o insulina, refleja también el criterio de tratamiento del doctor. Algunos pacientes con marcada deficiencia de insulina podrían ser tratados con agentes hipoglucemiantes orales, cuando ellos deberían ser tratados con insulina desde el comienzo. Por el contrario, algunos pacientes con una adecuada producción de insulina endógena, podrían ser tratados con insulina desde el inicio, cuando ellos podrían haber alcanzado un adecuado control de la glucemia con agentes orales. Por lo tanto, un factor principal es la satisfacción del doctor, entusiasta o no, por considerar el tratamiento con insulina.³³

Antes de la introducción de los ensayos de los autoanticuerpos antiislotes, varios estudios habían demostrado que los niveles de secreción de péptido C ayudaban a predecir los requerimientos de insulina en adultos que se presentaban con diabetes tipo 2.³⁹ Nosotros sugerimos que la no dependencia de insulina en la clínica práctica debe ser corroborada por una suficiente producción de insulina demostrada al diagnóstico. La insulina endógena o péptido C puede ser medida bajo condiciones de ayunas y después de estimulaciones con glucosa oral o glucagón intravenoso, así como otros secretagogos, tales como la arginina.³³

Un estudio reciente demostró que el tiempo de requerimiento de insulina no debe ser utilizado para definir los sujetos con DAPL, debido a que este tratamiento es dependiente del juicio clínico local del especialista, así como de la determinación de los anticuerpos anti-GAD (AGAD). El tiempo medio de inicio del tratamiento con insulina fue de 16,15 meses en los centros con mediciones de AGAD, en comparación al 45,6 meses en los centros sin pruebas de rutina de AGAD (p<0,002).⁴⁰

]]> En conclusión, la necesidad de requerimientos de insulina al menos 6 meses después del diagnóstico no debe ser utilizada como un criterio para la definición de la DAPL.

¿Por qué tomar un valor de corte de positivo arbitrario para las mediciones de los anticuerpos anti-GAD para el diagnóstico de la DAPL?

Claramente, cada uno de los valores de cortes (cut-off) son arbitrarios, y la definición de anticuerpos AGAD positivo podría estar influyendo en la prevalencia de la DAPL.⁴¹ Como el profesor Gale menciona,³⁴ la concentración de anticuerpos contra la GAD es una variable continua, pero esta característica es aplicable para la mayoría de los anticuerpos.⁴² Muchos de los autoanticuerpos presentes en otras enfermedades distinguen entre sanos y enfermos.⁴² Spak y Mackay observaron que cuando los anticuerpos anti-GAD en sueros de sujetos saludables y con DAPL fueron representados en histogramas, estos mostraron una distribución normal, revelando una distribución bimodal para individuos sanos y para pacientes con diabetes autoinmune.³⁵ Por otra parte, nosotros pensamos que con la combinación de dos o más autoanticuerpos (AGAD e ICA) se incrementaría la eficiencia de la pesquisa de la DAPL.^{15,19,26,34,35,43}

La DAPL presenta características clínicas y bioquímicas similares a las de los diabéticos tipo 1.^{1,3,7,10,15-19,28} Como habíamos comentado con anterioridad, en la actualidad no existe un consenso en cuanto a los criterios clínicos para la clasificación de la DAPL que la diferencie de la diabetes tipo 1 clásica. Leslie y otros, luego de revisar los datos de distintos estudios epidemiológicos, genéticos, inmunológicos y clínicos sobre la diabetes autoinmune, indican que la diabetes tipo 1 y la DAPL ocupan extremos opuestos dentro de un mismo espectro, y concluyen que la DAPL representa uno de los extremos del arco iris que comprende toda la diabetes tipo 1.⁴⁴ En cambio, sí se han encontrado diferencias de la DAPL con los sujetos diabéticos tipo 2 sin autoinmunidad pancreática.^{1,3,7-10,15-19,28,45}

Un estudio retrospectivo sobre los parámetros clínicos al diagnóstico de la diabetes en el adulto, reveló que la mayoría de los sujetos con DAPL tienen, al menos, de 2 a 5 características clínicas distintivas (edad al diagnóstico <50 años, síntomas agudos, índice de masa corporal [IMC]<25 kg/m², historia personal de enfermedades autoinmunes, o historia familiar de enfermedades autoinmunes), en comparación con una minoría de los sujetos con diabetes tipo 2.⁴⁵ En este estudio no se encontró diferencia con la historia familiar de diabetes tipo 2 entre los 2 grupos. En contraste, otros estudios sí han encontrado una fuerte asociación de la DAPL con la historia familiar de diabetes tipo 2.^46,47

]]> Nuestra experiencia en el estudio de la DAPL (diabéticos tipo 2 ICA+ y/o AGAD+) ha evidenciado que estos sujetos son más jóvenes que los diabéticos tipo 2 sin autoinmunidad pancreática, presentan menor duración de la diabetes y un menor IMC. El 50 % de ellos presentan una insulinodeficiencia evidenciada por niveles bajos de péptido C, una mayor frecuencia de necesidad de tratamiento con insulina, menos antecedentes familiares (padres) con DM 2, alta frecuencia de anticuerpos antimicrosomales tiroideos y antigástricos parietales, así como de haplotipos HLA-DR4, en comparación con los diabéticos tipo 2 sin autoinmunidad pancreática.¹³ En nuestro estudio no encontramos asociación de la DAPL con la historia familiar de enfermedades autoinmunes.¹³ Otros investigadores, al estudiar la DAPL, encuentran características similares a las anteriormente mencionadas (IMC normal o bajo, niveles disminuidos de péptido C, necesidades de tratamiento con insulina y alta frecuencia de anticuerpos órgano-específicos).^{1,3,7,10,31,41,45}

Algunos sujetos con DM 2 en los cuales se está desarrollando el proceso autoinmune de lenta progresión (AGAD+ y/o ICA+), en dependencia de la etapa evolutiva en que se encuentre, puede que presenten una adecuada masa de células ß, por lo tanto, no necesitan utilizar insulina en ese momento. Por consiguiente, de no determinarse en estos individuos los autoanticuerpos, pudieran ser diagnosticados erróneamente en esta etapa como diabéticos tipo 2. La rápida identificación de este tipo de pacientes tiene implicaciones importantes desde el punto de vista terapéutico, lo que será tratado posteriormente.

En conclusión, nosotros sugerimos que la definición de DAPL debe estar basada en las características siguientes:

- Sujetos habitualmente con edades entre 10 y 65 años.
- Presentación clínica enmascarada como diabetes tipo 2.
- Ausencia de cetosis al diagnóstico.
- Control inicial de la diabetes con dieta sola o dieta más hipoglicemiantes orales. ]]> - Por lo general, baja concentración de péptido C en ayunas o pos estimulación con glucagón.
- Como regla general presentar un IMC normal o bajo, aunque en casos excepcionales el sobrepeso y la obesidad no excluye de forma absoluta el diagnóstico de DAPL.
- Contar con la presencia de al menos 1 de los 5 autoanticuerpos contra los antígenos pancreáticos de las células de los islotes (ICA, AGAD, AIA-2, AAI y AZnT8).

Prevalencia

La prevalencia de la DAPL en los sujetos diabéticos tipo 2 con edades entre 40 y 75 años es alrededor del 10 %.⁴⁸ Una prevalencia similar fue encontrada al analizar diabéticos tipo 2 con edades ³35 años que no requirieron insulina.⁴¹ Al contrario, la frecuencia de DAPL entre los diabéticos tipo 2 recién diagnosticados, con edades inferiores a los 35 años es mucho más alta (aproximadamente 25 %).^16,36,37 Curiosamente, la frecuencia de anticuerpos contra las células es del 32 % en niños clasificados como diabéticos tipo 2 que inicialmente no requirieron insulina.⁴⁹ En el presente estudio, los niños diabéticos tipo 2 de diagnóstico reciente, con autoanticuerpos contra las células ß, no difieren de los diabéticos que no presentaron estos anticuerpos respecto a la edad, género, datos antropométricos, lípidos, tensión arterial, glucosa, péptido C y HbA1c, así como también en relación con la frecuencia de anticuerpos tiroideos.⁴⁹ Sin embargo, Pozzilli y Buzzetti, asocian la DAPL en niños y adolescentes con fenotipo de diabetes tipo 2 a la presencia de un incremento del IMC, dislipidemia, hipertensión, así como a una de historia familiar de diabetes tipo 1 o de diabetes tipo 2, y a la presencia de autoanticuerpos anti-tiroideos.³¹ Otro grupo de investigadores sugieren que la DAPL en adolescentes se encuentra prevalentemente entre los sujetos obesos que asemejan a una diabetes tipo 2, en los cuales el curso clínico es más agresivo y con alto requerimientos de insulina para su control.³⁸ En Italia, en la región de Lazio, la prevalencia de DAPL en niños con diabetes tipo 2 (5 a 15 años de edad) es del 23,6 % (comunicación personal del profesor Paolo Pozzilli). Por lo tanto, se hace necesario realizar estudios longitudinales en niños y adolescentes con diabetes tipo 2 para confirmar las características de este subgrupo de diabetes con marcadores de autoinmunidad pancreática.

]]> Otros estudios encuentran que la frecuencia de DAPL oscila entre el 1 y el 30 %. Por lo tanto, la prevalencia de DAPL en adultos varía entre los distintos estudios, pero como regla general oscila aproximadamente entre el 10 y el 20 % de los sujetos con diabetes tipo 2 (tabla).^{5,6,8,16,48,41,50-64}

La frecuencia de ICA encontrada en nuestro país en un grupo de 1 000 diabéticos, clasificados inicialmente como sujetos con DM 2, fue de 6,3 %. En otros estudios realizados por nuestro grupo en muestras menores de pacientes, osciló entre el 16,2 y el 17 % en diabéticos diagnosticados previamente como tipo 2.^14,15,50 Este dato fue similar a lo descrito en los países europeos, que oscila entre el 5,8 y el 16 %,^5,6,8,16,48 aunque nuestra frecuencia de ICA es más alta a la encontrada en Japón (3,0 %) y Singapur (4,8 %).^51,55

Autoanticuerpos contra los islotes pancreáticos

Los autoanticuerpos contra las células de los islotes (ICA) se descubrieron en 1974 y están asociados con la DM 1.¹⁴ Los 4 autoanticuerpos asociados a diabetes tipo 1 (ICA, autoanticuerpos antiinsulina [AAI], contra la descarboxilasa del ácido glutámico [AGAD] y antitirosina fosfatasa [AIA2]) son usualmente encontrados en la DM 1 clásica en niños y adolescentes.^65,66 Recientemente, se ha descrito un nuevo autoanticuerpo contra la ZnT8 (transportador del catión zinc dentro las células de los islotes), el cual fue detectado en el 62,7 % (140/223) de los diabéticos tipo 1 de diagnóstico reciente.⁶⁷ ]]>

La mayoría de los estudios involucran la presencia de múltiples autoanticuerpos para la predicción de DM 1, pero esta estrategia no debe ser generalizada para todo los tipos de diabetes autoinmune. Por lo tanto, se hace necesario encontrar la combinación de autoanticuerpos que sea capaz de predecir con más sensibilidad, eficiencia y exactitud los sujetos con riesgo a desarrollar diabetes autoinmune, y que, evidentemente, deben ser elegidos para los tratamientos de prevención de la enfermedad.

En la actualidad se ha demostrado que con la combinación de los 5 autoanticuerpos asociados a la DM 1 (AGAD65, ICA512/IA2, AAI, ICA y ZnT8) es posible identificar a casi todos o todos los niños con DM 1 al diagnóstico.^65-72 Por el contrario, la estrategia para la identificación de la DAPL en personas con DM 2, de DM 1 en mujeres después de haber padecido de diabetes gestacional, o de DM 1 en el adulto, se sugiere que sea la detección de los anticuerpos AGAD e ICA,^{16,28,29,33,34,72-74} debido a que los anticuerpos contra la IA-2 y antiinsulina se encuentran en baja frecuencia en la LADA y en las mujeres luego de haber padecido una diabetes gestacional.^{28,29,34,64,66,72,73}

Los AIA-2 en los sujetos con DAPL o DM 1 en adultos cuando están presentes, por lo general, están asociados con los AGAD y/o ICA. Por tal razón, la estrategia a seguir en estas entidades inicialmente es la combinación de las determinaciones de los anticuerpos AGAD e ICA. Se sugiere, además, que la presencia de altos títulos de AGAD y de estos anticuerpos dirigidos contra los epítopes de la porción media y COOH-terminal de la GAD, o la presencia tanto de AGAD e ICA, identifican un subgrupo de pacientes con características clínicas a la DAPL,^{17,28,43,75-77} mientras que la presencia de bajos títulos de AGAD, en ausencia de ICA u otro autoanticuerpos asociado tal como AIA-2, además de anticuerpos dirigidos solamente contra la porción media de la GAD, caracterizan un grupo de sujetos con características clínicas casi indistinguibles de aquellos con diabetes tipo 2 típica.^28,66,75-77

Recientemente Tiberti y otros,⁷⁸ sugieren que la inmunorectividad a la molécula IA-2 en los sujetos con DAPL es mucho más frecuente de lo que previamente se había demostrado, debido a que han encontrado una mayor presencia de AIA-2 al realizar esta determinación con el fragmento IA-2_(256-760), consecuentemente de esta forma quizás se podría mejorar la identificación de los sujetos con DAPL.

Lampasona y otros,⁷⁹ encontraron un 18,6 % (36/193) de autoanticuerpos contra la porción COOH-terminal de la ZnT8 en los sujetos con DAPL, y en el 1,7 % (6/348) de los pacientes con diabetes tipo 2. Los autores sugieren que los anticuerpos contra la ZnT8 parecen ser marcadores adicionales de la DAPL, debido a que ellos confirman la autoinmunidad en el subgrupo de pacientes con solo AGAD, e identifican pacientes adicionales que previamente no presentaban ningún marcador de diabetes autoinmune. ]]>

Al mismo tiempo, los ICA y los AGAD en la DAPL difieren de los encontrados en la diabetes tipo 1. Seissler y otros,²² comparando los ICAs en la DAPL versus diabetes tipo 1, encontraron que aproximadamente el 90 % de los sueros ICA+ de los diabéticos tipo 1 fue también positivo para AGADs o anticuerpos IA-2, mientras que esto sucedía en menos del 20 % de la DAPL. En este estudio los investigadores también encontraron que la reactividad de los ICA a las secciones pancreáticas fue bloqueada con la GAD y la IA-2 aproximadamente en el 60 % de los sueros de diabéticos tipo 1, pero en un porcentaje más bajo en los sujetos con DAPL. Los autores sugieren que los antígenos de los ICA en esta entidad deberían ser algunos de los otros descritos para la diabetes tipo 1 (glucolípidos, ICA69, carboxipeptidasa H y glioma 38) o sería un nuevo antígeno. Cabrera Rode y otros,⁸⁰ demostraron que los glucolípidos no son los antígenos mayoritarios de los ICA en la DAPL. Estos resultados sugieren que los ICA en la DAPL reaccionan más frecuentemente contra otro antígeno diferente a la GAD e IA-2 y a los glucolípidos, lo cual incrementa la posibilidad intrínseca de que algunos antígenos no identificados son más comúnmente encontrados en la DAPL que en la diabetes tipo 1.

Kobayashi y otros,⁸¹ hallaron que los anticuerpos contra la GAD en adultos con DAPL reconocen un único epítope lineal N-terminal de la GAD65 que no reacciona con los sueros de los diabéticos tipo 1 adultos. En contraste, los títulos de estos anticuerpos se encuentran inversamente correlacionados con el tiempo de dependencia de insulina. En cambio, otro estudio demostró que la reactividad de los anticuerpos contra los epítopes específicos de la porción media o COOH-terminal de la GAD65 en sujetos con DM 2, posee características mucho más similar a los individuos con diabetes autoinmune.⁸²

Palmer y otros,⁶⁶ encontraron que en los sueros de los sujetos con diabetes tipo 1, aproximadamente el 90 % de ellos, reaccionaron con la porción media o COOH-terminal de la GAD65, mientras que en los sueros de los sujetos con DAPL esta reactividad fue solo del 65 %. En contraste, la porción NH₂2-terminal fue reconocida por el 20 % de los sujetos con DAPL, comparado con el 5 % de los individuos con diabetes tipo 1.⁸³ Otros resultados similares han sido encontrados, utilizando las regiones Fab recombinantes de anticuerpos específicos a la GAD65, en los cuales el 87 y el 72 % de los sueros de diabéticos tipo 1 fueron competitivos por las 2 Fabs, directamente contra la porción media de la molécula GAD65, comparado con la competición en el 34 y el 29 % de los sueros de los sujetos DAPL utilizando las mismas Fabs.⁸⁴

Los anticuerpos anti-GAD de la subclase IgG también parecen ser diferentes entre la diabetes tipo 1 y la DAPL. La subclase de IgG4 de los AGAD fue más frecuente en la DAPL que en los sujetos con diabetes tipo 1.^66,85 Teniendo en cuenta todos los resultados anteriormente mencionados, podemos concluir que estas observaciones demuestran la heterogeneidad en los ICAs, así como también en la especificidad a los epítopes de la GAD65 en estos 2 tipos de diabetes autoinmune. Estas evidencias nos indican que existe una importante diferencia en la respuesta inmune entre la DAPL y la diabetes tipo 1.⁶⁶

]]> Patogenia

En la actualidad se acepta que la causa de la DAPL está relacionada con un lento proceso de destrucción autoimune de las células ß del páncreas causante de la insulinodeficiencia.^{2,10,11,16,86-89} Shimada y otros,⁸⁹ encontraron insulitis (infiltración linfocitaria por células T) en un diabético tipo 2 positivo para los AGAD con una función residual de las células ß. El análisis histológico de la biopsia pancreática obtenida durante la cirugía abdominal, mostró una infiltración de linfocitos T predominantemente de células CD4+, en vez de CD8+, aunque la proporción de células CD4+ y CD8+ fue variable en cada islote individualmente.^89,90

Morimoto y otros,⁸⁸ especulan que la presencia de los AGAD pudiera ser transitoria, sin que ocurra una destrucción autoinmune de las células ß, debido a que la expresión de GAD depende de los niveles de glucosa.⁹¹ Por tanto, altos niveles de glucosa en plasma pudieran causar una positividad de los AGAD, mientras que, por el contrario, la normalización de los niveles de glucosa con un tratamiento insulínico adecuado pudiera cambiar la positividad para estos anticuerpos. Estos resultados, a nuestro juicio, pueden ser válidos si tenemos en consideración que la disminución de los niveles de los AGAD pudiera deberse también al descanso de las células ß por el tratamiento insulinico (disminución de la glucotoxicidad) responsable de la disminución de la expresión de GAD en las células ß.^88,92,93 Vale aclarar que no siempre ante altos niveles de glucosa se observa positividad para los anticuerpos anti-GAD. Para que ello ocurra es necesaria la presencia de genes de susceptibilidad para la producción de estos anticuerpos, o a la presencia de una infección por enterovirus.^94,95 La hipótesis planteada por Marimoto y otros,⁸⁸ no esclarece totalmente la patogenia en esta entidad.

Se plantea que alternativamente la presencia de los ICA o AGAD quizás no necesariamente esté etiológicamente asociada con la autoinmunidad. Los sujetos con DM 2 pueden tener entre un 10 y un 50 % menos de células ß, cuando se comparan con grupos controles no diabéticos, y la destrucción de las células ß observada pudiera ocurrir por un mecanismo no autoinmune, el que comprende la deposición amiloidea, liberando quizás los autoantígenos de las células ß, lo que pudiera inducir a la formación de anticuerpos como un efecto secundario. Sin embargo, una respuesta de anticuerpos persistente como consecuencia de una patología primaria ha sido visto raramente.¹⁶ Por ejemplo, en pacientes con fibrocalculosis pancreática, que tienen una pancreatitis crónica destructiva, no se ha encontrado la presencia de los AGAD.¹⁶

Martinka y otros,⁵⁶ sugieren que en la DAPL en sujetos clasificados inicialmente como diabéticos tipo 2, quizás puedan coexistir paralelamente una insulitis autoinmune y una resistencia a la insulina. Recientemente, se ha demostrado que la DAPL presenta una resistencia a la insulina similar a la diabetes tipo 2, pero con un simultáneo componente de un ataque inmune contra las células pancreáticas. Los sujetos con DAPL quizás presentan mayor riesgo de la destrucción de las células por las consecuencias metabólicas de la resistencia a la insulina, además del metabolismo de la glucosa, tales como los descritos en el síndrome metabólico.⁹⁶ Por lo tanto, es de gran importancia incrementar la identificación de los sujetos con DAPL en los estadios iniciales del trastorno metabólico (resistencia a la insulina).^66,96

]]> Los sujetos con DAPL también presentan células T reactivas contra las células de los islotes de forma similar a lo observado en la diabetes tipo 1 clásica. Se ha sugerido que también existen diferencias antigénicas en la reactividad de las células T y en la presencia de anticuerpos (ICA, AGAD, AAI y AIA2) entre la DAPL y la diabetes tipo 1.^{22,66,80,89,97} Otro grupo de científicos demostró alteraciones en la inmunidad celular y una disminución de las células T reguladoras (CD4+) en los pacientes con DAPL, en comparación con los sujetos normales.⁹⁴ Los autores proponen que una transferencia adoptiva de células T reguladoras podría ser una terapéutica potencial para la DAPL.⁹⁸

Un posible mecanismo involucrado en el desarrollo de la DAPL podría estar relacionado con un aumento de la actividad de las células pancreáticas, lo cual provocaría el incremento de la expresión de la GAD en estas células, asociado también con la liberación de IL-1, IFNg y TNFa , para favorecer, de este modo, la vulnerabilidad de las células a la destrucción autoinmune.^31,99

Genética

En la diabetes tipo 1 está claramente establecido que los haplotipos HLA DR3, DR4, DQB1*0201 y *0302 confieren un alto riesgo para diabetes tipo 1. En realidad, se estima que aproximadamente el 50 % del riesgo para diabetes tipo 1 puede ser atribuido al HLA. Por otra parte, los alelos HLA DR2 y DQB1*0301 y *0602 son poco frecuentes en la diabetes tipo 1 clásica en niños y adolescentes, así como muchos más abundantes en la población control, por lo que estos alelos confieren protección contra la diabetes tipo 1.⁹⁵

]]> Muchos grupos han determinado HLA en la DAPL, pero desafortunadamente muchos de los informes no están de acuerdo, consecuentemente, existe todavía considerable controversia en esta área. Varios trabajos sugieren que los sujetos con DAPL, al igual que la diabetes tipo 1, presentan un incremento de la frecuencia de los alelos HLA de susceptibilidad para diabetes tipo 1.^{33,66,100-102} No obstante, existen sutiles diferencias entre la diabetes tipo 1 y la DAPL para algunos alelos específicos (particularmente los genes de protección HLA DQA1-DQB1*0102(3)-*0602(3)/X son más frecuente en la DAPL.^17,41,66,103

Tuomi y otros, en 1999⁴¹ encontraron que los genotipos de HLA de alto riesgo para diabetes tipo 1 (HLA DQB1*0201/*0302) fueron más frecuentes en los sujetos con DAPL (AGAD+) que en los individuos con DM 2 negativos para AGAD (13 % vs. 4 %; p=0,002). Sin embargo, la frecuencia de estos genotipos fue mucho más baja en los sujetos con DAPL en relación con los jóvenes y adultos con DM 1 (0201/0302 ó 0302/X; 36 vs. 66 vs. 64 %; p<0,001). En relación con los genotipos de protección (DQB1*0602 ó *0603), estos se hallan mucho más frecuentes en los individuos con DAPL que en los pacientes con diabetes tipo 1. Sin embargo, los genotipos HLA de la DAPL no se diferencian de los sujetos controles.⁴¹

La frecuencia de HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 heterocigótico en la diabetes tipo 1 está inversamente relacionada con la edad: un exceso se encuentra en las edades tempranas, el cual disminuye progresivamente tras los años, mientras que la frecuencia de HLA DQB1*0602 se incrementa.³⁴ En los sujetos con DAPL, la presencia de los genotipos DRB1*0301/DRB1*0401 y DQB1*0201/DQB1*0302, así como aquellos que contengan DRB1*0401 y DQB1*0302, están asociados con el diagnóstico de la DAPL en edades más jóvenes, mientras que los genotipos DRB1*1501 y DQB1*0602 están asociados con un diagnóstico de la DAPL en edades adultas.¹⁰²

Los genes de susceptibilidad IDDM2 (que codifican a la proinsulina humana, INS VNTR) están asociados con la diabetes tipo 1. Los alelos VNTR de clase I fueron más frecuentes en adultos con DAPL, en comparación con los sujetos con diabetes tipo 1 y controles.^104,105

Cervin y otros, en 2008,¹⁰⁶ encontraron que los sujetos con DAPL, en comparación con los diabéticos tipo 2, presentaban un incremento del genotipo HLA DQB1 *0201/*0302 (27 % vs. 6,9 %; p<1x10[-6]) similar a la frecuencia en la diabetes tipo 1 (36 %). Además la DAPL mostraba mayor frecuencia del genotipo de protección HLA DQB1*0602(3)/X que la diabetes tipo 1 (8,1 % vs. 3,2 %, p=0,003). Los genotipos AA (rs689) de la INS VNTR, así como los genotipos CT/TT del rs2476601 en la PTPN22 estaban ambos incrementados, tanto en la diabetes tipo 1 como en la DAPL, en comparación con los controles. Por el contrario, la frecuencia de los genotipos asociados a diabetes tipo 2 (CT/TT de rs7903146 en la TCF7L2) estaba incrementada en la DAPL (52,8 %; p=0,03), de la misma forma que en la diabetes tipo 2 (54,1 %, p=3x10[-7]), al ser comparados con los controles (44,8 %) y la diabetes tipo 1 (43,3 %). Por lo tanto, los autores concluyen que la DAPL comparte rasgos genéticos tanto de la diabetes tipo 1 (HLA, INS VNTR y PTPN22), como de la diabetes tipo 2 (TCF7L2), lo cual justifica considerar a la DAPL como una mezcla de los 2 grandes tipos de diabetes.¹⁰⁶

]]> El gen del TNFa (Tumor Necrosis Factor-a) está también en la región del complejo mayor de histocompatibilidad, en la cual existe un polimorfismo alélico en la región del promotor. La frecuencia del alelo TNF-2 fue significativamente más baja en la DAPL, en comparación con la diabetes tipo 1 y sujetos controles no diabéticos.¹⁰⁷ El alelo 5,0 del gen MHC clase I relacionados con la cadena A (MICA 5,0), está asociado con la diabetes tipo 1 solamente en los sujetos en los grupos de edades al diagnóstico entre 1 y 25 años. Al contrario, el alelo 5,1 (MICA 5,1) está asociado con el comienzo de la diabetes tipo 1 en adultos (edad al diagnóstico > de 25 años) y la DAPL (adultos), el cual no se encuentra incrementado en los niños con diabetes tipo 1.¹⁰⁸ Estos datos demuestran la existencia de distintos genes de susceptibilidad en la diabetes tipo 1 en niños y adolescentes, en comparación con la diabetes tipo 1 en adultos y la DAPL. Otro estudio llega a la conclusión que la heterocigosidad de los alelos MICA 5,0/5,1 y del haplotipo HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 son factores genéticos independientes del riesgo para la DAPL, pero la heterocidosidad solo del haplotipo HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 es más importante en la diabetes tipo 1 (ningún polimorfismo MICA está relacionado con la DM 1).¹⁰⁹

Los datos anteriormente señalados sugieren que la DAPL no es una diabetes tipo 1 clásica, lo que justifica que varios grupos de investigadores la denominen diabetes tipo 1,5, debido a que es un tipo clínico de diabetes con una deficiencia de insulina, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos (ICA y/o AGAD), así como antígenos HLA DQ, INS VNTR y genes MHC clase I relacionados con la cadena A (MICA) (MICA 5,1) que los diferencia de la diabetes tipo 1 clásica,^{66,103,105-109} asociado a una progresiva pérdida de la función de las células pancreáticas. Por tanto, la DAPL presenta una patogenia, una genética y una respuesta inmune diferente a la de la diabetes tipo 1 clásica.^{8,15,21,22,26,41,50,66,80,88,95,97,103,105-109}

Función de las células ß

Un estudio prospectivo mostró el desarrollo de la disfunción de las células en sujetos con DAPL (ICA positivos).¹⁷ A continuación trataremos la respuesta de la secreción de las células en ayunas y durante las pruebas de estimulación con glucosa y glucagón en la DAPL (adultos):

]]> Respuesta del péptido C a la glucosa intravenosa en la DAPL:
Al inicio, rápidamente después del diagnóstico, la respuesta del péptido C a la glucosa intravenosa fue claramente baja en los sujetos con DAPL (ICA positivos), comparado con las personas con DM 2 negativos para ICA. Sin embargo, la respuesta del péptido C a la glucosa fue alta en los sujetos con DAPL versus los pacientes con diabetes tipo 1 clásica. Un año después del diagnóstico de los pacientes con DAPL, la respuesta del péptido C a la glucosa intravenosa se deterioró, ahora sin diferencia en la respuesta encontrada entre los pacientes con diabetes tipo 1.¹⁷

Respuesta del péptido C a la inyección de glucagón en la DAPL:
La respuesta del péptido C a la inyección de glucagón al diagnóstico y al año después del diagnóstico estaba alterada, tanto en los individuos con DAPL como en los sujetos con diabetes tipo 1 clásica, en ambos grupos, la respuesta claramente era mucho más baja que en los pacientes con DM 2 negativos para ICA.¹⁷

Concentración de péptido C en ayunas en la DAPL:
Al diagnóstico de la diabetes, las concentraciones de péptido C en ayunas fue baja, tanto en los pacientes con DAPL como en los pacientes con diabetes tipo 1 clásica.¹⁷ Por lo tanto, existe una alteración de la función de las células inicialmente en los individuos con DAPL.^17,34 Tres años después del diagnóstico, el péptido C en ayunas estaba mucho más disminuido en los sujetos con DAPL, y en los pacientes con diabetes tipo 1 clásica.¹⁷

Respuesta del péptido C a la combinación de la glucosa intravenosa y a la inyección de glucagón en la DAPL: ]]> Por último se describe la respuesta del péptido C a la prueba de estímulo con la combinación de glucosa (basal) y glucagón (1 mg a los 90 min) entre los pacientes con DAPL (AGAD y AIA-2 positivos) al diagnóstico, y después de los 5 a 7 años de diagnosticados. Al diagnóstico los pacientes adultos con DAPL (positivos para AGAD y AIA-2), mostraron una respuesta más baja de péptido C a la ingestión de glucosa, en comparación con los diabéticos tipo 2 sin los autoanticuerpos. Por otra parte, la respuesta del péptido C a la inyección de glucagón fue ampliamente reducida entre los pacientes con DAPL, comparados con aquellos diabéticos tipo 2 sin anticuerpos al momento del diagnóstico. Los sujetos con DAPL luego de 5 a 7 años después del diagnóstico casi no responden al estímulo.¹⁷

Por tanto, aunque no tan severo como en los pacientes con diabetes tipo 1 clásica, los sujetos con DAPL tienen un deterioro temprano en la función de las células ß. Por tal razón, la DAPL no es una forma de diabetes autoinmune latente;¹⁷ consecuentemente, quizás el concepto más adecuado deba ser diabetes autoinmune de progresión lenta (DAPL) a la destrucción de las células ß.

Después de 12 años de estudio prospectivo en los pacientes con DAPL de reciente comienzo, se demostró que la presencia de 2 ó 3 anticuerpos asociados a diabetes tipo 1 (ICA, AGAD y AIA-2) al diagnóstico predice el deterioro grave de la función de las células en los primeros 5 años. La presencia solamente de ICA ó AGAD está asociada con un deterioro lento de la función de las células, que ocurre 12 años más tarde, por cuanto la presencia de ICA al diagnóstico predice un progreso tardío de la disfunción de las células.^17,110

Yang y otros, plantean que la función de la célula de los islotes disminuye más rápidamente en los sujetos con DAPL positivos para AGAD, que en los positivos para ICA. Este mismo grupo sugiere que los altos títulos de AGAD son un importante factor pronóstico de la función de la célula ß de los islotes, y que la presencia solo de ICA no puede predecir la función de la célula ß en los pacientes con DAPL.¹¹¹ Por el contrario, otros investigadores demuestran que los altos títulos de AGAD o la combinación de AGAD e ICA identifican a la diabetes autoinmune de progresión lenta;^{17,19,26,27,43,75-77,110,112} mientras que la presencia de bajos títulos de AGAD, en ausencia de ICA u otro autoanticuerpo asociado tal como AIA-2, caracteriza a los sujetos con diabetes tipo 2 típica.^{19,26,27,65,73-75}

Es sabido que los altos títulos de AGAD al diagnóstico ayudan a predecir las necesidades de terapia insulínica en los proximos 6 años.^{16,26,27,64,100,112} Sin embargo, un estudio reciente concluyó que las mediciones sucesivas de las determinaciones de AGAD y fluctuaciones en las concentraciones de este autoanticuerpo, no es un indicador de la progresión de la enfermedad, ni tampoco de la necesidad de requerimientos insulínicos en el futuro.¹¹³

]]>

Tratamiento

Es necesario identificar temprana y correctamente la DAPL, teniendo en consideración los aspectos clínico-bioquímicos e inmunológicos antes de decidir qué tipo de tratamiento vamos a indicar. Este proceder es imprescindible para una selección correcta del tipo de tratamiento a utilizar, si queremos atenuar el proceso autoinmune, lograr un buen control metabólico, y una mayor supervivencia de la función de las células ß del páncreas.

Como se ha descrito anteriormente, en los sujetos con DAPL se deteriora más rápidamente la función de las células ß, y presentan fallo a la terapia oral hipoglucemiante con sulfonilureas, así como una más temprana insulinoterapia que los diabéticos tipo 2 clásicos.^{11,13,15,17,19,26,27,43,73-75,110,112} Diferentes estudios demuestran que la insulinoterapia es el tratamiento ideal para lograr un mejor control metabólico en los sujetos con DAPL. Este proceder es útil para menguar la destrucción de las células ß al producirse un descanso de su actividad, lo que determina una disminución de la expresión de los antígenos pancreáticos en las células ß.^{25,86,91-93,114-117}

En 1996, Kobayashi y otros¹¹⁴ observaron que la administración de pequeñas dosis de insulina era un tratamiento efectivo en los individuos con DAPL de diagnóstico reciente, lo que se expresa por una alta tasa de conversión negativa de los ICA y un incremento de los niveles de péptido C en el suero. Por el contrario, cuando se utiliza una sulfonilurea (glibenclamida) sola en estos diabéticos, se mantiene la persistencia de los ICA y se produce una disminución progresiva de los niveles de péptido C en el suero.

]]> Un ensayo clínico realizado por nuestro grupo de trabajo en pacientes con DAPL demostró que la insulinoterapia era el mejor tratamiento en este tipo de diabéticos, y que el uso de la glibenclamida producía una persistencia de los ICA (el ICA persistió en el 100 % de los sujetos con DAPL tratados con glibenclamida + insulina), y que su exclusión disminuía la presencia de estos anticuerpos (el ICA desapareció en el 75 % de los individuos con DAPL tratados solamente con insulina).^109,110 Consideramos que la terapia insulínica debe ser el tratamiento de elección para los sujetos con DAPL desde el mismo momento de su diagnóstico. No se recomienda el uso de la glibenclamida u otra sulfonilurea en el tratamiento de estos pacientes ni su combinación con insulina,^115,116 ya que este proceder contribuye, probablemente, a la persistencia del proceso autoinmune y a la destrucción progresiva de las células pancreáticas. La aplicación de un tratamiento insulínico precoz en los sujetos con DAPL que presenten una discreta insulino secreción es beneficioso, e influye en la preservación de la función de las células ß pancreáticas. Se hace necesaria la temprana y correcta identificación de la LADA para definir la conducta terapéutica adecuada y mejorar el pronóstico de estos individuos.

Recientemente, Maruyama y otros realizaron un estudio multicéntrico con el objetivo de conocer si el tratamiento de insulina, en vez del tratamiento con sulfonilurea, era preferible para revertir o preservar la función de las células entre los pacientes con DAPL. Los resultados de este estudio indicaron que la intervención con insulina fue altamente efectiva en los sujetos con DAPL con altos títulos de AGAD (disminuyendo los mismos) y preservó la función de las células ß (preservando la respuesta de péptido C).¹¹⁷ Se sugiere que el efecto de la insulina en estos pacientes actúa contra la glucotoxicidad, y no como un inmunomodulador.^17,117

El tratamiento con metformina no tiene acción directa sobre la célula ß, y podría estar indicado en pacientes con DAPL con características clínicas de síndrome metabólico o con obesidad. Este tratamiento en los sujetos con DAPL (sobrepesos y obesos) permitió un buen control de la HbA1c y provocó un drástico descenso de la insulinemia.¹¹⁸ También en estos casos se podría pensar en una terapia combinada de metformina con insulina.

Las tiazolidinedonas (TZD) teóricamente pudieran tener su valor en el tratamiento de la DAPL, no solo para mejorar la sensibilidad de la insulina sino también ejercer un efecto antiinflamatorio que favorecería a la preservación de la masa de células ß.^17,119 Zhou y otros han demostrado la eficacia del tratamiento con rosiglitazona en combinación con insulina, que ayuda a la preservación de la función de la célula en comparación con la insulina sola en la DAPL.^17,120,121

Recientemente emerge el primer reporte de inmunomodulación con la administración de GAD65 por vía subcutánea con una dosis de 20 g en pacientes con DAPL, y muestra que este tratamiento fue seguro, y proporcionó un incremento de la concentración de péptido C durante 24 semanas.¹²² Nosotros sugerimos que, debido a la propia progresión lenta de la destrucción de las células en la DAPL, estos pacientes pueden ser candidatos para una futura intervención inmunomoduladora.

En la actualidad se está realizando un ensayo clínico con distintos tratamientos en los sujetos con DAPL (insulina NovoMix 30 vs. tratamiento convencional, cambio de estilo de vida con varios tratamientos [metformina, rosiglitazone con y sin metformina e insulina]), con el fin de discernir cuál sería el mejor tratamiento en el futuro de los sujetos con DAPL.¹²³ ]]>

La DAPL es un aspirante elemental para el desarrollo de ensayos de prevención del proceso autoinmune, con el propósito de prolongar por mayor tiempo de vida útil de las células ß pancreáticas y obtener los beneficios que de ello se derivan.^{17,25,66,117-123} El algoritmo diagnóstico terapéutico para el tratamiento de la DAPL (modificado de la comunicación personal del doctor Gustavo Frechtel) se presenta en la figura.

En la actualidad aún quedan cuestiones por esclarecer, que están siendo investigadas en los pacientes con DAPL:³³

En la clínica:

- Llegar a un consenso sobre la nomenclatura y los criterios para el diagnóstico de la DAPL, tanto en niños y adolescentes, como en adultos.
- Desarrollo de un algoritmo clínico simple y práctico que ayude a los médicos e investigadores a distinguir la DAPL de la diabetes tipo 1 clásica y diabetes tipo 2.

Historia natural: ]]>

- Monitorear los marcadores autoinmunes contra los islotes y la función de la célula ß en los niños y adultos jóvenes, y en familiares de primer grado de los sujetos con DAPL mediante estudios longitudinales hasta la vida adulta.

Inmunología:

- Determinar el (los) antígenos de los ICA en la DAPL.
- Además de los autoanticuerpos, caracterizar la respuesta de las células T a la proinsulina, la GAD y otros antígenos en la DAPL.

Metabolismo:

]]> - Medición de la función de la célula al diagnóstico de la DAPL, y en sus familiares de primer grado positivos para los autoanticuerpos antiislotes.

Genética:

- Determinar la frecuencia de los alelos HLA de clase I y II, alelos IDDM2 y otros genes asociados con diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 en la DAPL, así como comparar estos con la diabetes tipo 1 clásica y diabetes tipo 2.
- Determinar si las variaciones en la frecuencia de autoanticuerpos ICA y AGAD en los sujetos con diabetes tipo 2 entre las distintas poblaciones, pudiera deberse a las diferencias genéticas existente entre ellas.

Patología:

- Aplicar un método no invasivo imageneológico que pueda medir la masa de células ß y la patología del islote (insulitis) en la DAPL, de una forma cuantitativa o cualitativa que la diferencie de la diabetes tipo 1 clásica.

Terapia:

- Determinar cuál es el tratamiento (agentes hipoglicemiantes orales, insulina subcutánea o combinaciones) más eficaz para la preservación de la función de la célula en esta entidad.

Prevención:

- Realizar ensayos con agentes inmmunomoduladores y/o agentes que aumenten la acción de la insulina en la DAPL.

]]> A pesar de todo lo anteriormente expuesto, la definición de la DAPL es un tema polémico, por lo que se hace necesaria más información para poder responder a muchas de las interrogantes mencionadas en esta revisión.

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Recibido: 19 de septiembre de 2008.
Aprobado: 8 de diciembre de 2008. ]]>  

Eduardo Cabrera Rode. Instituto Nacional de Endocrinología. Departamento de Inmunología de la Diabetes. Calle Zapata esquina D, Vedado, municipio Plaza, Ciudad de La Habana, Cuba. E mail: diabetes@infomed.sld.cu ]]> 1 1986 35 237-41 2 1993 42 359-62 3 1994 11 299-303 4 1994 11 650-5 5 1977 26 909-15 6 1983 25 392-5 7 1986 29 757-60 8 1988 37 99-103 9 1989 11 182-203 10 1993 16 902-10 11 1992 5 243-8 12 1984 ^s263 ^s263 263 10633 13 1986 9 129-33 14 1997 26 7-10 15 2001 12 22-34 16 1997 350 1288-93 17 2005 54 ^s2 ^s2 2 68-72 18 2005 48 695-702 19 2008 25 117-25 20 1993 16 780-8 21 1997 20 524-9 22 1998 41 891-7 23 1999 29 65-83 24 2000 23 1707-8 25 2001 24 1460-7 26 2001 44 1005-10 27 2001 86 3032-8 28 2003 26 452-7 29 2003 26 536-8 30 2004 1565-9 31 2007 18 52-7 32 2007 58 246-51 33 2005 48 2206-12 34 2005 48 2195-9 35 2006 49 1996-8 36 1992 41 1022-7 37 2003 46 173-81 38 2007 20 981-7 39 1998 5 328-32 40 2008 31 439-41 41 1999 48 150-7 42 1985 669-93 43 2004 21 456-9 44 2006 91 1654-9 45 2006 29 970-5 46 2006 23 834-8 47 2007 30 3040-5 48 1998 21 250-5 49 2006 91 473-7 50 1995 10 101-10 51 1987 36 510-7 52 1996 42 1975-8 53 1996 19 241-5 54 1997 85 182-6 55 1997 40 1425-30 56 1998 44 17-22 57 1998 15 156-9 58 2000 17 667-74 59 2003 1005 387-9 60 2005 19 254-8 61 2005 91 909-14 62 2006 64 114-8 63 2008 51 1368-74 64 2005 48 703-8 65 2002 20 183-91 66 2005 54 ^s2 ^s2 2 62-67 67 2007 104 17040-5 68 1996 9 379-83 69 1998 47 1857-66 70 2003 88 103-8 71 2008 41 11-8 72 2002 277 43545-8 73 1997 46 1459-67 74 2004 268-85 75 2000 85 309-16 76 2003 28 297-312 77 2005 19 119-33 78 2008 57 1276-83 79 2008 51 ^s1 ^s1 1 237 80 1999 10 85-97 81 2003 88 4768-775 82 2004 89 5675-82 83 2002 25 1481-2 84 2003 52 2689-95 85 2004 47 1984-9 86 1996 9 319-24 87 1997 105 327-30 88 1998 21 2037-9 89 1999 22 615-7 90 1999 22 541-2 91 1992 75 1574-6 92 1993 341 927-8 93 1991 1022-5 94 2002 45 1353-61 95 2007 15 d 96 2007 77 237-44 97 1999 48 983-8 98 2007 76 126-31 99 2003 20 303-12 100 2003 4 233-41 101 2004 27 480-4 102 2007 50 68-73 103 2002 958 107-11 104 2004 53 187-90 105 2004 8 43-9 106 2008 57 1433-7 107 2002 84 109-15 108 2001 86 3754-60 109 2003 64 902-9 110 2002 51 1754-62 111 2004 29 309-14 112 2005 11 2900-5 113 2007 50 2052-60 114 1996 45 622-6 115 2002 35 469-74 116 2002 X 76-84 117 Cons ul ta 118 2007 39 133-7 119 2002 18 114-7 120 2005 21 203-8 121 15 d e di 122 2005 19 238-46 123 Cons ul ta 8