ENFOQUE ACTUAL
Valvulopatía cardiaca asociada al uso de agonistas dopaminérgicos en pacientes con hiperprolactinemia
Valvular heart disease associated with use of dopaminergic agonists in patients with hyperprolactinemia
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Yamilé Alvarez DelgadoI; Felipe Santana PérezII
I Especialista de I Grado en Endocrinología. Instituto Nacional de Endocrinología. Ciudad de La Habana. Cuba.
II Especialista de II Grado en Endocrinología. Maestro en Ciencias en Salud Reproductiva. Profesor e Investigador Auxiliar. Instituto Nacional de Endocrinología. Ciudad de La Habana. Cuba.
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La cabergolina y la bromocriptina son fármacos agonistas dopaminérgicos utilizados para tratar la hiperprolactinemia, así como la enfermedad de Parkinson. Entre sus efectos adversos considerados como "muy raros" se ha descrito la capacidad de inducir cambios fibróticos en el aparato valvular cardiaco, inicialmente descritos en pacientes con enfermedad de Parkinson, en quienes se emplean dosis superiores a las que de manera habitual se emplean en el tratamiento de la hiperprolactinemia. Varios estudios han señalado la evidencia de estos hechos y de los posibles mecanismos por los cuales la afectación valvular ocurre. Existen hasta el momento pocas investigaciones sobre el asunto en pacientes con hiperprolactinemia, pero la mayoría de ellos indican que su empleo en este tipo de pacientes no produce afectación valvular clínicamente relevante, hecho que pudiera estar en relación con las dosis empleadas (como promedio 10 veces inferiores a las usadas en la enfermedad de Parkinson); sin embargo, se han detectado algunas anomalías subclínicas en el aparato valvular. Dado lo novedoso del tema y la poca evidencia de estos hechos en pacientes tratadas por hiperprolactinemia se ofreció una amplia revisión sobre el tema.
Palabras clave: agonistas dopaminérgicos, valvulopatía cardiaca, hiperprolactinemia.
ABSTRACT
Cabergoline and bromocriptine are dopaminergic agonists drugs used in hyperprolactinemia treatment, as well as in patients with Parkinson's disease. Among its adverse effects considered as "very inusual" is included the ability to induce fibrotic changes in cardiac valvular tract first described in patients with Parkinson disease using doses higher than those usually used in hyperprolactinemia treatment. Some studies have mentioned the evidence on these facts and of the possible mechanisms causing the valvular affection. Until now, there are not much researches on this subject in patients with hyperprolactinemia, but most indicated that its use in this kind of patient can not to produce a clinically relevant valvular afection, fact tha may to be related to the dose used (on average 10 times lower than those used in Parkinson's disease); however, some subclinical anomalies have been detected in valvular tract. Due to this novel subject and the scarce evident of these facts in patients treated by hyperprolactinemia, we offered an review of the subject.
Key words: dopaminergic agonists, valvular heart disease, hyperprolactinemia.
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INTRODUCCIÓN
Los agonistas dopaminérgicos desde su introducción en el mercado a partir de los años setenta, han sido opciones terapéuticas efectivas y ampliamente utilizadas para el tratamiento de la hiperprolactinemia,1-6 también para algunas enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson7,8 y en el síndrome de las Piernas Inquietas.9
Desde el punto de vista de su estructura molecular, los agonistas dopaminérgicos pueden ser derivados ergolínicos y no ergolínicos. En la década actual se han hecho múltiples reportes acerca del efecto inductor de valvulopatía cardiaca de los agonistas dopaminérgicos ergolínicos, lo que ha generado serias discusiones sobre el uso de esos compuestos.10-12 Los derivados ergolínicos, como bromocriptina (Parlodel®), pergolida (Permax®) y cabergolina (Dostinex® o Soligen®) son ejemplos de fármacos agonistas dopaminérgicos, que se unen a lo receptores de dopamina subtipos D1-D5, los cuales pertenecen a la superfamilia de receptores de 7 dominios transmembrana acoplados a proteína G; estos fármacos poseen diferentes grados de afinidad por los distintos subtipos, pero como regla general sus efectos clínicos y adversos son muy similares.13,14
A estos fármacos también se les ha atribuido la capacidad de inducir cambios fibróticos a diferentes niveles: retroperitoneal,15,16 pleuropulmonar,15,17-23 pericárdico,18,23 y más reciente de las válvulas cardiacas, reportado inicialmente por Pritchett y otros10 con el uso de la pergolida en 2002, por Serratrice y otros24 con el uso de la bromocriptina en ese mismo año y por Horvath y otros25 con el uso de la cabergolina 2 años después. A partir de entonces, numerosos estudios han dado a la luz nuevos hallazgos respecto a este fenómeno en pacientes tratados por enfermedad de Parkinson.25-32
Los efectos fibróticos inducidos por fármacos se han considerado como efectos adversos «muy raros», con una prevalencia estimada de 1 en 10 000 casos,33 aunque las cifras reales permanecen inciertas.34 Un metaanálisis publicado en 2007, donde se evaluaron los resultados de 7 estudios sobre valvulopatía fibrótica inducida por agonistas dopaminérgicos, reveló que la incidencia de valvulopatía severa se estima en menos de 1 % de los pacientes que consumen estos fármacos.35
El mecanismo por el cual se produce fibrosis de las válvulas cardiacas inducida por agentes agonistas dopaminérgicos ha sido en parte dilucidada, gracias a las investigaciones en farmacovigilancia in vitro e in vivo y la similitud con las alteraciones valvulares ocurridas en pacientes que consumían drogas antimigrañosas, del tipo derivados ergolínicos como la metisergida36 y la ergotamina,37,38 así como anorexígenos no ergolínicos como la dexfenfluramina39 y la fenfluramina.40-42
Se ha podido identificar que los receptores dopaminérgicos tienen una estrecha relación con otro tipo de receptores, los receptores serotoninérgicos 5 hidroxitriptamina (5 HT), los cuales al igual que los primeros, pertenecen a la superfamilia de receptores de 7 dominios transmembrana acoplados a proteína G y con una estructura similar, por lo que no resultan raras las interacciones de algunos ligandos con ambos tipos de receptores.43,44
Los receptores 5HT son los que se encuentra implicados en la patogenia del síndrome Carcinoide, resultante de la liberación de grandes cantidades de 5-hidroxitriptamina (serotonina), entre otras sustancias (quininas, prostaglandinas y polipéptidos hormonales), por pequeños tumores localizados en el tubo digestivo, los bronquios, las gónadas, páncreas, etc. Las sustancias producidas por las células tumorales son responsables de los síntomas clínicos en 50 % de los casos (síntomas vasomotores, broncoespasmo, diarreas). La serotonina es la responsable de la cardiopatía valvular que se presente entre 15 y 45 % de los pacientes con este síndrome, que predomina en válvulas cardiacas derechas. La afección tumoral del hígado es clave para la expresividad clínica de los carcinoides localizados en el intestino delgado, porque el hígado normal contiene enzimas que inactivan en gran medida y con prontitud los polipéptidos drenados por el sistema portal. Las metástasis además de aumentar la masa tumoral, incorporan sus productos a la circulación sistémica a través de las venas suprahepáticas, lo que impide su degradación en el hígado. De esta forma, la serotonina al circular en exceso se une a receptores 5 HT de las válvulas cardiacas e induce proliferación fibroblástica y, consecuentemente, fibrosis de estas.45-47 ]]>
En los últimos años ha cobrado especial atención el papel del receptor 5HT subtipo 2B (5HT 2B), cuya activación está implicada no solo en la patogenia de la migraña48 y en la contracción de la musculatura lisa intestinal,49 también ha sido encontrado en fibromioblastos de arterias pulmonares y válvulas cardiacas humanas.41 Las consecuencias de su activación en estos tejidos son efectos tróficos y mitogénicos,50 de ahí que algunos expertos han propuesto la activación de este subtipo como prerrequisito para el desarrollo de la enfermedad valvular inducida por drogas (efecto directo o través de sus metabolitos). Este mecanismo es el que ha tratado de explicar los hallazgos de valvulopatía restrictiva en pacientes que consumen fármacos como bromocriptina, pergolida y cabergolina. Las razones que evidencian la participación del receptor 5HT 2B han sido resumidas por Jähnichen y otros,51 que tomaron referencias de múltiples investigaciones:
1. El receptor 5HT2B se expresa en válvulas cardiacas humanas.
2. La actividad del receptor 5HT 2B tiene efecto mitogénico en fibromioblastos.
3. La sobreexpresión del receptor 5HT 2B provoca hipertrofia cardiaca en ratones.
4. Todos los ergolínicos que causan valvulopatía fibrótica (o al menos sus metabolitos) son agonistas del receptor 5HT 2B.
5. Se conoce que la liberación de grandes pulsos de 5HT por los tumores carcinoides, causa efectos fibróticos similares de las válvulas cardiacas, lo cual pudiera estar relacionado con la activación del receptor 5HT 2B.
6. Compuestos químicamente relacionados como los supresores del apetito, que se han asociado con valvulopatía cardiaca e hipertensión pulmonar severa, son también agonistas del receptor 5HT 2B.
Por otra parte, se ha demostrado que no todos los fármacos que pertenecen a la clase química de los ergolínicos interactúan de la misma manera con el receptor 5HT 2B: está demostrado que la pergolida y la cabergolina actúan como agonistas totales del receptor 5HT 2B recombinante humano mientras que la bromocriptina se comporta como agonista parcial del receptor 5HT 2B nativo en arterias pulmonares de cerdo, pero bloquean el receptor 5HT 2B recombinante humano.52 Este suceso aunque no haya sido demostrado con el receptor nativo de válvulas cardiacas humanas (pero se sabe que se expresan en ellas)41 pudiera explicar por qué los hallazgos de fibrosis valvular reportada, han sido mayores para la pergolida y para la cabergolina que para la bromocriptina. En contraste la lisurida (8á amino-ergolínico) y su derivado dihidrogenado la tergurida, lejos de activar este receptor, muestran un efecto antagonista potente de los receptores 5HT de arterias pulmonares porcinas;14,51 esto pudiera explicar por qué existen solo aislados casos reportados de efectos fibróticos tras el uso de estos fármacos, que podrían responder a otras causas como efectos fibróticos relacionados con la edad, la concurrencia de otras enfermedades (reumatológicas y del tejido conectivo) o la realización de tratamientos previos.14 Estos hallazgos han llevado a concluir que la activación del receptor 5HT2B y, por tanto, la enfermedad restrictiva valvular por él inducida, no dependen de la clase química de los ergolínicos, sino de su función biológica.51,53 ]]>
La enfermedad valvular cardiaca inducida por fármacos se caracteriza por la proliferación fibrosa de valvas y cuerdas tendinosas, así como del aparato subvalvular, que provoca engrosamiento, rigidez y defectos del cierre valvular, lo que ocasiona diferentes grados de regurgitación.27,38 Desde el punto de vista histopatológico, estos tejidos se caracterizan por presentar material en placa compuesto por fibromioblastos dentro de una matriz mixoidea avascular, sin ruptura de la arquitectura valvular.25,26,28,30,54Los primeros reportes de enfermedad valvular inducida por agonistas dopaminnérgicos10,26,55 suscitaron un gran interés en la comunidad científica internacional y en los diferentes comités de farmacovigilancia, porque además comenzaron a notificarse algunas consecuencias fatales26 y en algunos casos necesidad de reemplazo quirúrgico de las válvulas cardiacas.25,27,28,30,31 También en algunas publicaciones se ha comunicado mejoría o regresión del daño valvular al suspender el tratamiento.6,25,26,30,56 Así las cosas, en el año 2003 el Comité Británico para la Seguridad de los Medicamentos publicó una alerta sobre la asociación del uso del pergolide con la presencia de valvulopatías;57 mientras, continuaron las investigaciones en los próximos años. Pero no fue hasta marzo de 2007, 2 meses después de la publicación de Zanettini y otros30 (en la que reportaron que la regurgitación valvular era significativamente elevada en pacientes que consumían pergolida o cabergolina, respecto a los que consumían otros agonistas dopaminérgicos no ergolínicos: pramipexole y ropinirole), que la Food and Drug Administration (FDA) editó un boletín, en el cual notificaba el retiro voluntario de la pergolida del mercado de los EE. UU. (http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01596.html). Hasta la fecha no ha sido mencionada esta medida respecto a la cabergolina.
Desde 2003 la mayoría de las investigaciones habían sido realizadas en pacientes tratados por enfermedad de Parkinson, sin embargo, existía hasta el año 2007 poca evidencia sobre la seguridad del uso de estos fármacos en pacientes con hiperprolactinemia. Varios fueron los llamados a la comunidad de endocrinólogos, a revisar e investigar el comportamiento de estos eventos en las pacientes con hiperprolactinemia.58,59
El tratamiento con agonistas dopaminérgicos es empleado en la hiperprolactinemia, en la mayoría de los casos es efectivo a dosis inferiores a las utilizadas en la enfermedad de Parkinson. En una revisión hecha por Kars y otros,60 se comparó el promedio de la dosis acumulativa de cabergolina en algunos estudios realizados en pacientes con enfermedad de Parkinson con la utilizada en la hiperprolactinemia, ellos observaron que para la segunda entidad se utilizaron dosis como promedio 10 veces menores. Esta quizás sea la causa de que los hallazgos valvulares se hayan reportado con más frecuencia y severidad en pacientes con enfermedad de Parkinson.
A partir de 2008 comienzan a aparecer publicaciones en pacientes tratadas por hiperprolactinemia, fundamentalmente con cabergolina,61-67 sin embargo, los resultados de los estudios realizados en ambas entidades difieren al evaluar las distintas variables y correlaciones entre ellas de forma aislada. La dosis umbral para la aparición de estos trastornos y el tiempo de duración del tratamiento, por tanto, no están aún definidos, ni tampoco se conoce algún elemento que se pueda comportar como predictor del daño valvular. Pudiera pensarse que en esto intervengan otros factores como la edad y la susceptibilidad individual para los efectos tóxicos valvulares (factores farmacogenéticos). Por otra parte, los diseños empleados en los diferentes estudios no han evaluado de forma uniforme los mismos parámetros y además existen otros en los que se puede presentar una importante variabilidad inter-observador. Esto dificulta la realización de metaanálisis que serían muy útiles dada la baja prevalencia de este fenómeno. En lo que sí parecen coincidir estos estudios es en el hecho de que pacientes con enfermedad de Parkinson, que constituyen una población de mayor edad y para la cual se emplean dosis superiores de fármacos agonistas dopaminérgicos ergolínicos en relación con la hiperprolactinemia, parecen sufrir con mayor frecuencia los efectos fibróticos valvulares inducidos por estas drogas. En tanto su empleo en el tratamiento de la hiperprolactinemia parece no producir regurgitación valvular clínicamente importante, en especial con dosis convencionales de cabergolina, es decir, menores o iguales a 2 mg semanales. Sin embargo, algunos hallazgos ecocardiográficos sin relevancia clínica y la demostración in vivo de daño valvular con el uso de estos, alertan sobre posibles complicaciones de consideración a largo plazo en estas pacientes.
De este modo, se puede concluir, que el empleo de los agonistas dopaminérgicos bromocriptina y cabergolina en pacientes con hiperprolactinemia es potencialmente capaz de producir al menos daño mínimo en las válvulas cardiacas. Considerando que los pacientes necesitados de recibir este tratamiento en general lo requieren por períodos prolongados de tiempo y que la evidencia indica regresión o mejoría del daño tras su suspensión, se recomienda una estrecha vigilancia con la indicación de un ecocardiograma antes del tratamiento y después con una periodicidad anual durante el tiempo que dure este. Es importante señalar que ese ecocardiograma tiene la finalidad de pesquisar alteraciones de tipo fibróticas en válvulas cardiacas y, por tanto, no requiere de los parámetros que evalúa un ecocardiograma convencional; se debe hacer énfasis en el estado del aparato valvular y subvalvular, es decir, además de puntualizar la presencia de algún grado de regurgitación, debe evaluarse el grosor valvular, las alteraciones cualitativas y cuantitativas (área de ¨tenting¨ para la válvula mitral) de la movilidad de las valvas, etc., por lo cual se requiere la presencia e un ecocardiografista entrenado y se podrá sospechar la presencia de valvulopatía inducida por estas drogas, siempre que las alteraciones no obedezcan a otras enfermedades cardiacas o con repercusión cardiovascular.
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Recibido: 8 de septiembre de 2009.
Aprobado: 5 de noviembre de 2009.
Dra. Yamilé Álvarez Delgado. Instituto Nacional de Endocrinología. Zapata y D. Vedado. Plaza de la Revolución. Ciudad de La Habana. Cuba. Correo electrónico: fsantana@inend.sld.cu ]]>