Medicamentos que favorecen la pérdida de peso y el control metabólico en las personas obesas con diabetes mellitus tipo 2

Drugs for loss of weight and metabolic control in obese persons with type 2 diabetes mellitus

  ]]> Dr. José Hernández Rodríguez, Dr. Manuel Emiliano Licea Puig, Dra. Lizet Castelo Elías-Calles

Centro de Atención al Diabético. Instituto Nacional de Endocrinología (INEN). La Habana, Cuba.

RESUMEN

Introducción: la obesidad es una enfermedad compleja y multifactorial, frecuente, creciente, que afecta a casi todos los países, independientemente de su desarrollo económico, a ambos sexos, a todas las edades y grupos sociales. Genera importantes costos al sistema de salud, en particular cuando se vincula con la diabetes mellitus tipo 2. En tal sentido se hace necesario optimizar el tratamiento en estos pacientes.
Objetivos: describir los medicamentos que deben ser usados en personas con diabetes mellitus tipo 2 que presentan sobrepeso u obesidad, con el objetivo de obtener un buen control metabólico y favorecer la pérdida de peso, o al menos, evitar su aumento.
Desarrollo: la relación entre la diabetes mellitus tipo 2 y el exceso de peso está bien establecida. El tratamiento con hipoglucemiantes como sulfonilureas, meglitinidas, tiazolidinedionas, e incluso insulina, pueden ocasionar un aumento de peso como efecto secundario potencial; por tanto, es necesario el empleo en estas personas de fármacos que atenúen la ganancia de peso.
Conclusiones: el uso de metformina y el análogo de insulina detemir en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso corporal, se asocia a un efecto neutral o a una modesta pérdida de peso corporal. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4, sitagliptina y vildagliptina tienen un efecto neutro sobre el peso, mientras que los agonistas del receptor de glucagon-like peptide 1, exenatide y liraglutide, así como el análogo de amilina, pramlintide, promueven la pérdida de peso.

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Palabras clave: diabetes mellitus tipo 2, obesidad, farmacoterapia, pérdida de peso.

ABSTRACT

Introduction: obesity is a growing complex and multifactoral disease that frequently affects people from sexes, age groups and social segments in almost all the countries regardless of their economic development. It brings about substantial costs for the health care system, particularly when it is linked to type 2 diabetes mellitus. In this regard, it is necessary to optimize the medical treatment for these patients.
Objectives: to describe the drugs that should be used in persons with type 2 diabetes mellitus, who present with overweight or obesity, in order to keep good metabolic control and encourage loss of weight or at least to avoid weight gain.
Development: the association of type 2 diabetes mellitus and excessive weight is well-established. The treatment with hypoglycemic such as sulphonylureas, meglitinides, thiazolidonediones and even insulin, may cause weight gain as a potential secondary effect and therefore, it is necessary to use drugs diminishing the weight gain in these persons.
Conclusions: the use of metformine and insulin analogue called detemir in patients with type 2 diabetes mellitus and body overweight is associated to neutral effect or to modest loss of body weight. The dipeptidyl peptidase-4, sitagliptin and vildagliptin inhibitors have neutral effect on weight whereas the glucagon-like peptide 1 receptor agonists called exenatide and liraglutide as well as amiline analogue called pramlintide encourage loss of weight.

Keywords: type 2 diabetes mellitus, obesity, pharmacotherapy, loss of weight.

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INTRODUCCIÓN

La obesidad (OB) es una enfermedad frecuente a nivel global, creciente, que afecta a países desarrollados y en vías de desarrollo, a ambos sexos y a todas las edades y grupos sociales,^1-16 y que genera importantes costos al sistema de salud.^17-21 Evoluciona de forma crónica, es compleja, su etiología es multifactorial, y se desarrolla por un desequilibrio entre la energía ingerida y la energía gastada, y como consecuencia, se produce una acumulación anormal o excesiva de energía en forma de grasa en el tejido adiposo.^22-24

La presencia de OB facilita que aparezcan comorbilidades con consecuencias negativas para la salud, calidad y esperanza de vida, con un aporte particular en este sentido del aumento del índice de masa corporal (IMC), pero sobre todo, el de la grasa visceral, cuyo parámetro clínico más evidente es la circunferencia de cintura (Cci), de importancia para predecir el futuro de las personas con OB.^25-36

La diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) es una enfermedad caracterizada por hiperglucemia crónica secundaria a un doble mecanismo patogénico: resistencia a la acción de la insulina asociada a un fallo progresivo en la secreción pancreática de insulina.^37-39 Su elevada prevalencia a nivel global se incrementa aún más con el paso del tiempo, y nuestro país no es la excepción.^40-45

]]> Se estima que 82-87 % de personas con DM 2 presentan sobrepeso u OB. Existen numerosos mecanismos fisiopatológicos que explican la conexión entre ambas entidades, lo que ha llevado a acuñar el término: diabesidad, por Sims y otros,^46,47 en 1970. La OB visceral se asocia a la producción exagerada de ácidos grasos libres (AGL) y adipocinas pro-inflamatorias, alteraciones que constituyen el mecanismo inicial que conduce a resistencia a la insulina (RI) y a la disfunción de la célula beta. Por tanto, el control de la evolución ponderal, se presenta como un objetivo terapéutico ineludible en el tratamiento integral de la DM 2.^46-49

DESARROLLO

Algunas observaciones evidencian que existe un número importante de personas con DM 2 considerados en sobrepeso, y por tanto, aparentemente sanos (IMC entre 25,0 y 29,9 kg/m²), que realmente deben ser evaluados como obesos cuando los criterios de composición corporal (aumento de la grasa visceral) son aplicados.⁵⁰

La relación evidente entre la DM 2 y el exceso de peso, necesita el empleo de fármacos que mitiguen la ganancia de peso.⁵¹ Es conocido que el tratamiento con ciertos hipoglucemiantes, entre ellos: sulfonilureas, meglitinidas, tiazolidinedionas (glitazonas) e insulina, pueden ocasionar un aumento de peso como efecto secundario (potencial) de su uso,^52-55 y contribuir así a la frustración del paciente, con lo cual disminuye su motivación y apego al tratamiento.⁵⁶ Ello explica la importancia de conocer cuáles son los productos farmacológicos utilizados en el tratamiento de la DM 2, que producen un efecto protector o benéfico, al evitar la ganancia de peso o facilitar su pérdida. A continuación nos proponemos tratar de forma práctica este tema.

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Medicamentos de uso en personas con DM 2 que pueden ayudar a mantener, o inclusive, favorecer la pérdida de peso (figura):

Biguanidas:

]]> La metformina es una biguanida eficaz en el control metabólico de la DM 2, cuando fallan las medidas higiénico-dietéticas,⁵⁷ así como en la prediabetes. Tiene acciones antihiperglucemiantes a través de sus efectos extrapancreáticos, y es considerada como un medicamento normoglucemiante, al no causar hipoglucemia por sí misma, aunque puede agravar la producida por los hipoglucemiantes orales o la insulina.^58-60 Su acción se produce a través de los mecanismos siguientes:^60-62

- Disminución de la producción hepática de glucosa.
- Mejorar la sensibilidad periférica a la acción de la insulina (sobre todo en el músculo) de forma directa, e indirectamente por disminución del efecto tóxico de la hiperglucemia.
- Retrasa la absorción intestinal de la glucosa.

Los mecanismos íntimos a través de los cuales actúa y la eficacia de la metformina en personas con DM 2 y OB, se muestran en los cuadros 1 y 2.^62-69

]]> Si aparecen efectos secundarios gastrointestinales, se regresa a la dosis anterior que no provoque síntomas adversos, y posteriormente se aumenta nuevamente pasados unos días, o se cambia a la forma de liberación prolongada (XR), que se presenta en concentraciones de 500, 750 y 1 000 mg. La dosis máxima efectiva es de 2 000 mg. Existe solo un aumento ligero de la eficacia con una dosis de 2 500 mg diarios.

Posibles indicaciones actuales y futuras de la metformina:⁷²

- DM 2 obesos (que requieran o no insulina).
- Estados prediabéticos.
- Síndrome de ovario poliquístico (SOP).
- Esteatosis hepática no alcohólica.
- Lipodistrofia asociada al VIH/Sida. ]]> - Tratamiento de la enfermedad neoplásica (posible acción antineoplásica).

En el cuadro 3 se muestran las contraindicaciones de la metformina.^70,73 No obstante sus bondades, en un estudio de Martin y otros,⁷⁴ que evaluó el uso de los diferentes hipoglucemiantes, se constató que a pesar de que el tratamiento inicial indicado en la DM 2 es la metformina, esta se utilizó en una proporción similar a las sulfonilureas en personas con DM 2 que presentaban sobrepeso u OB.

Prado y otros⁷⁵ realizaron un estudio randomizado, a doble ciegas, en el que evaluaron el comportamiento de un grupo de 19 adolescentes obesas con riesgo de DM 2 distribuidas aleatoriamente en 2 grupos. Ambos fueron sometidos a un período de tratamiento (3 meses) con cambios en estilo de vida y farmacoterapia (dosis diaria de metformina 500 mg de liberación prolongada o placebo, respectivamente), continuado por un período de seguimiento (3 meses). Se compararon las variaciones en antropometría (peso, IMC, Cci y presión arterial) y perfil metabólico (glucemia, índice de resistencia a la insulina calculado a partir de los valores iniciales de glucosa e insulina siguiendo el modelo homeostático [HOMA], perfil lipídico, transaminasa glutámico oxalacética [TGO] y transaminasa glutámico pirúvica [TGP]) entre ellos al finalizar ambos períodos, y se observó que el grupo tratado con metformina mostró reducción significativa del peso e IMC, y que la disminución de IMC fue significativamente mayor que la del grupo que recibió placebo. Por ello se infiere que la terapia con metformina, combinada con intervención en el estilo de vida, reduce el peso e IMC en adolescentes obesas con riesgo de DM 2, en comparación con pacientes que reciben intervención en estilo de vida y placebo.

Knowler y otros⁷⁶ describen en Diabetes Prevention Program Research Group (DPP) que el tratamiento con metformina se asoció a una pérdida de peso promedio de 2,1 kg, y una reducción de la incidencia de DM en un 31 %, comparado con los que usaban placebo en un período de seguimiento 2,8 años. Por tanto, se consideró que la metformina es un fármaco apropiado como terapia adjunta, en individuos en riesgo de progresar a la DM 2.

El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) muestra que en personas obesas con DM 2, la elección de este medicamento, como parte del tratamiento y fármaco de primera línea ante el fracaso del tratamiento dietético, conlleva mayores beneficios que riesgos, cuando se compara con el tratamiento con otros fármacos (sulfonilureas o insulina). Además, es capaz de disminuir el riesgo de complicaciones microvasculares, macrovasculares y la mortalidad. Este estudio es la primera prueba que demuestra una reducción del riesgo de la enfermedad cardiovascular en el tratamiento farmacológico de las personas con DM 2, y es el único medicamento para tratarla que ha demostrado una reducción de la mortalidad. Además, se evidenció que su uso puede asociarse a un efecto neutral, o a una modesta pérdida de peso, particularmente en personas con OB.⁷⁷

Sin embargo, The Indian Diabetes Prevention Programme (IDPP-1), realizado en población de la India, demostró que aunque los cambios en el estilo de vida y el uso de la metformina previenen el desarrollo de la DM 2, resultó sorprendente observar que al comparar los efectos de la modificación de los estilos de vida con la modificación de los estilos de vida más el uso de la metformina aplicados a las personas estudiadas, los resultados no fueron diferentes en cuanto a prevenir la DM 2, así que ese estudio afirma que no hubo beneficio adicional en el uso de esta combinación.⁷⁸

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Otros medicamentos de reciente incorporación en el arsenal terapéutico en personas con DM 2 con sobrepeso y obesidad

El conocimiento del mecanismo de acción de nuevos fármacos, se hace necesario para poder realizar una correcta prescripción,⁷⁹ sobre todo, si se trata de personas que padecen DM 2 con sobrepeso y obesidad.

Fármacos que utilizan el efecto incretina:

Como se ha comentado anteriormente, la resistencia insulínica y un déficit relativo en la secreción de insulina son los elementos claves de la patogénesis de la DM 2, y constituyen la deficiencia del glucagon-like peptide 1 (GLP-1), otro componente clave en su fisiopatología, lo que contribuye a un déficit en la secreción de insulina, a un exceso en los niveles de glucagón y a la hiperglucemia posprandial.⁸⁰

Las hormonas incretinas son péptidos liberados en el tracto gastrointestinal en respuesta a la ingesta de nutrientes, que potencian la liberación de insulina y ayudan en el mantenimiento homeostático de la glucemia (acción incretina). El efecto incretina se estima que es responsable de hasta el 70 % de la secreción de insulina posterior a la ingestión de glucosa oral, y es causado principalmente por 2 hormonas intestinales: GLP-1 y glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP).⁸⁰ ]]>

Tanto el GLP-1 como el GIP, tienen una vida media plasmática sumamente corta, que hace poco práctico su uso terapéutico. En efecto, ambos péptidos se inactivan en pocos minutos, por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), de manera que no es posible que su administración produzca un efecto sostenido, a menos que se utilicen en infusión continua.⁸¹

En general existe un mayor interés en la utilización de GLP-1 como tratamiento de la DM 2, ya que la respuesta a la administración de GIP en pacientes con este proceso nosológico, parece estar muy disminuida o ausente, lo que incluye el no retraso del vaciamiento gástrico, ni el incremento de la sensación de saciedad, por lo que GIP es actualmente una diana terapéutica menos atractiva.⁸⁰ Existe evidencia de que el GLP-1 puede preservar,^82-84 o inclusive mejorar, la masa de células-ß, promover la proliferación de esas células, así como disminuir la apoptosis celular. Por tanto, en estos momentos las alternativas terapéuticas incluyen el desarrollo de:⁸⁰

1. Fármacos inhibidores de la enzima DPP-IV (lo que evita la rápida inactivación de las incretinas).
2. Fármacos agonistas de GLP-1 (con mayor resistencia a la acción enzimática de las DPP-4 y con una acción más prolongada).

La utilidad de esos productos estriba en su capacidad para descender los niveles de la glucemia de una forma dependiente de glucosa, presentando una baja incidencia de hipoglucemia.^85-88 Mientras que los agonistas del receptor de GLP-1 promueven la saciedad y la pérdida de peso (1-4 kg), los inhibidores da DPP-4 no interfieren con el peso (no promueven su ganancia). El hecho de evitar la ganancia ponderal, fundamentalmente o quizás en algunos contribuir a su disminución, ^83,89-103 hace deseable el uso de estos productos en los pacientes con DM 2 que presentan sobrepeso u OB.

]]> Currie y otros⁹³ realizaron un ensayo clínico a corto plazo que sugiere que los agonistas del receptor de GLP-1 (fundamentalmente) y los inhibidores de DPP-4, pueden mejorar los resultados cardiovasculares en personas con DM 2. Aroda y Ratner,¹⁰⁴ más cautelosos, plantean aguardar por resultados de próximos estudios, aunque por ahora no existe ninguna señal de daño, y los datos disponibles de riesgo sugieren un potencial benéfico.

Actualmente varios estudios a largo plazo, entre ellos: Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS), Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction 53 (SAVOR TIMI-53), Exenatide study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL), Evaluation of Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes After Acute Coronary Syndrome During Treatment with Lixisenatide (ELIXA), Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), entre otros, y que terminan entre 2014 y 2018, se encuentran evaluando los beneficios potenciales sobre el aparato cardiovascular de los productos siguientes:

a) Inhibidores de DPP-4: alogliptin, linagliptina, saxagliptina y esitagliptina.
b) Agonistas del receptor del GLP-1: exenatide, liraglutide y lixisenatide.

Recientemente Verge y López¹⁰¹ sugirieron la importancia del tratamiento con agonistas de los receptores de GLP-1 en la cardiopatía isquémica y en la insuficiencia cardíaca, todo lo cual aumenta su utilidad cuando se compara con otros medicamentos empleados en el tratamiento del paciente con DM 2 y OB.

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Fármacos inhibidores de la enzima DPP-4:

La existencia de medicamentos conocidos como inhibidores de enzimas proteolíticas del tipo de las serinoproteasas, conocidas como DPP-4 da por resultado un incremento considerable de las incretinas y de sus efectos benéficos en el control glucémico a través de efectos pancreáticos (estimulando la secreción de insulina), y extrapancreáticos, con un impacto significativo en el tratamiento de la DM 2.^61,81,105 De forma práctica podemos clasificar a los inhibidores de enzimas DPP-4 de la manera siguiente:¹⁰⁶

- Agentes péptido-miméticos, que mimetizan el dipéptido N-terminal de los sustratos de la enzima (vildagliptina y saxagliptina).
- Agentes inhibidores no péptido miméticos (sitagliptina).

La importancia del desarrollo de medicamentos inhibidores de la DPP-4 se basa en obtener un aumento del efecto incretina a través de su uso. Su utilidad se pone de manifiesto en el cuadro 4.^{81, 107-110} ]]> De los elementos antes expuestos se puede deducir que los medicamentos inhibidores de la DPP-4, son útiles en el tratamiento de personas con DM 2 en general, y en particular, en los obesos, pues actúan mejorando parte de los defectos fisiopatológicos que existen en estas personas, tienen la ventaja de ser administrados por vía oral, y casi no causar hipoglucemia por sí mismos (la incidencia de hipoglucemia es similar al grupo placebo), y aportan, en este sentido, tranquilidad al binomio médico-paciente.^80,111,112 Para su uso se recomienda:

- Januvia (sitagliptina): 100 mg diarios en una sola dosis, como monoterapia, o asociada con otros medicamentos, como metformina o tiazolidinedionas. En personas con insuficiencia renal moderada (depuración renal de creatinina entre 30 y 50 mL/min) se recomiendan 50 mg diarios; cuando el valor es menor de 30 mL/min, pueden administrarse 25 mg una vez al día. Ello implica que en sujetos con insuficiencia renal pueden obtenerse niveles plasmáticos similares a los que se logran en personas sanas, pero con menores dosis, sin causar daño.⁸¹

- Galvus (vildagliptina): 50 o 100 mg por día en monoterapia, o en combinación con metformina o con una tiazolidinediona. Cuando se asocia a una sulfonilurea, se recomienda una dosis de 50 mg diarios. Cuando se asocia a insulina, en personas con DM mal controlada, se sugiere una dosis de 100 mg diarios, como dosis única por la mañana, o en 2 diarias de 50 mg (por la mañana y por la noche). Cuando solo se administran 50 mg diarios, la dosis debe ser matutina.⁸¹

- La combinación de saxagliptina y metformina también se ha recomendado, aprovechando que el mecanismo de acción de ambos principios activos es complementario para mejorar el control glucémico en adultos mayores de 18 años con DM 2, inadecuadamente controlados con la dosis máxima tolerada de metformina sola, o en aquellos que ya se encuentren tratados con la combinación de saxagliptina y metformina en comprimidos separados. Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante el uso clínico de este producto son: infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto urinario, gastroenteritis, sinusitis, nasofaringitis, cefalea, vómitos, náuseas y erupciones cutáneas.113,114

En general, con el uso de estos medicamentos, se han descrito algunas reacciones secundarias, como son: el riesgo de nasofaringitis, la infección urinaria y la cefalea (los incrementos de riesgo relativo fueron modestos, cuando se compararon con el grupo control, y en la mayor parte de los casos no fueron estadísticamente significativos).¹¹² Igualmente, se vio que la tasa de hipoglucemia con sitagliptina o con vildagliptina es baja, cuando se indican como monoterapia.⁸¹ Los pacientes que reciben vildagliptina pueden mostrar elevación de las enzimas hepáticas, lo que podría considerarse un efecto específico del fármaco.^115,116 Se dio exantema ocasional en pacientes que recibieron vildagliptina.¹¹⁵ Por el momento, no se han descrito efectos adversos graves con el uso de los inhibidores de DPP-4 en varios de los estudios clínicos realizados.^116,117 ]]>

Nauck y otros,¹¹⁸ en un estudio a doble ciegas, aleatorizado, en el que participaron 743 pacientes con DM 2, utilizando sitagliptina (a diferentes dosis de 5, 12,5, 25 o 50 mg), o glipizida durante 12 semanas de duración, observaron una reducción de la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) de aproximadamente 0,38 a 0,7 % en los grupos tratados con sitagliptina frente a placebo, y fue aproximadamente del 1 % en el grupo de glipizida frente a placebo, de lo que se deduce que este producto es discretamente más efectivo; en cambio, no se observó un cambio de peso significativo en el grupo de sitagliptina frente a placebo, mientras que en el grupo tratado con glipizida, hubo un ligero aumento de peso.

En un estudio a doble ciegas de 12 semanas de duración, Ahren y otros¹¹⁶ administraron 50 mg/día de vildagliptina a 107 sujetos con DM 2 en tratamiento con metformina. Se constató una mejoría del perfil glucémico y la HbA1c disminuyó ± 0,6 % frente a placebo. A las 40 semanas no se observó un nuevo descenso de la HbA1c en el grupo tratado con vildagliptina, aunque sí aumentó en el grupo placebo. No hubo ninguna diferencia en la pérdida de peso corporal. Los efectos secundarios fueron leves, y no se describieron hipoglucemias.

Fonseca y otros¹¹⁷ realizaron un estudio, de 24 semanas de duración, en el cual se comparó la administración de 50 mg de vildagliptina asociada a insulina, frente a insulina sola. La reducción de la HbA1c fue más marcada en el grupo de vildagliptina e insulina, y este grupo también presentó una menor incidencia de hipoglucemias. Su efecto sobre el peso fue neutro.

]]> Un ejemplo del efecto combinado del uso de inhibidores de DPP-4 se pudo observar en un estudio realizado por Goldstein y otros,¹¹⁹ en el cual analizaron a pacientes que no estaban recibiendo fármacos por vía oral, o que estaban con monoterapia en dosis bajas. Seleccionaron a aquellos con HbA1c entre 7,5 y 11 % y, después de un período de placebo simple ciego, los asignaron en forma aleatoria a 1 de 6 grupos: placebo; sitagliptina, un inhibidor de DPP-4 en dosis de 100 mg/día; metformina 500 mg 2 veces al día; metformina en dosis mayor (1 000 mg) 2 veces al día; combinación de sitagliptina 50 mg y metformina 500 mg 2 veces al día; y finalmente, sitagliptina 50 mg más metformina 1 000 mg 2 veces al día. Los mejores resultados sobre el control metabólico y el no aumento de peso o su pérdida se obtuvieron con las terapias combinadas, especialmente con metformina más inhibidor de DPP-4 en dosis elevadas.

Una búsqueda bibliográfica realizada por Ross y otros,¹²⁰ utilizando artículos publicados entre 1990 a 2009 en el Library Nacional of Medicine (PubMed) acerca de los tratamientos de la DM 2 y dirigida a determinar entre otros aspectos, la relación entre este y la ganancia de peso, apoya el criterio de que el uso de inhibidores de DPP-4 tiene un efecto neutral sobre el peso (al menos no lo incrementa).

Fármacos agonistas de GLP-1:

Entre los medicamentos de utilidad en los pacientes obesos con DM 2 se encuentran los análogos de incretinas (agonistas de GLP-1), que presentan mayor resistencia a la acción enzimática de las DPP-4 y una vida media superior a las formas nativas, ya sea a través de modificaciones del lugar de anclaje de las DPP-4, o mediante la conjugación a proteínas plasmáticas de elevado peso molecular (por ejemplo, albúmina],^80,121,122 lo que ha mejorado el arsenal terapéutico disponible.

Entre los análogos pueden mencionarse a la exenatida (e) o byetta y el liraglutida (e). Ellos tienen acción prolongada y similar a GLP-1, y su administración es subcutánea. Los análogos del GLP-1 no deben ser considerados como un sustituto de la insulina,⁷⁹ en aquellos casos que la necesiten.

]]> - Exenatida (e): fue aprobada para su uso en humanos por la US Food Drug Administration (FDA) en 2005, y por la European Medicines Agency (EMA) en 2006. Es un incretinomimético sintético derivado del exendin-4, su estructura la forman 39 aminoácidos, y tiene una similitud estructural de un 53 % respecto al GLP-1 humano, por lo que es capaz de activar su receptor con la misma potencia, con mayor resistencia a la degradación por las DPP-4, y una vida media aproximada de 12 horas.¹²³

El exenatide ha sido el primero en ser comercializado dentro del grupo de los fármacos agonistas de GLP-1. Es un péptido sintético inyectable que ha demostrado una reducción de la glucemia (sobre todo, la concentración posprandial de glucosa), además de retrasar el vaciado gástrico y disminuir el peso corporal.^124,125 Está indicado en pacientes que no alcanzan un buen control glucémico, a pesar de ser tratados con monoterapia o con las combinaciones habituales de hipo y/o normo glucemiantes. Se contraindica su uso en pacientes con DM 1, así como aquellos que presenten complicaciones agudas de la DM, enfermedad gastrointestinal severa, e insuficiencia renal estadio IV. Se debe considerar disminuir la dosis de medicamentos insulinosecretores, y de esta forma alejar la posibilidad de hipoglucemias.^126,127 Puede utilizarse potencialmente para tratar la OB en sujetos con DM 2,¹²⁸ o al menos con el propósito de evitar el aumento de peso asociado al tratamiento con hipoglucemiantes orales o con las insulinas convencionales.

Algunos autores hacen referencia al hecho de que el exenatide es capaz de reducir el colesterol total y mejorar el perfil lipídico con una duración prolongada del efecto.^129,130 Varios investigadores señalan que el exenatide disminuye el peso corporal, y también puede bajar la presión sistólica.^131,132 Además, puede mejorar la función endotelial y cardiaca.¹³³ El exenatide debe ser aplicado por vía subcutánea. Al inicio del tratamiento se indica una dosis de 5 mcg 2 veces al día de 0 a 60 min antes del desayuno y comida, ya que tiene una vida media corta (1 hora, a hora y media). En dependencia a la respuesta obtenida después del primer mes de tratamiento, puede aumentarse a 10 mcg 2 veces al día de considerarse necesario. Este producto se presenta en lápices dispensadores rellenados que poseen 5 mcg y 10 mcg con 60 dosis del medicamento para cubrir el mes de tratamiento.^126,134,135

Como algo curioso, se señala que el exenatide de liberación prolongada, conocida como exenatide Long Acting Release (LAR) permite que este sea liberado lentamente en forma controlada, lo que facilita el tratamiento al administrarlo parenteralmente una vez a la semana. El exenatide LAR (2,0 mg 1 vez a la semana) ha demostrado disminuir la HbA1c en 2,1 %, comparado con placebo en personas con DM 2 con mal control, a pesar de la terapia con metformina y/o dieta + ejercicio.^136,137

Entre los eventos adversos más frecuentes se describen náuseas, vómitos y diarrea. La hipoglucemia es infrecuente (ocurre principalmente cuando se combina con sulfonilureas). Aunque no parecen revestir importancia clínica, se ha descrito la existencia de anticuerpos contra exenatide en un número importante de pacientes.^83,138-140

Algunos reportes asociaron el tratamiento con exenatide a episodios de pancreatitis aguda. Dore y otros¹⁴¹ estudiaron la posible asociación entre pancreatitis aguda y el uso de exenatide y el uso de otros anti-hiperglucemiantes. Esos autores concluyeron que exenatide no se asocia con un riesgo aumentado de pancreatitis aguda. El tratamiento con exenatide se asocia con pérdida de peso de aproximadamente 3 kg en 24 semanas, cuando es administrado como monoterapia, con reducciones de los valores de HbA1c de 0,7 a 0,9 %.⁹⁹ ]]>

En un estudio en el que se aplicó exenatide más modificaciones del estilo de vida en obesos no diabéticos con prediabetes, se observó una disminución de la entrada calórica con pérdida de peso y mejoría de la tolerancia a la glucosa.¹⁴² Tzefos y Olin¹⁴³ opinan que la combinación de exenatide con terapia de insulina parece ser una opción segura en el tratamiento de la DM 2. Puede facilitar la reducción del peso y de las dosis de insulina. Adicionalmente, consideran necesario continuar realizando investigaciones prospectivas bien diseñadas para determinar la seguridad y efectividad a largo plazo de esta combinación, así como también su lugar en el tratamiento de este tipo de paciente.

En un interesante meta-análisis, Fakhoury y otros¹⁴⁴ compararon el uso de liraglutide, exenatide, sitagliptina y vildagliptina, y observaron la efectividad de ellos para reducir la HbA1c, con un comportamiento de mayor a menor en ese orden (1,03 %-0,75 %-0,79 %-0,67 %), y confirmaron una relación positiva entre el uso de exenatide y la pérdida de peso, observación que es apoyada por los resultados de otros autores.¹²⁰

Heine y otros¹⁴⁵ estudiaron a un grupo de personas con DM 2, que no tenían buen control metabólico y que usaban como tratamiento sulfonilurea + metformina, compararon el efecto de la adición de exenatide contra insulina glargina, y se evidenció que a las 26 semanas de seguimiento, se lograba una reducción de HbA1c similar en ambos grupos, mientras que el exenatide producía una reducción de peso corporal de 2,3 kg, y la terapia insulínica producía un aumento de 1,8 kg.¹⁴⁵ Nauck y otros ¹⁴⁶ obtuvieron resultados similares después de un año de estudio, al comparar la adición de exenatide contra insulina aspartato bifásica. Otros estudios comparando exenatide con insulina, apoyan los resultados anteriormente expuestos en cuanto a pérdida de peso y a reducciones comparables de los valores de HbA1c.^97,147 Goodall y otros¹⁴⁸ observaron que en sujetos obesos con DM 2, el uso de exenatide se asoció con mayores beneficios clínicos y mayores costos que insulina glargina.

- Liraglutide: es un análogo del GLP-1, con una alta homología para GLP-1 humano nativo (97 vs. 53 % para exenatide), con una larga vida media (hasta 13 horas vs. 2 a 4 horas para exenatide),¹⁴⁹ que presenta una baja immunogenicidad.^150,151

Entre los efectos adversos descritos con este fármaco se pueden señalar trastornos digestivos, fundamentalmente náuseas y diarrea. Las hipoglucemias son poco probables, y no se han detectado anticuerpos contra liraglutide.^152,153 Por tener una vida media de aproximadamente 10 horas, este medicamento se recomienda ser aplicado por vía subcutánea una vez al día.¹⁵⁴ Habitualmente se administra a través de jeringuillas plumas de 3 mL (6 mg por mL), se usa en cualquier horario del día, aunque sí en el mismo horario todos los días. Iniciar el tratamiento con 0,6 mg diariamente, y aumentar a 1,2 mg al día, después de una semana de tratamiento. De considerarse necesario, puede administrarse hasta 1,8 mg diarios. ]]> En un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, se observó el comportamiento de liraglutide usado en diferentes dosis. El grupo de estudio estuvo conformado por personas con DM 2 que no tenían un buen control metabólico, se comparó el efecto de este medicamento contra placebo, y se constató una reducción del peso y de los niveles de HbA1c mayor para el grupo de mayor dosis de liraglutide (1,8 mg), al compararla con el placebo a las 14 semanas de estudio, sin riesgo de hipoglucemia.¹⁵²

En 2 estudios^150,155 en los que se evaluó el efecto del liraglutide en monoterapia, a dosis de 1,2 y 1,8 mg respectivamente, se demostró pérdida de peso, y su utilidad en este sentido, cuando se le compara con la ganancia de peso observada con el uso de glimepiride y glibenclamida de aproximadamente 1,0 kg. Su uso fue asociado con reducciones de peso dependientes de la dosis (1,9 y 2,3 kg), según el caso.¹⁵⁶

Buse y otros⁹⁵ adicionaron análogos de GLP-1 (liraglutide o exenatide) durante 26 semanas a pacientes que llevaban tratamiento previo con metformina y/o sulfonilurea. El liraglutide logró una mayor reducción de los valores de HbA1c (1,12 vs. 0,79 %, respectivamente), y también lograba una discreta pérdida de peso superior (3,2 vs. 2,9 kg) relativo a exenatide.⁹⁵

Agonistas de la amilina:

La amilina (polipéptido amiloide del islote pancreático), se puede encontrar junto con la insulina en las células-ß pancreáticas. Se libera junto con ella al ser estimulada por la ingestión de alimentos, así como por el glucagón, GLP-1 y los agonistas colinérgicos. Sin embargo, su inhibición se produce secundariamente a la liberación de somatostatina y de la propia insulina.¹⁵⁷

]]> - El pramlintide (Symlin®) es el primer análogo sintético de la amilina. En marzo de 2005, fue aprobado para su uso en humanos por la FDA después de más 20 años de investigaciones.^158,159 Sus acciones son similares a las del GLP-1 (con la diferencia que no potencia la secreción de insulina, por lo que por sí mismo no debe causar hipoglucemia),⁷⁹ y entre ellas se describen que:^79,159 inhibe la secreción de glucagón posprandial, por lo que evita la producción hepática de glucosa; favorece la síntesis hepática del glucógeno; promueve la saciedad, por lo que reduce la ingesta de alimentos; así como que retarda el vaciamiento gástrico.

El pramlintide se presenta en viales de 5 mL que contienen 0,6 mg/mL de pramlintide, y requiere jeringas de insulina (preferiblemente de 0,3 mL), y, preferentemente, debe ser inyectado en el tejido celular subcutáneo del abdomen o de los muslos. Su uso al inicio del tratamiento en sujetos con DM 2 es de 10 U (60 mcg), inmediatamente antes de cada comida principal, aunque puediera aumentarse la dosis hasta 20 U (120 mcg), si fuera necesario. En aquellos pacientes con DM 1 se inicia con una dosis menor de 2,5 U (15 mcg) antes de cada comida principal. Si se considera de utilidad, puede ser aumentada a 5 U (30 mcg), 7,5 U (45 mcg) o 10 U (60 mcg). Puede ser indicado en personas con DM 1 o DM 2 que estén utilizando insulina cuando no se llegue a un buen control glucémico, a pesar de un tratamiento óptimo con la insulinoterapia. Se indica junto con esta, debe reducirse a la mitad las dosis de insulina cristalina o de análogos de acción ultrarrápida, y se contraindica en casos de gastroparesia, hipoglucemia sin aviso y en hipersensibilidad al medicamento.^159-161

En la actualidad, su uso es aprobado solamente en aquellos que ya vienen recibiendo tratamiento con insulina,⁵¹ aunque se han desarrollado estudios en pos de su empleo en personas obesas no diabéticos,¹⁶² así como en combinación con la metreleptina.^163,164 Los efectos adversos más frecuentemente encontrados con el uso de pramlintide son las náuseas (intensidad leve a moderada, fundamentalmente al inicio del tratamiento), los vómitos y la cefalea.¹⁶⁰

Riddle y otros,¹⁶⁵ en un estudio donde agregó pramlintide a sujetos que usaban análogos de insulina del tipo de glargina o detemir, constataron que estos no ganaban peso. Adicionalmente, el pramlintide se comportó de modo semejante cuando se asoció a análogos de insulina de acción rápida, mejoró el control metabólico y redujo el peso, sin incremento en los cuadros de hipoglucemia en personas con DM 2 que no lograban glucemias adecuadas con insulina basal, con o sin el uso de otros medicamentos.¹⁶⁶

La información disponible de varios ensayos clínicos controlados aleatorizados en personas con DM 1, ha demostrado que la adición de diferentes dosis de pramlintide al régimen de insulina puede reducir la HbA1c de forma discreta (alrededor de 0,4 %), evita la ganancia de peso que frecuentemente se observa en sujetos tratados con insulina, y se obtienen pérdidas de peso variables entre 0,3 y 1,8 kg.¹⁶⁰

]]> A Aronne y otros¹⁶² les corresponde el mérito de ser los primeros en reportar una progresiva reducción de peso contra placebo de 3,6 kg, al aplicar pramlintide en 240 personas obesas no diabéticos, con 240 µg 3 veces al día durante 16 semanas. También, lograron una reducción de la Cci de 3,6 cm.

- Análogos de insulina:

Los análogos basales de insulina fueron creados para mejorar los defectos de la insulina neutral protamine hagedorn (NPH) (como su pico de acción, corta duración de su efecto y variables rangos de absorción), e imitar mejor la respuesta basal fisiológica y normal de la insulina.¹⁶⁷

- Insulin detemir (Levemir®) (d-INS): es sintetizada por tecnología del ADN recombinante, usando la levadura Saccharomyces cerevisiae. Es una solución de aspecto claro, lo que la diferencia de la insulina NPH, y difiere de la insulina humana en que el aminoácido treonina es omitido en la posición 30 de la cadena ß (B30), y un carbono 14 de la cadena de ácido graso está unido a la lisina en B29; d-INS tiene un pH de 7,4, por consiguiente, es soluble a un pH fisiológico, y puede ligarse de manera reversible a la albúmina.¹⁶⁸

La duración de la acción del d-INS es aproximadamente de 23 a 24 horas (15,4-24) en dosis de 0,35-0,8 U/kg.^169,170 Los efectos de d-INS sobre la ganancia de peso han sido observados a través de una gran variedad estudios que comprenden personas con DM 2, obesos o con sobrepeso corporal. Es típicamente asociado con un incremento más pequeño de peso al comparar su uso con insulina humana y preparaciones de análogos de insulina del tipo de la glargina (Lantus®).^120,171,172 Sin embargo, los mecanismos que producen ese efecto permanecen casi desconocidos. Se opina que la preferencia selectiva de los tejidos finos intestinales por la d-INS, permite ejercer un aumento en la expresión del proglucagon y la expresión y producción GLP-1, teniendo ambos, efectos de pérdida de peso y disminución de la glucemia.^173,174

Otra de las características del uso del d-INS es su más rápido transporte a través de la barrera hemato-encefálica, al compararla con otras insulinas, por lo que puede inducir mayor sensación de saciedad en el cerebro y la inhibición preferencial de la producción hepática de glucosa.¹⁷⁵ Un estudio realizado con 15 voluntarios saludables, mostró que la aplicación en un bolo de d-INS durante un clamp hiperinsulinémico-euglucémico produce la disminución en la ingesta en aproximadamente 300 kcal en la subsiguiente comida vs. insulina humana regular.¹⁷⁶ Al comparar los efectos de d-INS vs. insulina humana pre adipocitos 3T3-L1 (tipo o línea celular específica que precede la formación de los adipositos), se puso de manifiesto que la insulina humana se asoció con expansión clonal, lo que no sucedió con d-INS, el que presentó efectos más pequeños sobre la adipogénesis.¹⁷⁷ En el estudio observacional Predictable Results and Experience in Diabetes through Intensification and Control to Target: an International Variability Evaluation (PREDICTIVE), se le dio seguimiento a 1 298 personas durante 26 semanas, y el d-INS mejoró el control glucémico, no indujo ganancia de peso (reducción pequeña, pero significativa), con bajo riesgo de hipoglucemia y un perfil excelente de seguridad.¹⁷⁸ ]]>

Swinnen y otros¹⁷⁹ encontraron como resultados, al comparar el efecto de glargina contra d-INS, que la mejoría en los valores de HbA1c no fueron significativamente diferentes entre sujetos tratados con insulina glargina (-1,54 %±1,11 %) o d-INS (-1,46 %±1,09 %). Sin embargo, con d-INS se obtuvo una menor ganancia de peso, que fue estadísticamente significativa (0,77 kg, p< 0,001). Similar diferencia en ganancia de peso fue encontrada anteriormente por Rosenstock y otros.¹⁸⁰ En un reciente estudio, Keating¹⁸¹ encontró menos ganancia de peso que la que se observa generalmente en personas con DM 1 y DM 2 tratados con insulina NPH, glargina, mezclas de lispro/NPH y aspart.

Lo antes expuesto permite afirmar que el uso de metformina y el análogo de insulina detemir, en pacientes con DM 2 y sobrepeso corporal, se asocia a un efecto neutral o a una modesta pérdida de peso corporal. Los inhibidores de la DPP-4 (sitagliptina y vildagliptina) tienen un efecto neutro sobre el peso, mientras que los agonistas del receptor de GLP-1, exenatide y liraglutide, y el análogo de amilina, pramlintide, promueven la pérdida de peso.

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Recibido: 5 de julio de 2013.
Aprobado: 26 de octubre de 2013. ]]>  

José Hernández Rodríguez. Centro de Atención al Diabético. Instituto Nacional de Endocrinología (INEN). Calle 17, esquina a D, Vedado, municipio Plaza. La Habana, Cuba. Correo electrónico: pepehdez@infomed.sld.cu ]]> 1 OMS mayo 2 01 2 2011 26 355-63 3 2011 26 1004-10 4 2011 O ct 30 4 4 295-302 5 2010 7 2726-44 6 2012 32 217-25 7 2012 57 127-33 8 2012 33 213-20 9 2008 8 200 10 2010 3 333 11 2010 303 235-41 12 2009 33 1103-10 13 2005 11 18-26 14 2009 J un 81 2 2 15 2009 35 3 3 16 2011 F eb 68 1 1 79-81 17 2009 28 w822-w831 18 2008 16 2323-30 19 2008 23 499-509 20 2011 109 213-8 21 2010 16 891-5 22 2004 52 270-86 23 2010 375 9727 9727 1737-48 24 2010 151 4109-15 25 Grupo Colaborativo de la SEEDO 2007 128 184-96 26 2011 18 629-39 27 2011 10 237 28 2010 55 1347-62 29 2009 19 344-50 30 2011 22 479-88 31 2008 371 9612 9612 569-78 32 2010 64 30-4 33 2012 59 572-9 34 2011 35 1427-32 35 2009 24 675-87 36 2012 A br 80 2 2 195-204 37 2010 26 331-8 38 2010 362 1090-101 39 2011 26 28-35 40 IDF fifth 41 2010 87 4-14 42 2012 16 1-6 43 2011 15 3 3 7 44 Ministerio de Salud Pública 2009 45 Ministerio de Salud Pública 2010 46 2007 6 737-47 47 1973 29 457-96 48 2010 26 151-5 49 2010 67 2 2 88-97 50 2009 25 ^s1 ^s1 1 85-6 51 2011 96 3337-53 52 2010 95 1916-23 53 2011 1 48-64 54 2009 76 ^s5 ^s5 5 S20-S27 55 2010 64 791-801 56 2009 121 94-107 57 2011 45 157-66 58 2010 Ma y 135 907-10 59 2009 9 335-41 60 2009 12 23-5 61 2012 16 1560-4381 62 Expertos de la Sociedad Argentina de Diabetes^dSociedad Argentina de Diabetes A.C 2010 44 359-84 63 2000 49 2063-9 64 1994 43 920-8 65 1997 20 1863-9 66 2005 142 323-32 67 2003 63 1879-94 68 1999 ^s1 ^s1 1 53-4 69 1999 22 33-7 70 2011 22 36-45 71 2002 287 360-72 72 2009 12 23-5 73 2008 31 1697-703 74 2005 22 579-85 75 2012 Fe b 83 1 1 48-57 76 2002 346 393-403 77 1998 352 854-65 78 2006 49 289-97 79 2008 54 447-54 80 2008 55 ^s2 ^s2 2 73-7 81 2008 24 142-7 82 2009 297 127-36 83 2008 158 773-84 84 2012 14 ^s2 ^s2 2 41-249 85 2010 85 S27-S37 86 2011 33 511-27 87 2010 25 1207-17 88 for the LEAD-2 Study Group 2009 32 84-90 89 2010 59 S1:S5-S9 90 2012 14 ^s2 ^s2 2 20-32 91 2008 24 275-86 92 2011 154 554-9 93 2010 375 9713 9713 481-9 94 2011 124 2285-9 95 2009 374 39-47 96 2009 373 473-81 97 2009 52 2046-55 98 2009 32 1224-30 99 2008 30 1448-60 100 2008 52 1039-49 101 2010 6 191-200 102 2009 11 18-22 103 2010 56 639-48 104 2011 27 528-42 105 2007 17 3373-7 106 2007 16 533-45 107 2007 28 187-218 108 2007 15 264-71 109 2003 144 5145-8 110 2003 26 2929-40 111 2006 49 1711-21 112 2007 29 194-206 113 Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios Sept ie mb 114 Committee for medical products for human use (CHMP) Sept ie mb 115 2008 24 142-7 116 2004 27 2874-80 117 2006 55 ^sSuppl 1 ^sSuppl 1 Suppl 1 A111 118 2007 9 194-205 119 Sitagliptin 036 Study Group 2007 30 8 8 1979-87 121 2004 10 3651-62 122 2005 128 135-48 123 2004 117 77-88 124 GWAA Study Group 2005 143 559-9 125 2008 151 123-9 126 2005 65 1681-92 127 2010 376 9739 9739 431-9 128 2011 20 1717-22 129 2011 124 2285-9 130 2012 14 ^s2 ^s2 2 20-32 131 LEAD-4 Study Investigators 2009 32 1224-30 132 2010 25 1207-17 133 2008 52 1039-49 134 2005 62 173-81 135 2011 34 ^s2 ^s2 2 S279-S284 136 2006 368 1696-705 137 2007 30 1487-93 138 2004 27 2628-35 139 2005 28 1092-100 140 2005 28 1083-91 141 2011 13 559-66 142 2010 33 1173-5 143 2010 44 1294-300 144 2010 86 44-57 145 2005 143 559-69 146 2007 50 259-67 147 2007 29 2333-48 148 2011 58 331-40 149 2008 5 73-594 150 2011 96 1695-702 151 2009 26 268-78 152 2007 30 1608-10 153 2004 53 2181-9 154 2002 51 2 2 424-9 155 2010 26 1013-22 156 2008 5 73-94 157 2006 29 435-49 158 2007 33 ^s2 ^s2 2 32S-46S 159 2005 62 816-22 160 2007 29 535-62 161 2010 8 542-9 162 2007 92 2977-83 163 2009 17 1736-43 164 2011 10 5-6 165 2009 32 1577-82 166 2007 30 2794-9 167 2010 2 213-23 168 2010 2 213-23 169 2004 53 1614-20 170 2007 9 648-59 171 2007 27 279-85 172 2007 55 1735-40 173 2012 303 E740-E751 174 2008 82 156-63 175 2012 5 11-9 176 2010 59 1101-7 177 2008 151 160-3 178 2011 12 2449-55 179 2010 33 1176-8 180 2008 51 408-16 181 2012 72 2255-87