Diseño de una estrategia de infusión de midazolam ajustada al modelo farmacocinético de Greenblatt

Design of a strategy about midazolam infusion adjusted to the Greenblatt pharmacokinetic model

Dr. Jorge Rosa Díaz, Dr. Víctor Navarrete Zuazo

Clínica Central "Cira García". La Habana, Cuba

Introducción: los sistemas de administración automática de fármacos, constituyen herramientas de investigación con un alto impacto en la práctica de la anestesiología.
Objetivo: exponer la metodología que permitió el ajuste de los cálculos para el diseño de un régimen de administración manual de midazolam a partir de un modelo policompartimental.
Metodología: se realizó un estudio analítico a modo de simulación farmacocinética empleando los parámetros del modelo de Greenblatt. Para el análisis de los resultados fue calculado el “por ciento de error”, la mediana del error (MDPE) y el error medio esperado (EME). 
Resultados: el valor de Vd _tpeak calculado fue de 1302 ml / kg. La dosis de carga determinada fue de 0.26 mg / kg. Por el valor medio corregido de CL_c igual a 32 ml / kg / min, se realizó el ajuste del cálculo de Vinf_i, según la fórmula Vinf_i = Cp_{D x} CL y la variación temporal según los regímenes Vinf (t_n) = Vinf (t_n-1) – [(Vinf (t_n-1) _x e^{(1 + 1/t)t})/100] y Vinf(t_n) = Vinf (t_n-1) _x 0.85.
Conclusiones: se diseñó una metodología de administración del fármaco midazolam, modalidad TIVA manual que resultó un error mínimo con respecto a un régimen automático (TCI).

Palabras clave: anestesia intravenosa, TIVA manual, midazolam, Greenblatt.

ABSTRACT

Introduction: automated drug dispensing systems are research tools with a high impact on the practice of anesthesiology.
Objective: present a methodology that enables the adjustment of estimations for the design of a manual dispensing regimen for midazolam based on a multicompartmental model.
Method: an analytical pharmacokinetic simulation study was conducted using the parameters in the Greenblatt model. Error percentage, median performance error (MDPE) and estimation mean error (EME) were calculated for the analysis of results. ]]> Results: the Vd tpeak value estimated was 1302 ml / kg. The loading dose determined was 0.26 mg / kg. For the corrected mean value of CLc equals 32 ml / kg / min, the estimated Vinfi was adjusted according to the formula Vinfi = CpD x CL, whereas temporal variation was adjusted according to regimens Vinf (tn) = Vinf (tn-1) - [(Vinf (tn-1) x e(1 + 1/t)t)/100] and Vinf(tn) = Vinf (tn-1) x 0.85.
Conclusions: a methodology was designed for manual TIVA administration of midazolam which yielded a minimum error with respect to the automated regime (TCI).

Key words: intravenous anesthesia, manual TIVA, midazolam, Greenblatt.

INTRODUCCIÓN

La farmacocinética (FC) actual viene desarrollando modelos cada vez más complejos como los fisiológicos, los cuales son útiles para entender la relación entre la farmacocinética y la fisiología cardiovascular. De esta forma describen la distribución de los fármacos en los tejidos o grupos de ellos con características similares en cuanto a perfusión sanguínea y solubilidad. ^1,2

No es difícil comprender que los modelos FC fisiológicos marcan una significativa superioridad sobre los modelos policompartimentales los cuales son herramientas basadas en razonamientos matemáticos que permiten describir y predecir, las concentraciones plasmáticas de un medicamento, ofreciendo tal vez, una imagen muy simplificada de la compleja realidad fisiológica o anatómica.

No obstante a esto, la teoría de Helmut Schwilden sobre modelos mamilares (policompartimentales) continúa preservando su utilidad y gracias a su relativa simplicidad, se implementa en la práctica anestesiológica en modelos matemáticos FC de drogas, algunos de ellos incluidos en equipos de perfusión con modalidad de anestesia intravenosa con infusión controlada a la diana o sitio efector (TCI). Estos sistemas de administración automática de fármacos, constituyen herramientas de investigación con un alto impacto en la práctica de la anestesiología.

Teniendo en cuenta esta situación problema se realizó esta investigación cuyos objetivos fueron:

Exponer la metodología que permitió el ajuste de los cálculos para el diseño de administración manual de midazolam, según la concepción de un modelo farmacocinética monocompartimental, a partir de un modelo policompartimental (modelo bicompartimental de Greenblatt), así como determinar los valores del volumen de distribución para el tiempo de efecto pico (Vd t_peak), de midazolam,  el cálculo del aclaramiento (CL), la velocidad inicial (Vinf_(ti)) y las velocidades de infusión temporales (Vinf_(t)) según la determinación del CL y una estrategias de cálculo de decrecimiento y comparar el comportamiento de la Cp(t) según los posibles resultados del cálculo de CL y el respectivo diseño de las variantes de infusión con el comportamiento de la CP(t) de un modelo ideal (TCI).

MÉTODOS

Se realizó un estudio observacional analítico a modo de simulación farmacocinética empleando para ello el programa Rugloop, y guiados por los resultados de los cálculos obtenidos a través de los parámetros de la cinética de midazolam aportados por el modelo de Greenblatt.

Los cálculos de las simulaciones fueron realizados utilizando el valor del peso ideal de un paciente virtual:

-       Paciente masculino (no influye en los cálculos del modelo de Greenblatt),

-       Talla = 170 cm (no influye en los cálculos del modelo de Greenblatt), 

-       Peso = 70 Kg, (Peso ideal).

Para llevar a cabo el ajuste del cálculo del volumen de distribución de midazolam, teniendo en cuenta su tiempo de efecto máximo (Vd t _peak), se determinó mediante la simulación del comportamiento de la Cp(t) al administrarse diferentes bolos de midazolam con valores de 0.11, 0.20 y 0.25 mg / kg, el cálculo del Vd t_peak a partir de la concentración plasmática máxima alcanzada después de la administración de las dosis de carga (Cp_máx), y su valor en el instante de tiempo (minutos) en el cual la Cp es igual a la concentración encefálica (Ce), llamada concentración de efecto máximo (Cp_peak) ) mediante la fórmula Vd t _peak = (V1 x Cp _máx) / Cp _tpeak; y se precisó el valor del Vd t_peak mediante las herramientas de Schnider y Minto (PKPD tools.xls) y CONVERT.xls de Steven L. Shafer. Seguidamente se determinó el valor de la dosis de carga necesaria para lograr una Cp de 0.2 µg / ml.

Con la velocidad de infusión inicial (Vinf_(ti)) y Vinf_(t) según la estrategia de decrecimiento en los intervalos señalados, fue posible analizar comparativamente el comportamiento de la Cp(t) de  las tres variantes de infusión obtenidas a partir de los aclaramientos (Cl_m, CL_p, CL_c), con respecto a los valores de Cp(t) obtenidos de un modelo teórico (ideal) TCI-Midazolam, según la cinética de Greenblatt, realizándose cinco simulaciones en cada caso.

El procesamiento matemático fue realizado a través de una herramienta llamada “Cálculos de TIVA Manual CCCG-2013”, confeccionada a través del programa Microsoft Office Excel 2007 por los autores de este trabajo.  Además fueron estructurados en Excel, las tablas y gráficos del estudio.

Para establecer las diferencias entre los resultados obtenidos (TCI -TIVA manual) fue calculado el error de rendimiento, posteriormente la prueba estadística mediana del error (MDPE) y el error medio esperado (EME). Las fórmulas empleadas para este propósito son las siguientes:

1. Error de rendimiento o “por ciento de error” (PE)= [(Cp calculada – Cp deseada)/ Cp deseada] *100%
2. Mediana del error (MDPE) = Mediana {PEij; j=1;…ni}, donde j representa la medición en el tiempo (t. min.) e i representa el paciente. En el caso de este trabajo se trata de cada simulación realizada.
3. Error medio esperado (EME)= {[(Cp calculada–Cp deseada)/ Cp deseada] *100%}/número de Cp(t) observadas.

Se compararon los valores de la variante de infusión que presentó un PE (Porcentaje de error) con respecto al modelo TCI obtenida con la estrategia de decrecimiento Vinf (t_n) = Vinf (t_n-1) – [(Vinf (t_n-1) _x e ^{(1 + 1/t)t})/100], y con la  variante simplificada de esta expresión, V_inf (t_n) = V_inf (t_n-1) _x 0.85.

Consideraciones éticas

RESULTADOS

Se obtuvieron los siguientes valores de Cp _máx y Cp _tpeak de midazolam en las simulaciones realizadas tras la administración bolos de 0.11 (149.8; 84.5), 0.2 (272.4; 153.7) y 0.25 mg / kg (340.5; 192.1), teniendo en cuenta que el volumen central (V1) para el modelo farmacocinético de Greenblatt es igual a 729 ml/Kg.

Los cálculos del volumen de distribución para el tiempo de efecto pico (Vd t_peak), o sea, el momento en el cual la concentración encefálica estimada (Ce) de midazolam es máxima, teniendo en cuenta los resultados anteriores y expresado en ml/Kg fueron de 1291.6, 1291.2 y 1291.4 respectivamente para  una media de 1291.4 ± 0.2 ml/Kg.

Al realizar dichos cálculos por este método puramente observacional pueden existir errores, aunque sean pequeños. Debido a esto se recurrió a las herramientas de Shnider y Minto (PKPD tools.xls) para obtener una determinación más exacta del Vd t_peak, para lo cual se requiere de los valores de los coeficientes (A, B, C) y los exponentes (α, β, δ) de la función poliexponencial Cp(t) = A.e ^-αt + B.e^-βt + C.e^-δt y el valor de Ke0. En el caso de midazolam, modelo de Greemblatt, que es bicompartimental solo fue necesario precisar el valor de A, B, α y β para lo que se empleó del libro de cálculo Convert.xls de Steven L. Shafer, y se introdujeron como datos primarios los parámetros cinéticos V1, k10, k12, k21 de dicho modelo (tabla 1).

El valor de Vd t_peak calculado fue de 1302 ml / kg, para el tiempo de efecto máximo estimado (t peak = 9.48 min ≈ 10 min).

Al determinar el valor de Vd t_peak se realizó el cálculo de la dosis de carga (Dc) y velocidad de infusión inicial (Vinf _i). Para ello se planteó una Cp deseada (Cp_D) igual a 0.2 µg / ml (0.0002 mg / ml) en un paciente virtual de 70 kg y 170 cm de altura.

Dc = Cp_{D x} Vd _tpeak = 0.0002 mg / ml x 1302 ml x 70 kg = 18 mg.

Dc = 0.26 mg / kg.

Este valor se simuló en el programa Rugloop, Modelo FC de Greenblatt, modos bolo-infusión y TCI (Ce = 0.2 µg / ml) obteniéndose los siguientes valores de Cp y Ce a los 9.48 minutos (t peak o tiempo de efecto máximo), momento en el cual, teóricamente, la Cp se equilibra con la existente en la biofase (tabla 2).

La tabla 4 muestra el resultado del análisis de la mediana del error del comportamiento de la simulación FC de la Cp (t) de cada régimen de administración de midazolam. La variante que presenta menos error, o sea, mayor similitud con los resultados de la modalidad TCI es la que toma en cuenta el aclaramiento corregido CLc = 32,4 ml / kg / min.

Fueron comparados los valores de Cp(t) obtenidos de la simulación FC mediante el modelo de Greenblatt (midazolam), modo bolo-infusión, según la variante de cálculo de Vinf_(t) analizada y su variante modificada  Vinf(t_n) = Vinf (t_n-1) _x 0.85, obteniéndose los resultados referidos en la tabla 5. Las MDPE del comportamiento de Cp (t) que aportan las variantes son muy similares entre si oscilando entre -2.3 y 0.5  % con respecto al modelo ideal (TCI).

DISCUSIÓN

Un modelo fisiológico da la idea de ser un modelo multicompartimental, multiparamétrico, y al ser más rico que los mamilares (policompartimentales) se acercará más a la realidad fisiológica. Su complejidad hace que su implementación tecnológica en la práctica, para ciertos fármacos, sea muy limitada  teniendo en cuenta hasta las influencias FC y farmacodinámicas (FD) que pudieran ejercerse entre ellos. Sin embargo, nuestra capacidad de integración intelectual nos dará la idea de adicionar a los “limitados” cálculos de los modelos matemáticos FC los factores fisiológicos de los que carecen. Este fenómeno tiene cierta semejanza con el método de análisis de un físico que calcula el desplazamiento acelerado de un auto, por una pendiente, sin tener en cuenta la fuerza de rozamiento, pero a pesar de esto, sabe que dicha fuerza influye en la resultante de las fuerzas de desplazamiento del sistema.

Un modelo policompartimental puede evocar un modelo fisiológico, sin embargo, solo se trata de una transformación matemática de funciones de disposición poliexponenciales generadas a partir de las Cp. Por tanto, la interpretación fisiológica de los volúmenes y aclaramientos, exceptuando el CL sistémico y el volumen de distribución en estadío estacionario (Vdss = V1+V2+V3), es totalmente especulativa. La razón por la cual estos modelos continúan utilizándose es que facilitan el diseño de regímenes de infusión. ⁴

Para el caso de midazolam, un fármaco con una alta variabilidad farmacocinética y farmacodinámica, el modelo más conocido es el bicompartimental de Greenblatt y según expertos en el tema, representa con moderada aproximación las Cp (t) luego de un bolo o una infusión. ⁵

No es descabellado imaginar que un modelo monocompartimental es la fusión de un modelo policompartimental, o viceversa, un modelo policompartimental es la división de uno monocompartimental en dos, tres o cuatro compartimentos. Entonces, teniendo en cuenta esto no sería errático ajustar los parámetros Vd, CL monocompartimentales a la cinética policomparimental de algún modelo reconocido, tomando a este de referencia, ya que es la “herramienta estadística” con la que contamos para observar el probable comportamiento de la Cp(t) y Ce(t).

El cálculo de la dosis de un bolo se realiza utilizando la fórmula:

Para los fármacos anestésicos intravenosos el problema es que contamos con diferentes volúmenes: V1 (compartimento central), V2 y V3 (compartimentos periféricos), Vdss (volumen de distribución de estadío estacionario; Vdss = V1 + V2 + V3). El análisis del cálculo enfocado en estos volúmenes puede ser erróneo. Si no se pretende administrar una dosis insuficiente (Dosis = Cp_{D x} V1), o excesiva (Dosis = Cp_{D x} Vdss), es necesario seleccionar un bolo que produzca la concentración máxima deseada en el compartimento del efecto o biofase.

Para lograr esto es necesario tener en cuenta el llamado Vd para el tiempo de efecto pico o máximo y está relacionado con el seudoequilibrio que se establece entre la concentración plasmática y la biofase. Es decir, la Cp es igual a la concentración encefálica (Ce) y esta es máxima, se ha alcanzado el equilibrio entre el plasma y el sitio efector, y se estima que en este momento el efecto del medicamento es máximo según el objetivo terapéutico (ansiolisis, sedación o hipnosis). El instante de tiempo en el que este fenómeno se presenta es llamado tiempo de efecto máximo o tiempo de efecto pico (tpeak).

El cálculo del volumen de distribución para el tiempo de efecto pico (Vd _tpeak), o sea, el momento en el cual la concentración encefálica estimada (Ce) de midazolam es máxima (EC95) y se corresponde con su efecto máximo, puede ser calculada mediante la fórmula: Vd _tpeak = (V1 x Cp _máx) / Cp _tpeak. Esta fórmula refleja la caída de la Cp antes de equilibrarse con el cerebro (sitio efector o biofase).⁶ Los resultados de dichos cálculos han quedado  comentados y se reflejan en la tabla 1 los que fueron utilizados para darle continuidad a este estudio.

Es necesario el conocimiento del tiempo de efecto máximo (tpeak) de midazolam, este reflejará la histéresis para alcanzar la intensidad deseada del efecto, consecuencia de la Ce alcanzada. Además marca el momento de inicio de la V_inf inicial, o sea, si el bolo inicial ha sido calculado según el Vd _tpeak, no es necesario administrar ninguna infusión hasta una vez alcanzada la concentración máxima de la droga en la biofase.

La manera de sostener la Cp (t) y consecuentemente la Ce (t) lo más aproximado posible a 0,2 µg/ml de midazolam, es mediante una infusión del medicamento con un régimen tal que no permita la acumulación ni una declinación marcada del fármaco, ya que esto va en contra de la predicción de los efectos terapéuticos. La ecuación más adecuada para mantener la concentración deseada de midazolam, para el caso del modelo bicompartimental de Greenblatt, es: D(t) = Cp _x V₁ ( k₁₀ + k₁₂e^-k21t), y representa un abordaje aceptado y acertado del problema desde el punto de vista matemático y clínico.

Utilizar la fórmula anterior para estimar D(t) sin la utilización de un sistema TCI (cálculos realizados por un microprocesador), resulta muy engorroso, por lo cual en este trabajo se recurrió a la estrategia de decrecimiento Vinf (t_n) = Vinf (t_n-1) – [(Vinf (t_n-1) _x e^{(1 + 1/t)t})/100] y la variante simplificada Vinf (t_n) = V_inf (t _n-1) _x 0.85, siendo D(t) = Vinf (t_n).

Las variaciones de Vinf(t_n) fueron realizadas según la regla ne^e (15.2n ≈ 15n; nєR ) ³, por lo que los decrecimientos se ejecutaron, pasados los primeros 10 minutos después de la administración del bolo, cada 15 minutos hasta haber transcurrido 1 hora y 55 minutos, y posteriormente a las 10 horas, solo para las simulaciones cuyos cálculos de administración se realizaron con el CL corregido.

Para conocer la magnitud de la velocidad de infusión inicial (Vinf_i = Vinf(t₀))  se precisó hallar el valor de CL (Vinf_i = Cp_{D x} CL), tal que permitiera el mantenimiento aproximado de Cp(t) en correspondencia con la Cp deseada.

El aclaramiento de un modelo monocompartimental (CL_m) se obtiene del producto de V1 y k10 (CL = V1 _x k10). Si se tienen en cuenta los parámetros FC de Greenblatt, CL es igual a 11.0 ml / kg / min, lo cual coincide con otros estudios. ^4,7 Sin embargo, al calcular la velocidad de infusión inicial (Vinf_(ti)  = 0.13 mg / kg / h), la rata de infusión genera una declinación significativa de la concentración plasmática en la primera 1: 55 hora de simulación FC.

CL_p = CL₁ + CL₂ = (V1 _x k10) + (V1 _x K12) = V1 (k10 + k12),

CL_p = 729 ml / kg _x (0.0151min^-1 + 0.0526 min^-1) = 49.4 ml / kg / min.

Con este valor de aclaramiento policompartimental (CL_p) se obtiene una  Vinf_(ti) igual a 0,59 mg / kg / h, y se observó un aumento significativo de la Cp(t) en en la primera 1:55 hora de simulación FC.

Debido al análisis anterior, el aclaramiento (CL) del diseño del régimen de administración temporal de midazolam se determinó teniendo en cuenta una corrección de la media entre los valores de los Cl del modelo bicompartimental con los de un modelo monocompartimental partiendo de los parámetros de Greenblatt. El análisis de lo anteriormente expuesto, en cuanto al CL, quedó reflejado en las tablas 3 y 4.

El análisis estadístico de comparación se basó en la determinación de las diferencias entre los resultados obtenidos (TCI -TIVA manual) según el cálculo del porcentaje de error (PE) y posteriormente la mediana del error (MDPE), debido a que cuando se analiza un diseño de administración de un fármaco la principal preocupación se centra en la diferencia que existe entre la concentración medida y la deseada como un porcentaje de la concentración deseada. En este caso, al no realizarse el estudio sobre pacientes, se toman los resultados de la simulación FC, realizada por el programa informático, como la concentración medida.

 La mediana del error representa cuanto el sistema está por debajo o por encima de lo deseado. Una mediana de error absoluto se basa en un resultado modular. Si el valor es igual a cero significa que el funcionamiento es perfecto, y si es del 20 % significa que de una muestra (n) el 50% (n/2) tendrá un 20 % de aproximación el cálculo de Cp(t) realizado por el modelo, con respecto a la Cp(t) calculada en el paciente. Para perfusiones en TCI un MDPE entre un 10 y 20 % es aceptado. Los sistemas de administración automática de fármacos son capaces de alcanzar y mantener las Cp deseadas (t) con un error medio esperado en torno al 20 %.^4,5

 Debido a esto se realizaron los anteriores análisis FC, teniendo en cuenta el grado moderado de precisión del modelo de Greenblatt. En la tabla 4 queda demostrado el debate sobre la variante de administración de fármaco teniendo en cuenta el CL. Se aprecia que en el caso de CLm = 11 ml / kg / min, la MDPE es de -43.5 % (EME=-37.7%), o sea, se infraestima significativamente el cálculo. Si tomamos el valor de CLp = 49,4 ml / kg / min, el cálculo de MDPE oscilará en torno al 34 % (EME=28.7%) lo cual significa que con este régimen de administración es probable que el valor de Cp(t) se comporte por encima del deseado, sobre todo si se añade el error esperado al intrínseco del sistema o modelo FC. Este problema queda aparentemente resuelto con el cálculo corregido de Cl (CLc = 32,4), siendo la MDPE igual a 0.5% (este valor puede ser inferior MDPE = -2.3% si se realiza la observación de la Cp(t) por 3 horas cada 5 minutos), lo cual refleja la similitud de este régimen con respecto al modelo de Greenblatt (EME= 0.17 %). Es necesario plantear que este grado de precisión se afectará si se realizan ajustes del plano anestésico en el transcurso de la cirugía, lo cual pudiera aumentar el error, fenómeno esperado al realizar TIVA manual.

El comportamiento de la Cp(t) teniendo en cuenta el régimen de administración según la función de cálculo Dn= D n-1 - ((D n-1 * e ^((1+(1/t))^t)) / 100) y la variante simplificada de este expresión, Dn= D n-1 * 0.85, muestran una MDPE muy aproximada igual a -0.5 %, sin embargo, el error medio esperado es menor cuando se emplea la fórmula compleja (0.17 contra -1.3). Si a esto le realizamos una curva de tendencia, es decir, al comportamiento de la Cp(t), esta arroja la fórmula f(x) = 197.1*e^-0,004x, la cual refleja la aproximación del cálculo a la Cp deseada (0,2 µg/ml = 200 ng / ml) y la suave tendencia al decrecimiento en el tiempo.  Como fue planteado en un trabajo anteriormente realizado por los autores de este, hay que tener en cuenta que el midazolam cuenta con metabolitos activos que pueden suplir esta diferencia lo cual puede ser una hipótesis si en trabajos futuros se pretendiera caracterizar el efecto hipnótico del midazolam al ser empleado con esta estrategia de administración.³

Se concluye que con la determinación del Vd t_peak y el valor del aclaramiento corregido de midazolam (CL_c), según los valores del modelo bicompartimental de Greenblatt. Se diseñó un régimen de administración del fármaco midazolam, modalidad TIVA manual que posibilitó la determinación de un bolo y una infusión tal que resultó un error mínimo con respecto a un régimen controlado por computador (TCI). Las variantes de cálculo de la V inf (t) según las estrategias de cálculo D n= D n-1 - ((D n-1 * e ^ ((1+ (1/t)) ^t)) / 100) y D n= D n-1 * 0.89 son muy aproximadas.

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