Interacciones farmacológicas con el uso de bloqueantes neuromusculares

Drug interactions with the use of neuromuscular blockers

Dra. Idoris Cordero Escobar

RESUMEN

Introducción: la interacción medicamentosa es la capacidad que tiene un fármaco de alterar los efectos farmacológicos de otro que se administre simultáneamente.
Objetivo: realizar una actualización sobre la interacción farmacológica de los bloqueantes neuromusculares, con fármacos de uso frecuente.
Desarrollo: los bloqueadores neuromusculares, se utilizan para relajar la musculatura estriada, garantizar la intubación traqueal, la ventilación y producir un plano quirúrgico suficiente. Muchos medicamentos interactúan con ellos y con frecuencia potencian el efecto bloqueante muscular. Esto resulta de importancia clínica en el caso de antibióticos, anestésicos inhalatorios, litio y ciclosporina. Se puede producir dificultad en la reversión del bloqueo con los bloqueadores de los canales de calcio y la polimixina. Otros como la fenitoína, carbamazepina y litio pueden provocar resistencia a estos fármacos. Existen compuestos que tienen la capacidad de producir relajación muscular por su propia acción, de forma aditiva o sinérgica. En algunas situaciones dichas interacciones pueden ser beneficiosas, como en el caso de los agentes inhalados que cursan con buena relajación muscular y disminuyen los requerimientos de las dosis de bloqueantes neuromusculares; pero en la mayoría de los casos las interacciones son peligrosas. 
Conclusiones: aunque el anestesiólogo moderno tiene suficientes conocimientos teóricos sobre interacciones medicamentosas, debe tener presenta las que pueden producir los bloqueantes neuromusculares, pues pueden inducir un bloqueo neuromuscular impredecible en la práctica diaria.  

Palabras clave: interacción farmacológica, reacciones adversas, bloqueantes neuromusculares.

ABSTRACT

Introduction: drug interaction is the capacity of a drug to alter the pharmacological effects of another one being administered simultaneously.
Objective: carry out an update of the interaction of neuromuscular blockers with frequently used drugs.
Results: neuromuscular blockers are used to relax the striated muscle, permit tracheal intubation and ventilation, and create sufficient surgical plane. Many drugs interact with them, and they frequently enhance the muscular blocking effect. The process is clinically important in the case of antibiotics, inhaled anesthetics, lithium and cyclosporin. Difficulty in blockade reversal may arise when calcium channel blockers and polymyxin are administered. Other drugs, such as phenytoin, carbamazepine and lithium, may cause resistance to these medications. There are compounds which may cause muscular relaxation due to their own action or in an additive or synergic manner. Some such interactions may be beneficial, as is the case with inhaled agents, which produce good muscular relaxation and lower the dose requirements of neuromuscular blockers. But in most cases interactions are dangerous. ]]> Conclusions: even though modern anesthesiologists have sufficient theoretical knowledge about drug interactions, they should bear in mind those produced by neuromuscular blockers, for they may induce unpredictable neuromuscular blockade in daily practice.

Key words: drug interaction, adverse reactions, neuromuscular blockers.

INTRODUCCIÓN

Conceptualmente, la interacción medicamentosa es la capacidad que tiene un fármaco de alterar los efectos farmacológicos de otro que se administre simultáneamente  e involucra cualquier efecto que aparezca con la administración de más de un fármaco. ^{1, 2}

Paladino ¹, publicó que siempre que se asocien dos o más medicamentos en un paciente es posible esperar un efecto diferente al obtenido cuando se usan estos fármacos independientemente. En algunas situaciones las interacciones medicamentosas pueden ser beneficiosas, como en el caso de los agentes inhalados que cursan con buena bloqueo muscular y disminuyen los requerimientos de las dosis de bloqueantes neuromusculares (BNMs); pero en la mayoría de los casos las interacciones son peligrosas. ^{3, 4}

La predicción de una interacción medicamentosa no es fácil, pues se presentan una serie de factores que pueden modificar esta situación como son: el tipo de medicamento, tiempo de uso, enfermedad concomitante, edad del paciente, función cardiaca, alteraciones genéticas, nivel de inducción enzimática, entre otras. ⁴

Los mecanismos de interacción medicamentosa son variados y se complican cuando se tratan de modificaciones sobre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de cada medicamento.

Se pueden clasificar en: farmacéuticos, farmacocinéticas o farmacodinámicos. Algunos podrán tener trascendencia clínica, mientras que otros no. ^1-3

]]> Variaciones farmacéuticas: la interacción medicamentosa se puede producir fundamentalmente por incompatibilidad de situaciones físicas, químicas y biológicas que afectan a cada uno de los medicamentos involucrados especialmente a nivel del ingreso del fármaco, del sitio de transporte y distribución, del sitio de acción, del metabolismo y eliminación. ^2-4
• Interacciones farmacocinéticas: se refieren a la interferencia de un fármaco en los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de otro. ³  Esto puede modificar la concentración sanguínea del fármaco y por tanto la disponibilidad de la droga activa para ponerse en contacto con los receptores. De esta forma, la falla renal prolonga la vida media de los BNMs por estar disminuida la capacidad de excreción, por la presencia de hipoproteinemia y por existir mayor cantidad de droga libre.
• Interacciones farmacodinámicas: resultan de la administración de dos o más fármacos con efectos similares u opuestos, que conlleva a la modificación de la respuesta por un mecanismo a nivel de receptores, enzimas u otros. ³ Es decir, existe modificación en la magnitud del efecto de un fármaco por interacciones a nivel del receptor o el efector por otro. ¹

Las interacciones pueden ocurrir porque el primer fármaco que se usó interfiera con la farmacocinética de otro de su misma clase, por otros fármacos que interfieren con la droga que se está administrando o porque el fármaco que se utilizó pueda interferir con la cinética de otras drogas. ³

La esperanza de vida se ha incrementado notablemente en los últimos años  y  con ella las comorbilidades. Un gran porcentaje de los pacientes que requieren algún tipo de procedimiento quirúrgico que conlleva anestesia consumen paralelamente una variedad de medicamentos para diferentes enfermedades, que en determinado momento pueden ser un peligro latente para su vida durante el proceso anestésico.

En el entorno anestesiológico, desde la consulta preanestésica es frecuente identificar que los paciente reciben un número determinado de fármacos que no necesariamente están relacionados con el procedimiento anestésico quirúrgico. Por esta razón, las interacciones medicamentosas pueden alcanzar relevancia clínica durante el perioperatorio, tras el uso de agentes anestésicos dentro de los que se encuentran como coadyuvantes los BNMs.

La posibilidad que una interacción medicamentosa ocurra en el perioperatorio aumenta de forma proporcional al número de fármacos que recibe el paciente. Sánchez Arredondo ³, publicó que cuando un paciente utiliza 6 fármacos, la probabilidad de interacción farmacológica es aproximadamente 5 % ³, mientras que   Franco Yepes ⁴, señaló que se incrementa a 10 % en aquellos pacientes que reciben entre 6 y 8 medicamentos y es mayor de 40 % cuando se recibe entre 10 y 20 medicamentos diferentes.

Por lo tanto, el tema de las interacciones medicamentosas es relevante y actual debido a que los pacientes reciben un promedio elevado de medicamentos por prescripción facultativa sin despreciar las que el paciente se automedica. ²

Constituye el objetivo de esta revisión realizar una actualización sobre la interacción farmacológica de los bloqueantes neuromusculares, con otros fármacos de uso frecuente.

Los BNMs, son fármacos que se utilizan para relajar la musculatura estriada, garantizar la intubación traqueal, la ventilación y producir un plano quirúrgico suficiente para que se pueda realizar de forma adecuada el procedimiento quirúrgico.  

Muchos medicamentos interactúan con ellos y con frecuencia potencian el efecto del bloqueo muscular. Esto resulta de importancia clínica en el caso de antibióticos, anestésicos inhalatorios, litio y ciclosporina. Se puede producir dificultad en la reversión del bloqueo con los bloqueadores de los canales de calcio y la polimixina. Otros como la fenitoína, carbamazepina y litio pueden provocar resistencia a los BNM, mientras existen compuestos que tienen la capacidad de producir bloqueo muscular por su propia acción, o de forma aditiva o sinérgica. Por ello, el riesgo de la interacción potencial con los BNMs es permanente. ³

Se pueden presentar además, una serie de efectos metabólicos dentro de los que se pueden señalar: ⁴

• Efecto aditivo : se produce por el efecto combinado de dos sustancias, que es igual a la suma de cada agente independiente.
• Efecto sinérgico : es el efecto combinado de dos agentes, es mayor que cada uno independiente.
• Efecto potenciación : es el aumento de la acción o efecto de un agente al ser administrado con otro medicamento que no posee acción a ese nivel.
• Efecto antagónico : es la interferencia que se produce por la acción  de un fármaco en presencia o competencia de otro.
• Mecanismos desconocidos : constituido por una serie de elementos que producen alteraciones farmacológicas, cuyos mecanismos son desconocidos. Como ejemplo se puede citar, la necesidad de disminución de la CAM de los agentes inhalados cuando se usan de forma concomitantemente los BNMs.

La sinergia entre los BNM no despolarizantes es posible resulte de los mecanismos sobre los RnACh postsinápticos, de modo tal que la asociación de algunos de ellos pueden prolongar su acción y aumentar el tiempo de duración total del bloqueo. Así, los agentes volátiles potencian la acción de los BNM al afectar la sensibilidad de la placa motora postsináptica, además de tener efectos sobre la función presináptica del RnACh. ^{6, 7}

Se ha descrito que el pancuronio potencia la acción disrritmica del halotano por un mecanismo que disminuye la sensibilidad de la ACh a nivel del receptor de membrana. ⁸

Si se administra succinilcolina después de un bloqueante neuromuscular no despolarizante, se prolongará el inicio de acción de la succinilcolina; sin embargo, cuando se administra después de un no despolarizante succinilcolina su efecto se prolonga. Además, así sucede cuando se emplea durante la recuperación del pancuronio o seguida de la reversión por neostigmina. ⁶

La succinicolina se metaboliza por la butirilcolinesterasa (BuChE). Ciertos inhibidores como la neostigmina se utilizan para revertir la actividad de los bloqueantes no despolarizantes. Si se aplica durante el bloqueo de fase I (contracciones), el inhibidor potencia y prolonga la actividad de la succinilcolina a través de la inhibición de su metabolismo, mientras que si aplica en la fase II (relajación) revierte la actividad del BNMs. ⁹

Cualquier fármaco o enfermedad que disminuya la concentración plasmática de la colinesterasa puede prolongar el bloqueo inducido por succinilcolina.

Otros medicamentos pueden actuar potenciando la acción de los BNMs. Entre ellos se pueden citar:

Antibióticos: se ha descrito por algunos autores ^1-7, que los antibióticos modifican el bloqueo neuromuscular por diversos mecanismos.

• Los aminoglucósidos .  Son los que mayores efectos producen. Dentro de ellos la estreptomicina, gentamicina, amikacina, kanamicina, neomicina, clindamicina, polimixina A y B y la tobramicina. Su mecanismote acción se basa en que todos estos fármacos interfieren la entrada de calcio a nivel presináptico. De esta forma, bloquean el mecanismo de liberación de ACh, disminuye su secreción local y la posterior estimulación del RnACh y así, inducen el bloqueo neuromuscular. ^{3, 6}
• Las tetraciclinas prolongan el bloqueo por un mecanismo de quelación del calcio. Las polimixinas, lincosamina y clindamicina, además del bloqueo presináptico, actúan a nivel postsináptico para bloquear directamente el receptor. Se ha descrito que la lincomicina y la clindamicina bloquean físicamente los canales abiertos de calcio y que la clindamicina es más potente como bloqueador que la lincomicina. ^{3, 6}
]]> Otros antibióticos actúan en la membrana presináptica o postsináptica. Los antibióticos que no tienen ninguna actividad sobre la unión neuromuscular son las penicilinas, las cefalosporinas y el cloramfenicol. ⁶

Anestésicos generales y locales

Todos los agentes anestésicos generales volátiles y los anestésicos locales en altas dosis, potencian el efecto de los BNMs no despolarizantes.

• Anestésicos volátiles: fundamentalmente el enfluorano y el halotano actúan tanto por acción central, periférica, o a nivel postsináptico. Estos compuestos acortan el tiempo de apertura del canal iónico y parecen generar cierta desensibilización del mismo, así como disminución de la liberación de ACh a nivel muscular.^3,6 Se señala que disminuyen el gasto cardíaco consecuentemente por la distribución de los fármacos a los tejidos. ²  El  efecto del atracurio y cisatracurio se incrementa de forma significativa durante la anestesia con sevorano. ¹⁰
• Anestésicos locales: altas dosis de anestésicos locales prolongan el tiempo de acción de ambos grupos de BNMs por reducción de la formación y de la liberación neuronal de ACh, por depresión de la conducción nerviosa, por depresión de la movilización y liberación de ACh, reducción de la duración de la apertura del canal del RnACh postsináptico y por reducción de la contracción muscular.^5,6 Los anestésicos locales influyen en la transmisión neuromuscular y potencian el efecto del rocuronio. ¹¹ La lidocaina aumenta el bloqueo producido por el rocuronio, pues se ha identificado su acción a nivel presináptico.^{11, 12}

Antagonistas de los canales de calcio : los antagonistas de los canales de calcio potencian la acción de los BNMs no despolarizantes, posiblemente por la reducción de la entrada del calcio a la terminal nerviosa. ^{3, 5, 7}

Esta prolongación de la duración total del bloqueo, puede llevar a una parálisis prolongada e insuficiencia respiratoria, especialmente cuando la asociación incluye el verapamilo con el pancuronio. ⁸

Beta bloqueadores: en general, todos los fármacos que actúan a nivel del los ß bloqueadores disminuyen el depuramiento hepático de varios medicamentos por disminución directa del flujo hepático sanguíneo y potencian el bloqueo neuromuscular. El propanolol disminuye la liberación de potasio por la succinilcolina en la célula muscular. ⁸

Antiarrítmicos: potencian el bloqueo neuromuscular producido BNMs despolarizantes y no despolarizantes. ⁸

• Quinidina. Aumenta el bloqueo de los BNMs no despolarizantes y de la succinilcolina. ³
]]> Procainamida. Incrementan el tiempo de relajación muscular por bloquear principalmente los canales del RnACh. ⁶

Diuréticos: los diuréticos en general, potencian la acción de los BNMs no despolarizantes. ³  Se ha observado, que este efecto se debe a una mejor acción de los BNM no despolarizantes, posiblemente por un efecto directo a nivel de la unión neuromuscular. ⁸

• Furosemida. Tiene efectos bimodales, es decir su efecto está relacionado con la dosis que se administre. Dosis bajas inhiben las proteinkinasas y dosis altas inhibe la fosfodiesterasa. El aumento del calcio en la terminal nerviosa es mediado por la fosforilación del canal dependiente del AMPc, por  tanto, los inhibidores de la fosfodiesterasa aumentan la liberación de ACh y antagonizan el bloqueo competitivo. ^{5, 7, 8}
• Tiazidas y ácido etacrínico. Potencian los efectos de los BNMs, posiblemente por alterar el volumen de distribución y el balance electrolítico secundario a la diuresis. ⁶

Citostáticos: los citostáticos en general, prolongan el efecto de los BNMs despolarizantes. ^{3, 7}

• Ciclofosfamida. Tiene acción inhibidora de las pseudocolinesterasas, así aumenta el tiempo de acción de la succinilcolina e incrementa la apnea postoperatoria. ⁶

Sales de litio: el litio se utiliza como parte del tratamiento de la enfermedad bipolar e interactúa con los BNM. El mecanismo es controversial. Se señala que por si solo no compromete la transmisión neuromuscular; sin embargo, incrementa la resistencia al efecto del atracurio y el cisatracurio. No se ha demostrado ninguna acción directa sobre la fibra muscular, pero si aparecen cambios en el potencial de acción miniatura que indica acción presináptica. ^{3, 5, 14}

Inmunosupresores: potencia la acción de los BNMs despolarizantes y no despolarizantes.

• Ciclosporina. Potencia la acción de los BNM no despolarizantes. ³
• Azatriopina. Prolonga el tiempo de duración total del bloqueo neuromuscular. ⁷

Sulfato de magnesio: tiene un marcado efecto inhibitorio sobre la liberación ACh, por lo que aumenta significativamente el bloqueo neuromuscular de la d-tubocurarina, mivacurium, rocuronio y vecuronio. ^{4, 5}

Salbutamol: existen datos que confirman la potencialización del pancuronio y vecuronio con este fármaco. ^{3, 6-8}

Drogas antiepilépticas: los anticonvulsivantes, producen resistencia a los BNMs.

• Carbamacepina y  Fenitoína. Su ingesta crónica produce resistencia relativa a los relajantes no despolarizantes y aceleran la recuperación de los efectos inducidos por los bloqueadores neuromusculares.^3,5 Sin embargo, las interacciones clínicamente importantes se encuentran de forma individual para cada BNM. ⁸  La administración crónica de fenitoina incrementa el aclaramiento plasmático de  rocuronio desde 0.26 to 0.75 L min(-1), pero no tiene efecto  sobre el k(e0). ^15-17
• El clonazepam y zonisamida asociados al uso de anticonvulsivantes, incrementan las concentraciones plasmáticas de fenitoína y actúan como cofactores a la resistencia de los BNMs. La fenitoina utilizada por tiempo prolongado, induce resistencia al vecuronio. ⁵ El fenobarbital produce inducción enzimática e incremento del bloqueo neuromuscular con rocuronio in vivo potencializado por el fenobarbital. ¹⁸
]]>

Bloqueadores de los receptores anti H₂: se describe que los bloqueadores de los receptores histaminégicos (anti H₂), tienen un potente efecto colinérgico e interactúan con los BNMs. Altas concentraciones de cimetidina y ranitidina poseen acción intrínseca neuromuscular, además de un efecto competitivo del calcio a nivel presináptico. ^{8, 19}  

• Ranitidina. Revierte la profundidad del bloqueo, con un mecanismo semejante a la acción de los anticolinesterásicos (neostigmina) en ratas. Inhibe las acetilcolinesterasa, más potencialmente la seudocolinesterasa (butirilcolinesterasa), con la cual se degrada la succinilcolina. Se ha publicado que revierte el bloqueo de la galamina en ratas. ¹⁹
• Cimetidina: Potencia tanto el bloqueo de la succinilcolina como el del atracurio, por un mecanismo no determinado. Dosis de 150 mg oral no afecta la acción del atracurio y el vecuronio. ¹⁹
• Famotidina. Existen pocas publicaciones acerca del efecto de la famotidina sobre los relajantes musculares. No obstante, se plantea que tiene poco efecto anticolinesterásico; sin embargo, se han publicado interacción in vitro con incremento del bloqueo neuromuscular del pancuronio y la d-tubocurarina. ¹⁹

La metoclopramida es una droga antiemética que inhibe las concentraciones de la  colinesterasa plasmáticas, de esta forma aumenta el efecto del mivacurio cuando se administra en infusión continua. ²⁰

Los organofosforados, la propanidina y el bambuterol deprimen la actividad de la colinesterasa y prolongan la duración del bloqueo neuromuscular. ^{7, 8, 21, 22} Los metabolitos de los alquilantes actúan directamente en la unión neuromuscular en forma similar al curare, inhiben la acetilcolinesterasa y potencia y prolonga la acción de la succinilcolina.

Cuando un paciente recibe inhibidores de la colinesterasa, se expone al aumento de los niveles de ACh;  pero las drogas antimuscarínicas bloquean la adaptación celular a este aumento. Por lo tanto, cuando estos pacientes dejan la medicación de los agentes anticolinérgicos, sus receptores se exponen al aumento de la ACh que pudiera provocar convulsiones. ^{9, 23}

El etanol tiene efectos tanto a nivel del receptor pre como postsináptico. Además, se ha planteado su efecto sobre la transmisión neuromuscular en el ratón y la interacción con los bloqueadores no despolarizantes. ²⁴

Sugammadex es una  γ-cyclodextrina con alta afinidad para revertir la acción  del BNM inducido por  rocuronio y  vecuronio por un mecanismo de  encapsulación. De 300 drogas estudiadas solo tres: flucloxacilina, ácido fusídico y toremifeno tuvieron una potencial interacción con el sugammadex. De los tres, se planteó que la flucloxacilina tuvo un retraso significativo en la recuperación del bloqueo con sugammadex para lograr un TOF ratio de 0.9; sin embargo, otros estudios no encontraron evidencias relevantes de interacción. ²⁵

]]> Además de las interacciones con los receptores muscarínicos, existen otros mecanismos por los cuales los BNMs pueden potenciar la broncoconstricción por liberación de histamina. Se señala que el rapacuronio en un modelo in vivo en conejillos de indias, produjo un mecanismo de interacción perjudicial con los receptores muscarínicos de las vías respiratorias, mientras que el  gantacurio no demostró ningún efecto broncoconstrictor. ²⁶

Además, la disfunción hepática, renal, el desequilibrio acido-base, la hipotermia, las enfermedades neurológicas, pueden modificar el perfil de los BNM. La respuesta en la inducción del bloqueo se puede ver alterada en pacientes críticos y cancerosos.

Se concluye que aunque el anestesiólogo moderno tiene suficientes conocimientos teóricos sobre las interacciones medicamentosas en general, debe tener presenta las posibles interacciones que pueden producir los BNMs, pues pueden inducir un bloqueo neuromuscular impredecible en la práctica diaria.




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Recibido: Febrero 26, 2014
Aprobado: Abril 5, 2014

 

 

Dra. Idoris Cordero Escobar. Especialista de II Grado en Anestesiología y Reanimación. Profesora Titular y Consultante. Doctora en Ciencias. Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Email: ice@infomed.sld.cu

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