El desarrollo de un nuevo medicamento es un proceso largo, el tiempo medio que se tarda en comercializar una nueva molécula oscila alrededor de los 10 años. En este proceso intervienen varias fases de investigación, las cuales se dividen en: fase preclínica y fase clínica,9 esta última comprende cuatro fases diferentes (fases I-IV).
- Fase I. Seguridad y tolerancia. Farmacocinética y Farmacodinámica
Constituyen el primer paso en la investigación de un producto en estudio en el hombre. Corresponden fundamentalmente a estudios de farmacocinética y farmacodinamia. Abarcan las primeras pruebas en humanos, normalmente en voluntarios sanos, para evaluación preliminar de tolerancia, evidencia de acciones farmacológicas, rangos y regímenes seguros de dosificación, absorción, distribución, metabolismo y excreción.
Proporcionan información preliminar sobre el efecto y la seguridad del producto en sujetos sanos o en algunos casos en pacientes (en el caso de cáncer y Sida), y orientan la pauta de administración más apropiada para ensayos posteriores.9
- Fase II. Efectos, seguridad, tolerancia y otros aspectos farmacológicos
Esta fase comprende la investigación clínica inicial del efecto del tratamiento. Se realiza con un número limitado de pacientes que padecen la enfermedad o entidad clínica de interés (alrededor de 200) para estudiar una actividad biológica específica, el control o la profilaxis de una enfermedad.9
- La fase II-a “temprana” refleja los estudios iniciales (estudios piloto) para recabar la primera evidencia de la eficacia.
- En la fase II-b “tardía” se diseñan los estudios para dar respuestas definitivas a preguntas sobre la seguridad del fármaco y su utilidad terapéutica, exigiendo una monitorización rigurosa de cada paciente.
Es de señalar el concepto de validez interna, la cual no es más que la fiabilidad de los hallazgos del ensayo clínico en relación con la población misma de estudio. Por tanto, un ensayo correctamente realizado y con una población de estudio muy homogénea, debido a los criterios de selección estrictos, posee una buena validez interna, aunque sus resultados pueden no ser necesariamente extrapolados a la población diana. 9
- Fase III. Eficacia, seguridad y tolerancia
Incluye un amplio rango de ensayos en los que participan numerosos investigadores para valorar la eficacia y seguridad de un producto nuevo bajo condiciones similares a aquellas que se puedan esperar de dicho fármaco cuando se encuentre en el mercado y considerando las alternativas terapéuticas disponibles en la medicación estudiada. Se realizan en una muestra de pacientes más amplia (desde varios cientos hasta miles) y representativa de la población general a la que se destina el medicamento.
La seguridad sigue siendo uno de los objetivos principales. Los efectos tóxicos predecibles del fármaco en estudio tendrán que haber sido descubiertos en las fases I o II. La fase III debe establecer la incidencia de los efectos secundarios comunes e, idealmente, indicar qué tipo de pacientes tienen un riesgo especial para desarrollar efectos secundarios menos frecuentes.
En los estudios fase III el fármaco en investigación se compara con los tratamientos estándares preestablecidos, si los hubiera, bien sea placebo o terapias reconocidas, a fin de confirmar evidencia de eficacia relativa.
Es importante que las condiciones en que se realiza el ensayo se aproximen lo más posible a la situación real en que luego va a ser utilizado el fármaco evaluado. Lo anterior se conoce como validez externa. Se refiere a que los resultados del ensayo sean representativos y relevantes respecto a la población diana y a la facilidad de extrapolar o generalizar los mismos a pacientes de diferentes niveles del sistema sanitario. Estos estudios constituyen el soporte para la autorización del registro y comercialización de un fármaco a una dosis y para una indicación determinada.
Por ello deben de ser controlados (a ser posible doble ciegos) y aleatorizados, incluyendo un número suficiente de pacientes que permita demostrar la eficacia y seguridad comparativa entre los tratamientos en estudio. Una vez que se registra el producto en investigación se desarrolla, por lo general, una cuarta fase.
- Fase IV. Estudios posteriores al registro y fármacovigilancia
Corresponden a los estudios postmarketing, es decir, aquellos que se realizan con fármacos comercializados. Se llevan a cabo para efectuar la fármacovigilancia del producto incluyendo la detección de efectos secundarios a largo plazo, así como posibles efectos del fármaco sobre la patología en sí misma o estudios de morbilidad y mortalidad.
]]> También se utiliza la fase IV para estudiar nuevas indicaciones del producto, nuevas formulaciones y formas de dosificación o la comparación con otros fármacos ya conocidos.9La investigación clínica es esencial para mejorar la calidad de vida de la población y el bienestar general de la sociedad. Los avances en el conocimiento fundamental solo se traducirán en calidad de vida y en bienestar para las personas cuando puedan ser aplicados para mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades.
III.-Conferencia Internacional de Armonización y buenas prácticas clínicas
En el marco de la Conferencia Internacional de Armonización surgieron las Guías de Buenas Prácticas Clínicas, que definen una serie de pautas a través de las cuales los estudios clínicos puedan ser diseñados, implementados, finalizados, auditados, analizados e informados para asegurar su confiabilidad.10
El proceso completo de los ensayos clínicos se realiza apegado a estas guías de buenas prácticas clínicas, las cuales contienen una mezcla de políticas, principios y procedimientos con calidad ética y científica internacional, para diseñar, dirigir, registrar e informar acera de estudios clínicos. Su cumplimento en los estudios de investigación clínica aseguran que los derechos, seguridad, métodos de colección de datos, registro de información, la documentación y el análisis estadístico están bien soportados, pero sobre todo sean creíbles. Por esta razón las agencias regulatorias las toman como guías para normar y regular los estudios clínicos. Con este código ético, científico y regulatorio se anticipa la protección del ser humano.11
IV.-La investigación clínica en Cuba
Las primeras investigaciones médicas en Cuba se realizaron en La Habana por el Dr. Tomás Romay Chacón, en el año 1804. Sus trabajos fueron réplicas de estudios anteriores en otros países, con el objetivo de probar la efectividad de la vacuna contra la viruela.12
A partir de 1879, el Dr. Carlos J. Finlay realiza investigaciones, con el objetivo de demostrar su entonces hipótesis de que la picadura de la hembra del mosquito, clasificado actualmente como Aedes aegypti, era la responsable de la transmisión de la fiebre amarilla.12 Estas investigaciones médicas en Cuba, que se realizaron durante siglo y medio, costaron algunas vidas de investigadores y voluntarios; no obstante, en ningún momento se aprobó una legislación que regulara esta práctica, ni tampoco que la prohibiera. Esto ocurrió también en el resto de los países del mundo.12
Antes de 1989 cuando se pretendía realizar un estudio que implicaba una intervención experimental diagnóstica o terapéutica, y se empleaba un producto nuevo, se sometía a la consideración del Ministerio de Salud Pública (MINSAP), para obtener que fuera aprobada su aplicación por primera vez en el humano.13
El desarrollo acelerado de la industria médico-farmacéutica y biotecnológica, así como el de las agencias regulatorias de medicamentos y equipos en el nuevo mundo, aumentó las exigencias para el registro de fármacos y productos biotecnológicos, lo cual obligó a Cuba a trazar una estrategia que contribuyera al registro y comercialización; y lograr lo antes posible, a partir del momento de la obtención del producto, su rápida introducción en la práctica médica.14
]]> Uno de los objetivos de esta estrategia fue la organización y desarrollo de la actividad reguladora en el país, proceso cada vez más exigente y riguroso, con una aproximación sucesiva a los estándares científicos internacionales. Para ello se creó en 1989, mediante una Resolución Ministerial, el Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos,14 autoridad competente para la autorización del registro de medicamentos de uso humano, nacionales y extranjeros para toda Cuba, que ya en estos momentos tiene también entre sus funciones el registro de equipos y dispositivos médicos.Simultáneamente a la reestructuración del marco regulatorio, se creó la infraestructura de evaluación de productos médico-farmacéuticos y biotecnológicos priorizados para el desarrollo: Química farmacéutica, Preclínica toxicológica y farmacológica.14
Dentro de esta infraestructura surgió la necesidad de una institución que permitiera la evaluación clínica de nuevos productos que por su carácter priorizado, requerían su rápido registro sanitario en el país y fuera de él. A fines de 1991, se creó una organización para el diseño y conducción de los ensayos clínicos, concebida como centro nacional y red de coordinación: el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC).14,15
Su propósito es diseñar y organizar la ejecución de los ensayos clínicos que evalúan los diferentes productos para el registro y la comercialización de medicamentos, reactivos, productos biológicos, instrumental, equipos y procedimientos terapéuticos; así como la realización de ensayos comparativos epidemiológicos, todo ello en rigurosa observancia de las buenas prácticas clínicas y a un costo razonable.14
Un propósito importante, a partir de su creación, fue conformar una Red Nacional Coordinadora de Ensayos Clínicos, la cual garantiza la realización de ensayos clínicos multicéntricos en todo el país, a través de la aplicación de un único protocolo en varios sitios clínicos con el fin de aumentar la eficiencia, alcanzar los resultados a mayor velocidad y con los estándares de calidad requeridos. Todo lo cual fue posible por disponer de un sistema de salud único y contar con la infraestructura y preparación científica adecuada del personal de la salud en todas las provincias.14
El Centro Nacional posee coordinadores en cada provincia y 3 subcentros ubicados en las provincias de Villa Clara, Camagüey y Santiago de Cuba. Esta organización permite desarrollar el trabajo nacionalmente, con la participación de investigadores de varios hospitales del país.
El CENCEC y su red constituyen una organización integral, diferenciados del resto de las instituciones similares en el mundo (centros de investigaciones por contrato). Algunas características diferenciadoras son el alcance nacional, el compartir funciones de servicios científicos con investigación académica y de salud, así como el perfeccionamiento de los recursos humanos14
A la par de la creación de estos centros se establecieron las normas de Buena Práctica Clínica (BPC) y se crearon los primeros Comités de Revisión y Ética. Estas normas se reelaboraron en 1995 y en 1999 se armonizaron con las de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH), fueron publicadas en el 2000, incluyendo un acápite especial sobre los Comité de ética.5 El cumplimiento de las BPC asegura por un lado la solidez científica del estudio y por el otro garantizar la solidez ética, además establecen pautas que garanticen que los datos que surjan de las investigaciones sean adecuadamente conservados y puedan ser verificados, independientemente del lugar en donde se realice el estudio.5,15
El desarrollo de la Biotecnología y la obtención de productos médico farmacéuticos desde la década de los 80, en Cuba, es bien conocido. Durante las décadas de los 80s y los 90s, surgieron en Cuba decenas de centro de investigaciones. La industria biotecnológica cubana se financia hoy con sus propias exportaciones. Estos productos han requerido ensayos clínicos para ser registrados y comercializados tanto dentro como fuera del país, los cuales se han realizados en las instituciones de salud del país.
La provincia de Cienfuegos forma parte de la Red Nacional de Ensayos Clínicos desde sus inicios en la década de los 90, el principal sitio clínico es el Hospital Universitario Dr. Gustavo Aldereguía Lima. Han estado involucrados en los ensayos clínicos múltiples servicios, dentro de los que se destacan Oncohematología, Urología, Nefrología, Coloproctología, Psiquiatría, Angiología, Dermatología, Neurología, Neonatología, Gastroenterología, Ginecología, Farmacia, Laboratorio clínico, Anatomía Patológica e Imagenología.
]]> En 2014 los ensayos clínicos, en diferentes etapas de realización, alcanzaron los 51 con 1060 pacientes incluidos, los cuales se beneficiaron con los nuevos productos biotecnológicos. Son múltiples los productos y también los centros promotores, nacionales e internacionales, participantes, conveniados a través del CENCEC o en forma monocéntrica entre la institución productora y el sitio clínico.Entre los ensayos con un mayor impacto en el territorio se encuentran los relacionados con el tratamiento de las enfermedades oncológicas. Se han ejecutado varios protocolos con productos líderes de centros promotores nacionales, como son el Centro de Inmunología Molecular (CIM) y el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) principalmente. (Tabla 1).
Otros ensayos se han realizado en el hospital con productos como:
- Surfacén en distrés respiratorio en el servicio de neonatología
- Supositorios de estreptoquinasa en trombosis hemorroidales
- Epocim en anemia en pacientes con insuficiencia renal y anemia posterior a la quimioterapia
- Leukocim en pacientes con neutropenias por quimioterapia
- Heberpro-P en pacientes con pie diabético ]]>
Además el hospital participó en el Proyecto de Ensayos Clínicos en Psiquiatría con la Universidad de Dalhouse, Canadá, cuyo objetivo fue elevar la capacidad de los investigadores en el diseño y conducción de ensayos clínicos, para evaluar terapias psicofarmacológicas, lo que además ha permitido elevar la calidad de la atención médica en esa área terapéutica.
Entre los productos más importantes se encuentran el Hr3 o Nimotuzumab, utilizado en la mayoría de las localizaciones anatómicas con proliferación de células neoplásicas, este producto está registrado en Cuba para tumores avanzados de cabeza y cuello, tumores astrociticos de alto grado de malignidad y tumores avanzados de esófago, así como el preparado vacunal EGF de amplio empleo en el cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Se ha logrado llevar los ensayos clínicos hasta la atención primaria de salud (APS), con el uso en este nivel de atención de la vacuna terapéutica Cimavax-EGF contra el cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas, donde participaron policlínicos de 4 áreas del municipio de Cienfuegos y los policlínicos de Palmira y Cumanayagua. Se incluyeron 32 pacientes. En este nivel de atención se ejecuta, en conjunto con el Hospital Gustavo Aldereguía Lima, otro ensayo clínico en el cual los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas son tratados con Racotumomab o Nimotuzumab en comparación con el Docetaxel después de la primera línea de tratamiento oncoespecífico.
La ejecución de ensayos clínicos en la APS ha sido posible en Cuba debido al sistema fortalecido y bien estructurado de la asistencia médica, la Atención Primaria de Salud, que existe en todo el país, con la participación de un especialista de formación en Medicina General Integral y un equipo médico que trabaja en la promoción, prevención, curación y rehabilitación no solo del paciente, sino de la familia y la comunidad, abarcando de forma integral a todo los integrantes en su contexto sociocultural, al ser humano como ser social, y donde además se atienden a grandes grupos de pacientes, existiendo los registros donde se hallan bien caracterizados, reflejado en las fichas familiares e historias clínicas de los Consultorios Médicos de la Familia, lo cual ha sido una oportunidad y una rápida solución, ya que constituyen fuentes de posibles sujetos a incluir en las investigaciones, fundamentalmente en el logro del ritmo adecuado de inclusión necesario de los estudios.5
En la provincia se aplicó la vacuna contra el cólera en un ensayo clínico fase III, que demostró la seguridad y eficacia del producto, y la vacuna cubana contra el neumococo en más de mil niños desde uno hasta cinco años de edad, en ensayo clínico fase II/III.
Con el fin de poner a disposición de la población los mejores métodos profilácticos, terapéuticos y diagnósticos, una de las líneas estratégicas en nuestro país es la certificación de estos sitios para la realización de ensayos clínicos, lo cual garantiza la seguridad y eficacia de los medicamentos que se comercializan.16, 7 Debido a la experiencia del personal en el trabajo de ensayos clínicos así como la calidad de los ensayos realizados, el hospital se encuentra inmerso en el proceso de certificación de sitios clínicos, condición que, una vez alcanzada, le proporciona un mayor prestigio a la institución.17
Los ensayos clínicos mejoran los indicadores de salud de la población, que se modifican con la introducción de nuevos productos y producen cambios en los patrones de atención médica de la enfermedad en que se evalúa el producto, ya que se exigen para la aceptación del protocolo del ensayo clínico, los mejores estándares de diagnóstico, evaluación y tratamiento de la enfermedad; y la introducción de nuevos métodos para el diagnóstico, nuevas tecnologías de evaluación y nuevas terapéuticas asociadas al producto en estudio como los tratamientos concomitantes o tratamientos activos utilizados en los grupos controles.
]]> CONCLUSIONES
La investigación clínica genera conocimiento que sirve para mejorar la salud y el bienestar y/o aumentar la comprensión de la biología humana. Los ensayos clínicos, como un paradigma de la investigación clínica, proporcionan innumerables beneficios para una asistencia médica de calidad. Producen cambios en indicadores de salud y garantizan mejores estándares de diagnóstico, evaluación y tratamiento de enfermedades. Muchos productos ofrecen una alternativa de vida y salud en diversos campos, con una repercusión social importante, mejoran la calidad de vida y una mayor supervivencia en pacientes con enfermedades como el cáncer. La ciencia es, en sí misma, una actividad social; en Cuba es evidente su impacto en aras de elevar la calidad de vida de sus habitantes y los de otros países, gracias al desarrollo de nuevos productos.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Núñez Jover J. La ciencia y la tecnología como procesos sociales. Lo que la educación científica no debería olvidar [Internet]. La Habana: Editorial Félix Varela; 1999 [citado 22 Feb 2015]. Disponible en: http://www.inder.cu/indernet/Provincias/hlg/documetos/textos/P S DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGIA/P S DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGIA.pdf
2. Aúcar López J, Lajes Ugarte M. Enfoque de ciencia, tecnología y sociedad de la Implantología dental en Camagüey. Rev Hum Med [revista en Internet]. 2014 [citado 2 Nov 2015];14(3):[aprox. 10p]. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1727-81202014000300008&lng=es
]]> 3. Calva-Mercado JJ. Estudios clínicos experimentales. Sal Púb Méx [revista en Internet]. 2000;42(4):[aprox. 8p]. Disponible en: http://www.scielosp.org/pdf/spm/v42n4/2883.pdf4. Laporte JR. El ensayo clínico controlado. En: Laporte J, editores. Principios básicos de la investigación clínica. 2da. ed. Madrid: AstraZeneca; 2002: p. 27-54
5. Fors-López M, Costa-Castro N, Viada-González C, Pérez-Rodríguez O. Desde la investigación biomédica a la clínica: avances del Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos. Revista de Ciencias Médicas de La Habana [revista en Internet]. 2014 [citado 25 Jun 2015];20(1):[aprox. 8p]. Disponible en: http://revcmhabana.sld.cu/index.php/rcmh/article/view/191
6. Hernández A. Fundamentos de los ensayos clínicos. En: Morón FG, Levy M, editores. Farmacología General. La Habana: ECIMED; 2002: p. 44-54
7. Armitage P. Bradford Hill and the randomized controlled trial. Pharmaceut Med. 1992;6:23-7
8. Solano R, Pamela S. Diseños de investigación clínica [Internet]. Chile: Facultad de Medicina Universidad de La Frontera; 2006 [citado 2 Nov 2015]. Disponible en: http://med.ufro.cl/Recursos/GISIII/linkeddocuments/diseños cuantitativos.pdf
9. Alfonso G, Lorenzana-Jiménez M. Las fases en el desarrollo de nuevos medicamentos. Rev Fac Med UNAM. 2009;52(6):260-4
10. ICH Harmonised Tripartite Guideline. ICH E8 General considerations for clinical trials. Geneva: ICH Steering Committee; 1997
11. Organización Panamericana de la Salud. Buenas Prácticas Clínicas: Documento de las Américas. IV Conferencia Panamericana para la armonización de la reglamentación farmacéutica [Internet]. República Dominicana: OMS; 2005 [citado 23 Oct 2015]. Disponible en: http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/pesquisa/buenaspracticas_espanol.pdf
12. Fernández Díaz I. Ética de la investigación clínica en seres humanos, desarrollo histórico en Cuba. Rev Cubana Salud Trabajo. 2005;6(1):1-4
13. Rodríguez Rey A. Ética en las investigaciones clínicas. Bioética. 2009;12:18-23
14. Pascual López MA, Jiménez Rivero G, Torres Pombert A, Fors López MM, López Zayas I. Surgimiento, evolución y principales resultados del Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos. Rev Cubana Farm [revista en Internet]. 2011 [citado 23 Feb 2015];45(1):[aprox. 14p]. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75152011000100002&lng=es
15. Fors López MM. Los ensayos clínicos y su contribución a la salud pública cubana. Rev Cubana Salud Pública. 2012;38(5):771-80
16. Peña MD, Rodríguez J, Álvarez S, Ballagas C, Pascual MA, Fors M, Velázquez N, Santos JJ. Estrategia para la preparación de unidades de salud en buenas prácticas clínicas. Rev Cubana de Invest Bioméd [revista en Internet]. 2013 [citado 23 Mar 2015];32(2):[aprox. 20p]. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-03002013000200009&lng=es
17. Cuevas-Pérez O, Fernández-Ruiz D, Díaz-Díaz J. La certificación de sitios clínicos en buenas prácticas clínicas para la realización de ensayos. Medisur [revista en Internet]. 2015 [citado 2 Nov 2015];13(4):[aprox. 2p]. Disponible en: http://www.medisur.sld.cu/index.php/medisur/article/view/3018
Recibido: 14 de diciembre de 2015.
Aprobado: 22 de diciembre de 2015.
]]>
Olga Lidia Cuevas Pérez. Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. MSc. en Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Profesora Asistente. Investigadora Agregada. Universidad de Ciencias Médicas. Cienfuegos. Correo electrónico: metdircit3007@ucm.cfg.sld.cu
]]>