Implicaciones de la microbiota intestinal en la etiología y terapéutica de la enfermedad de Parkinson
Implications of intestinal microbiota for the Etiology and Therapeutics of Parkinson´s Disease
Luis Enrique Almaguer MederosI, Wilmer Martínez MartínezII, David Guach HeviaIII
IDoctor en Ciencias Biológicas. Investigador Titular. Profesor Titular. Centro para la Investigación y Rehabilitación de Ataxias Hereditarias. Holguín, Cuba. lalmaguermederos@gmail.com ]]>
IILicenciado en Microbiología. Máster en Enfermedades Infecciosas. Universidad de Ciencias Médicas de Holguín. Holguín, Cuba. wilmerhlg@infomed.sld.cu
IIIEstudiante 4to. Año de Medicina. Alumno ayudante de Medicina Interna. Universidad de Ciencias Médicas de Holguín. Facultad de Ciencias Médicas "Mariana Grajales Cuello". Holguín, Cuba. dmacondo@nauta.cu
Introducción: Es reconocido que pacientes con la Enfermedad de Parkinson suelen manifestar trastornos gastro-intestinales, y que la microbiota intestinal modula la gravedad de la presentación clínica de esta enfermedad.
Objetivo: Reflejar las implicaciones de la microbiota intestinal en la etiología y terapéutica de la Enfermedad de Parkinson.
Material y Métodos:Se realizó una revisión bibliográfica durante los meses de octubre de 2016 a mayo de 2017. Se consultaron las bases de datos HighWire y PubMed, con el uso de descriptores y operadores booleanos. Se empleó la estrategia de búsqueda avanzada para la selección de los artículos, y se tuvo en cuenta la calidad metodológica o validez de los estudios.
Desarrollo:Se identificaron evidencias de asociación entre la microbiota intestinal y la Enfermedad de Parkinson, consistentes principalmente en los niveles de infestación por la Helicobacter pylori, la reducción en la abundancia promedio de las Prevotellaceae, la abundancia relativa de las Enterobacteriaceae y su asociación con la gravedad de la inestabilidad postural y de la dificultad para caminar, y el menor riesgo de padecer de la Enfermedad de Parkinson en pacientes con vagotomía troncal.
Conclusiones: Aun cuando se ha avanzado significativamente en el conocimiento del papel de la microbiota intestinal en la Enfermedad de Parkinson, se requerirán nuevos estudios para elucidar las relaciones temporales y causales entre la microbiota intestinal y la Enfermedad de Parkinson, y para evaluar el uso de pro- y prebióticos como estrategia de tratamiento en pacientes con esta enfermedad.
Palabras claves:Enfermedad de Parkinson, Enterobacteriaceae, Helicobacter pylori, microbiota intestinal, Prevotellaceae, vagotomía.
Keywords:Parkinson´s Disease, Enterobacteriaceae, Helicobacter pylori, intestinal microbiota, Prevotellaceae, vagotomy.
INTRODUCCIÓN
De modo análogo al Proyecto Genoma Humano, en octubre de 2007, el Instituto Nacional de Salud de los Estado Unidos anunció oficialmente el inicio de un proyecto de 5 años de duración dedicado al estudio del microbioma humano.1 El Proyecto Microbioma Humano (PMH) demostró que el cuerpo humano está colonizado por trillones de células microbianas, que superan en más de diez veces el número total de nuestras propias células, mientras que el genoma de dichos gérmenes contiene 100 veces más genes que nuestro genoma. De hecho, la secuencia del genoma nuclear humano demostró la existencia de un número sorprendentemente limitado de 26 000 unidades funcionales, lo que se ha dado en llamar el "rompecabezas de la complejidad del genoma humano", y ha dado lugar a la concepción de que la complejidad fisiológica y del comportamiento humano pudiera depender del gran número de genes microbianos presentes en el organismo.2, 3
]]> El PMH también reveló relaciones antes insospechadas entre el ser humano y su microbiota, y sugiere la influencia de esta última en muchos de los eventos y procesos biológicos involucrados en la salud y enfermedad en el hombre.4 De modo particular, tradicionalmente los microorganismos no han sido considerados de particular importancia para el desarrollo y función del Sistema Nervioso Central, o para la fisiopatología de enfermedades neurodegenerativas como las enfermedades de Alzheimer o la Esclerosis Lateral Amiotrófica.5 Sin embargo, la visión de una neurociencia "libre de microbios" ha cambiado de modo dramático con el descubrimiento y caracterización de la microbiota humana y, particularmente, de la microbiota intestinal.6La Enfermedad de Parkinson es, después de la Enfermedad de Alzheimer, la enfermedad neurodegenerativa más frecuente del mundo. Es reconocido que los pacientes con esta enfermedad suelen manifestar trastornos gastro-intestinales.7 Recientemente se ha demostrado que la microbiota intestinal modula la gravedad de la presentación clínica de esta enfermedad, a través de su accionar en el contexto del eje microbiota-intestino-cerebro.8 Sin embargo, la literatura relativa a este tema se encuentra dispersa y poco sistematizada.
OBJETIVO
Reflejar las implicaciones de la microbiota intestinal en la etiología y terapéutica de la Enfermedad de Parkinson.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó una revisión bibliográfica durante octubre de 2016 a mayo de 2017. Se consultaron las bases de datos HighWire y PubMed, con el uso de descriptores y operadores booleanos. Se emplearon los siguientes criterios de búsqueda: "Enfermedad de Parkinson", "microbiota intestinal", "vagotomía", y sus equivalentes en inglés. Se emplearon los operadores booleanos "AND", "OR" y "NOT". Se empleó la estrategia de búsqueda avanzada para la selección de los artículos. Una vez escogida la bibliografía, se realizó un análisis de contenido de los diferentes artículos, y se seleccionó la información más relevante de acuerdo con el objetivo del trabajo. Se tuvo en cuenta la calidad metodológica o validez de los estudios.
Las limitaciones de este artículo de revisión derivan esencialmente de la imposibilidad de acceder a publicaciones que no permiten la consulta gratuita de sus contenidos.
]]> DESARROLLO
La Enfermedad de Parkinson
La Enfermedad de Parkinson es, después de la Enfermedad de Alzheimer, la enfermedad neurodegenerativa más frecuente en el mundo, y afecta aproximadamente a seis millones de personas. Se caracteriza por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra, lo que provoca un desbalance en los neurotransmisores en el cerebro, e inicia una cascada de complicaciones neurológicas y extra-neurológicas. No obstante, los cambios neuropatológicos son más variados, e involucran al Sistema Nervioso Autónomo, estructuras del aparato olfatorio, porción baja del tallo cerebral y la corteza cerebral.9 Actualmente se conocen pocas mutaciones monogénicas asociadas a la Enfermedad de Parkinson, de modo que la mayoría de los casos son considerados como esporádicos, resultantes de complejas interacciones entre el genoma y el ambiente.10
La Enfermedad de Parkinson es considerada como el síndrome hipocinético clásico, cuya presentación clínica incluye un amplio espectro de síntomas, aunque su diagnóstico clínico se basa en la presencia de al menos tres de los siguientes cuatro signos clínicos: bradicinesia, rigidez, temblor en reposo e inestabilidad postural. Otros signos clínicos frecuentes en personas con Enfermedad de Parkinson incluyen trastornos cognitivos, del sueño, y psiquiátricos como depresión, ansiedad y estrés.9 También se han descrito varias disautonomías como parte del síndrome clínico, incluyendo trastornos cardiovasculares, respiratorios, en el control de esfínteres y, particularmente, trastornos del sistema gastrointestinal.9,11
Alteraciones del sistema gastrointestinal en la Enfermedad de Parkinson
Entre las alteraciones del sistema gastrointestinal asociadas a la Enfermedad de Parkinson se encuentran la sialorrea, disfagia, constipación, disfunción gástrica12-14 y el crecimiento anormal de micro-organismos en el intestino delgado.15 Particularmente, la constipación afecta alrededor de 80% de los pacientes con Enfermedad de Parkinson, y puede anteceder en varios años el inicio de los síntomas motores.11,14 Adicionalmente, la prevalencia del crecimiento anormal de micro-organismos en el intestino delgado de pacientes con Enfermedad de Parkinson se ha estimado entre 54 y 67%; 15 la alta densidad de bacterias en el intestino delgado se ha asociado a la mala absorción de nutrientes.16
Asociación de la microbiota intestinal con la Enfermedad de Parkinson
Aun cuando la asociación de trastornos gastrointestinales y la Enfermedad de Parkinson ha sido profusamente estudiada, no ocurre de igual manera con el estudio de la influencia de la microbiota intestinal sobre la Enfermedad de Parkinson. Los primeros estudios en este sentido se limitaron a evaluar la asociación entre la infestación por Helicobacter pylori y la Enfermedad de Parkinson. Estas investigaciones se fundamentaron en el papel causal de la H. pylori en una variedad de enfermedades humanas que incluyen la gastritis crónica, úlceras pépticas y cáncer de estómago,16 y en la conocida asociación de la Enfermedad de Parkinson con las úlceras gástricas.11 14 Adicionalmente, tanto la Enfermedad de Parkinson como las enfermedades humanas causadas por la HP muestran agregación familiar y se han asociado a fuentes de abasto de agua.17
En varios estudios se ha demostrado la existencia de una asociación entre la Enfermedad de Parkinson y los niveles de infestación por la H. pylori. En un pequeño estudio de casos-controles se observó un incremento de cinco veces en los niveles de anticuerpos H. pylori entre pacientes mayores de 80 años de edad con manifestaciones parkinsonianas.18 De modo similar, en pacientes con la Enfermedad de Parkinson se ha reportado un incremento de tres veces en los niveles de anticuerpos H. pylori en comparación con sujetos controles.19 Más recientemente, en un extenso estudio realizado en Dinamarca y que incluyó un total de 4 484 pacientes con Enfermedad de Parkinson con diagnóstico entre 2001 y 2008, y un total de 22 416 controles, se demostró que las infecciones crónicas con la H. pylori o la presencia de gastritis contribuyeron a la Enfermedad de Parkinson, o que se trata de patologías relacionadas con esta enfermedad, que preceden la ocurrencia de síntomas motores.20 Adicionalmente, se ha demostrado que la erradicación de infecciones de la H. pylori disminuyen los síntomas de la Enfermedad de Parkinson.21
Si bien la asociación entre la infestación por la H. pylori y la Enfermedad de Parkinson parece bien fundamentada, los mecanismos a través de los cuales transcurre no se han elucidado completamente. Se ha sugerido que la H. pylori podría influir sobre el fenotipo clínico de la Enfermedad de Parkinson a través de la activación de microglias, producida por vía humoral a partir de la difusión de citoquinas o leucocitos pro-inflamatorios a través de la barrera hemato-encefálica,22 o a través de la producción de sustancias neurotóxicas que pudieran ser transmitidas por las vías vagales aferentes y afectar neuronas en el tallo cerebral, como fuera demostrado en experimentos en animales.23 De hecho, la neuro-inflamación parece ser un proceso contribuyente a la neurodegeneración en la Enfermedad de Parkinson, donde las microglias pudieran responder a estímulos por-inflamatorios y liberar sustancias neurotóxicas.24 De modo alternativo, se ha propuesto que los auto-anticuerpos contra neuronas dopaminérgicas encontrados en sangre o líquido cefalorraquídeo de pacientes con Enfermedad de Parkinson, pudieran representar una imitación a nivel molecular de lo que sería una infección por la H. pylori.25
]]> El primer y único estudio hasta la fecha donde se compara la composición del microbioma fecal entre pacientes con Enfermedad de Parkinson y sujetos controles fue realizado en el Hospital del Distrito de Helsinki y Uusimaa.8 Fueron incluidos 72 pacientes con Enfermedad de Parkinson idiopático e igual número de individuos controles pareados por sexo y edad. Se demostró la existencia de alteraciones del microbioma intestinal en los pacientes con Enfermedad de Parkinson, y que tales alteraciones estuvieron asociadas al fenotipo motor. La abundancia promedio de las Prevotellaceae estuvo reducida en 77,6% en los pacientes con Enfermedad de Parkinson en comparación con los sujetos controles. La abundancia relativa de Prevotellaceae de 6,5% o menos, tuvo una sensibilidad de 86,1% y una especificidad de 38,9%, mientras que un clasificador obtenido por regresión logística basado en la abundancia de cuatro familias bacterianas y la gravedad de la constipación, identificó a los pacientes con Enfermedad de Parkinson con una sensibilidad de 66,7% y una especificidad de 90,3%. Por otra parte, la abundancia relativa de Enterobacteriaceae estuvo positivamente asociada a la gravedad de la inestabilidad postural y la dificultad para caminar.8 No obstante, este estudio estuvo limitado a pacientes y controles provenientes de un área geográfica muy restringida, y no se tuvieron en consideración los hábitos dietéticos de los individuos estudiados, lo que representan limitaciones importantes. Estudios futuros deberán considerar estos factores, al intentar establecer asociaciones entre el microbioma fecal y la Enfermedad de Parkinson.Tendencias similares en la disminución de Prevotellaceae e incremento en la abundancia de Enterobacteriaceae se han reportado para niños autistas, lo que da fundamento a la relevancia de estas bacterias en enfermedades del Sistema Nervioso Central.26,27 La Prevotella es un microbio comensal en el colon, que resulta ser el principal contribuyente a uno de los recientemente sugeridos enterotipos del microbioma intestinal, que es capaz de degradar un amplio rango de polisacáridos y glicoproteínas de origen vegetal en la mucosa intestinal, y que interactúa con el sistema inmune.26
El enterotipo del microbioma intestinal representado por la Prevotella se ha asociado a niveles incrementados de ácidos grasos de cadena corta con función neuroactiva promotora de salud, y con una elevada capacidad para la síntesis de tiamina y folato.28 A partir de estas observaciones, se ha propuesto que la disminución observada en la abundancia de Prevotella, pudiera estar asociada a la disminución previamente reportada en los niveles de estas vitaminas en pacientes con Enfermedad de Parkinson,29 y que la suplementación de estas vitaminas y de ácidos grasos de cadena corta pudieran tener potenciales efectos terapéuticos en pacientes con Enfermedad de Parkinson.29,30
Dado el papel del nervio vago en la comunicación de señales entre las vísceras y el cerebro, muchas investigaciones que buscan explorar las conexiones entre micro-organismos y el SNC, han examinado la función de este nervio. Así, se ha demostrado que tanto bacterias patogénicas como no patogénicas parecen activar el nervio vago. Por ejemplo, la vagotomía sub-diafragmática atenúa la expresión de c-fos en ratas inoculadas con Salmonella typhimurium; la combinación de una infección por C. rodentium y estrés, provoca un incremento en la activación del ganglio vagal en ratones; la inyección intra-duodenal de L. lactis La1 activa el nervio vagal gástrico en ratas; la vagotomía sub-diafragmática bloquea los efectos anxiolíticos y anti-depresivos de la ingestión crónica de L. rhamnosus en ratones Balb/c adultos normales, mientras que evita las alteraciones asociadas en la expresión del ARNm del GABAAα2en la amígdala; y la vagotomía abole la capacidad de B. longum de atenuar la ansiedad inducida por colitis DSS.5,6
Estas observaciones han sugerido que la vagotomía pudiera reducir el riesgo de Enfermedad de Parkinson en humanos. Sin embargo, la evidencia empírica disponible es escasa e inconsistente,31,32 quizás con la excepción de un reciente estudio de cohorte pareado que involucró a 9 430 pacientes suecos con vagotomía troncal o selectiva, y 377 200 de la población general.33 El estudio fue realizado con el propósito de evaluar la asociación entre la vagotomía y el riesgo de padecer de Enfermedad de Parkinson. Se demostró que la vagotomía en general (troncal y selectiva), no estuvo asociada al riesgo de padecer de Enfermedad de Parkinson; sin embargo, se obtuvieron evidencias de un potencial efecto protector de la vagotomía troncal contra el riesgo de padecer eata enfermedad. A diferencia de la vagotomía troncal en la que se desnervan varios órganos incluyendo el estómago, el hígado, la vejiga, el páncreas, el intestino delgado y la porción proximal del colon, en la vagotomía selectiva solo se elimina la inervación al estómago. Así, en casos con vagotomía selectiva, la sinucleopatía iniciada en sitios del sistema gastrointestinal que no involucren al estómago, aun pudiera afectar al nervio vago, con la consecuente contribución al riesgo de padecer de Enfermedad de Parkinson.33
En adición a los aspectos relacionados con las implicaciones del nervio vago en el establecimiento de conexiones funcionales entre la microbiota intestinal y el Sistema Nervioso Central en el contexto de la Enfermedad de Parkinson, deberían ser exploradas interacciones metabólicas e inmunológicas potenciales, asociadas a cambios en la abundancia relativa de Prevotellaceae y Enterobacteriaceae, en asociación con marcadores clínicos de la gravedad de la enfermedad.
Implicaciones terapéuticas
El descubrimiento de la influencia de la microbiota intestinal sobre el funcionamiento del SNC, y la asociación de cambios en el perfil de la microbiota intestinal con la presentación o gravedad clínica de varias enfermedades neurodegenerativas, sugiere el uso de probióticos como estrategia terapéutica potencial para el tratamiento de pacientes afectados por alguna de tales enfermedades.
El estrés oxidativo es un mecanismo patológico común a varias enfermedades neurodegenerativas.34 Recientemente se ha reportado que cepas probióticas como B. animalis, L. acidophilus, S. thermophilus, L. brevis y Lactococcus lactis poseen propiedades anti-oxidantes a través de la producción de enzymas anti-oxidantes como la super-óxido dismutasa. Por tanto, su uso podría limitar los efectos nocivos de sustancias pro-oxidantes sobre los tejidos humanos.35
Por otra parte, se ha demostrado que la presencia de probióticos en la dieta puede modular la función cerebral. De hecho, el consumo diario de productos fermentados como yogures, podría alterar positivamente el modo en que nuestro cerebro responde al estrés ambiental. El consumo regular de productos alimenticios que contienen S. thermophilus, B. animalis, L. bulgaricus y Lactococcus lactis, resultó en mejores respuestas de regiones cerebrales implicadas en el control de las sensaciones y las emociones.36
]]> En el caso particular de la Enfermedad de Parkinson se demostró que el consumo de leche fermentada contentiva de Lactobacilus casei, mejoró la consistencia de las heces fecales y el funcionamiento intestinal en pacientes con esta enfermedad. Sin embargo, el tratamiento no mejoró la función neurológica.37
CONCLUSIONES
Aun cuando se ha avanzado en el conocimiento del papel de la microbiota intestinal en la Enfermedad de Parkinson, se requiere determinar la utilidad del microbioma como biomarcador de la enfermedad, y evaluar el nuevo enfoque terapéutico basado en la modificación favorable de la microbiota intestinal.
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