0034-7515

S0034-75151997000200003

Cuba

00 08 1997

31 2 86 90

Desarrollo tecnológico de la formulación de cápsulas de ampicilina 250 y 500 mg María Antonia Serrate,¹ María de los Ángeles Lorenzo² y Ramón Arango³ 1 Licenciada en Alimentos.
2 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas.
3 Licenciado en Bioquímica.

RESUMEN

Se describió el desarrollo tecnológico para la formulación de cápsulas de ampicilina trihidratada, reutilizando los finos que se obtienen de la tecnología por vía seca y que representan el 30 % de ésta. Se utilizó la vía húmeda por las características del fino obtenido y se logró un producto actualizado y con las características adecuadas para su uso. Las cápsulas de 250 y 500 mg fueron sometidas a estudio de estabilidad a temperaturas controladas y se determinaron las características físicoquímicas que debe cumplir el granulado. Esta reutilización de los finos, producto de la vía seca, logra un aprovechamiento óptimo de la materia prima que se dedica a esta producción.

Descriptores DeCS: DESARROLLO TECNOLOGICO; QUIMICA FARMACEUTICA; AMPICILINA; CAPSULAS; ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS.

La fabricación de las cápsulas de ampicilina en la Empresa Farmacéutica "8 de Marzo" se realiza desde 1981, utilizando la ampicilina anhidra en las formulaciones de cápsulas (Técnica de producción farmacéutica de ampicilina anhidra cápsulas. 1981).

Cuando en 1983 se introduce la ampicilina trihidratada para estas formulaciones, se realizaron innumerables pruebas hasta llegar a la tecnología que estuvo vigente hasta 1989, año éste en que se iniciaron las formulaciones en la vía seca con la adquisición del tamiz

rotatorio, equipo que selecciona mediante un juego de mallas un determinado tamaño de partícula, lo que permite elaborar un granulado por vía seca (Arango R, et al. Técnica de producción farmacéutica de ampicilina trihidrato cápsulas. 1993).

Producto del proceso anteriormente mencionado, se genera el 30 % (del granulado total) de una porción de finos (< 100 ?m) que en esta forma no podían ser encapsuladas; ante esta situación nos propusimos considerar este subproducto y nos dedicamos al diseño y preformulación para su utilización en cápsulas por vía húmeda,¹ ya que para las suspensiones que podrían haber sido otra forma de utilización, el alto porcentaje de estearato de magnesio presente no permitía una buena redispersión del granulado en agua.

Se realizaron los granulados en las escalas conveniadas para una investigación y se llegó a la tecnología actual y vigente en nuestra empresa; el producto posee las características fisicoquímicas necesarias que lo hacen adecuado para su uso, además de garantizar la estabilidad del producto por lo menos 3 a, aspecto éste que se continúa estudiando por la posibilidad de extensión en su fecha de vencimiento (Cisneros X Y, et al. Comportamiento de la vida útil de las cápsulas de ampicilina. Empresa Farmacéutica "8 de Marzo", 1994).

La ampicilina, antibiótico b -lactámico, ampliamente conocida por su espectro antibacteriano y su acción bactericida,^2,3 constituye en estos momentos un producto de gran demanda en el mercado internacional y es por eso que con el desarrollo de esta tecnología podemos introducir más medicamentos de este perfil, tanto en el mercado nacional como en el exterior.

MÉTODOS

Se utilizó para el trabajo los finos de la vía seca y nuevos ingredientes aprobados según sus especificaciones de calidad reportadas en la USP XXII.⁴ ]]> La composición de la porción de fino utilizada para la nueva formulación fue la siguiente:

- Ampicilina trihidrato: 96 %
- Estearato de magnesio: 1,4 %
- Lactosa monohidratada: 2,6 %

Partiendo de esta composición a la cual la llamaremos granulado base, se adicionó:

- Polivinilpirrolidona: 0,6 %
- Estearato de magnesio: 0,3 %

Por último se logró una formulación definitiva por cápsula de:

- Ampicilina (trihidrato 288 y/o 576 mg): 95,4 %
- Estearato de magnesio: 1,5 % ]]> - Polivinilpirrolidona: 0,6 %
- Lactosa monohidratada: 2,5 %

El peso total fue de 300 y 600 mg respectivamente.

Para la obtención del granulado se emplearon los equipos tecnológicos siguientes: empastadora, donde se realiza la humectación del granulado base con la solución aglutinante (agua-PVP); se seca en lecho fluidizado hasta humedad residual menor del 15 %; se tamiza en molino Manesty usando malla 183 A, posición de cuchilla; se recoge el producto y se mezcla en el mezclador bicónico con el estearato de magnesio durante 20 min.

Al granulado obtenido se le realizan los análisis fisicoquímicos siguientes: densidad, fluidez y granulometría (Procedimientos normalizativos de opreación. Empresa Farmacéutica "8 de Marzo". La Habana, 1995:3.14.001-005).

Para el proceso de encapsulación se usó la máquina encapsuladora rotativa y se utilizó tamaño de cápsula 0 ó 1, según dosis requerida de 500 ó 250 mg respectivamente. Se comprobó la masa de llenado por operario y tecnólogo con un porcentaje de desviación del 5 %.

Se realizó el proceso de blisteado utilizando máquina blisteadora FAMAR para las cápsulas de 500 mg y envase a granel para las de 250 mg.

Se efectuó el estudio de estabilidad a las cápsulas en la dosis de 500 mg y envasadas en blisters PVC-aluminio y a las de 250 mg en bolsas de polietileno y en latas compuestas, conservadas a temperaturas entre 15 y 25 o C. El método de análisis empleado fue el reportado por la USP XXII. Este estudio abarcó 3 lotes industriales de ambas dosificaciones fabricados en 1989.

RESULTADOS

La tabla 1 nos muestra los resultados de los ensayos de densidad, fluidez y granulometría de los 3 granulados fabricados. Se logró una densidad que oscila entre 0,6 y 0,7, lo que garantiza que la dosis en la cápsula se encuentre dentro de los límites permisibles. Las granulometrías se comportaron similares, excepto en el contenido de fino de uno de los lotes que en el colector dio el 16 %, pero que trabajó muy bien en la encapsuladora, nos referimos al lote 9127. Todos los granulados fluyeron bien. TABLA 1. Análisis fisicoquímicos. Densidad, fluidez y granulometría

	]]> Densidad			Granulometría
Lote	Aparente	Golpeada	Fluidez	Mesh	%
9126	0,6	0,77	Fluye	]]> 20	3,3
				40	33,4
				60	23,5
				80	12,0
				Col	27,0
9127	]]> 0,56	0,66	Fluye	20	4,1
				40	44,6
				60	27,0
				80	]]> 10,0
				Col	16,4
9136	0,6	0,7	Fluye	20	2,1
				40	29,1
				]]> 60	24,3
				80	18,5
				Col	25,4

La tabla 2 nos presenta el estudio de estabilidad de 3 lotes de cápsulas de 250 mg sometidos a envejecimiento natural por 31 meses a temperatura entre 15 y 25 o C, envasados en bolsas de polietileno y en latas compuestas. Los parámetros más interesantes como humedad, disolución y valoración se encuentran al final del tiempo analizado dentro de los límites establecidos en la USP XXII y; por ejemplo, la disolución, otro parámetro importante que indica la liberación adecuada del principio activo, se comportó muy similar en el período estudiado entre los lotes ensayados. La frecuencia de análisis fue semestral y no se observan diferencias significativas. TABLA 2. Estabilidad de las cápsulas almacenadas a temperaturas entre 15 y 25 o C

Lote	Descripción	Identificación	]]> Humedad (%)	Disolución (%)	Valoración (%)	Fecha de análisis (meses)
9067	R	R	]]> 13,8	96,0	101,9	Inicial
	R	R	14,0	92,0	100,8	6
	]]> R	R	13,7	88,0	99,8	12
	R	R	13,9	95,0	]]> 98,0	24
	R	R	13,3	95,0	96,8	31
9193	R	R	]]> 13,8	86,0	99,3	Inicial
	R	R	14,3	93,0	98,0	6
	]]> R	R	13,8	93,0	99,4	12
	R	R	13,6	95,0	]]> 97,2	24
	R	R	13,6	89,0	97,3	31
9190	R	R	]]> 13,2	89,0	101,9	Inicial
	R	R	13,9	93,0	98,2	6
	]]> R	R	13,9	96,0	98,2	12
	R	R	13,3	95,6	]]> 98,4	24
	R	R	13,1	93,2	98,6	31
Límite	Cápsulas rojo-blanco. Polvo o granulado blanco	Rfm=Rfs	13-15	]]> Q?75	90-120

R: responde.

Bolsas de pilietileno envasadas por 1 000 en latas compuestas.

En la tabla 3 se hace referencia al estudio de estabilidad de las cápsulas de 500 mg, envasadas en blisters, por 12 cápsulas PVC-aluminio y almacenadas a temperaturas entre 15 y 25 o C, cada blister en su estuche individual. La frecuencia de análisis escogida fue anual y el tiempo de 24 meses. Aquí también observamos que los resultados de la disolución, valoración y humedad se encuentran dentro de los límites establecidos.

TABLA 3. Estabilidad de cápsulas de 500 mg envasadas en blisters y almacenadas entre 15 y 25 o C

Lote	Descripción	Humaedad (%)	Disolución ]]> (%)	Valoración (%)	Tiempo de análisis (meses)
9003	R	13,7	89,0	100,6	Inicial
	]]> R	13,8	92,0	98,7	12
	R	13,4	87,0	98,0	24
9009	]]> R	14,3	96,0	97,7	Inicial
	R	14,0	91,0	98,2	12
	]]> R	14,3	99,0	97,5	24
9011	R	13,7	97,0	101,7	Inicial
	]]> R	14,1	96,8	100,9	12
	R	13,9	92,6	97,4	24
Límites	Granulado blanco	]]> 13-15	Q?75	90,0 -120,0

R: responde.

Se utilizó blisters por 12 cápsulas PVC-aluminio.

DISCUSIÓN

El granulado obtenido garantizó el buen funcionamiento de la máquina encapsuladora; el cumplimiento de los parámetros tecnológicos garantiza una reproducibilidad en los datos obtenidos para los 3 granulados ensayados. La valoración sólo varía en el período analizado entre el 2-5 %, lo que demuestra la estabilidad del producto durante

3 años. En el caso de la estabilidad de estante la valoración varió entre el 2-3 %. El porcentaje de disolución está por encima del 97 %, lo que garantiza la adecuada liberación del principio activo.

La humedad varía muy poco en el tiempo analizado, lo que corrobora que los envases escogidos tanto el a granel como el blister de PVC-aluminio son adecuados para la conservación del producto.

SUMMARY

The technological development to produce the formulation of capsules of ampicillin trihydrate using again the products obtained through the dry procedure representing the 30 % of it, is described. A wet procedure was used because of the characteristics of the powder obtained and a current product was obtained having the proper characteristics for its use. Capsules of 250 and 500 mg were subjected to stability studies at controlled temperature and the physical and chemical characteristics that may comply with the granulate were also determined. This reutilization of fine products through the dry procedure makes it possible to attain an optimun use of the raw material employed for this production.

Subject headings: TECHNOLOGICAL DEVELOPMENT; CHEMISTRY PHARMACEUTICAL; AMPICILLIN; CAPSULES; DRUG STABILITY.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Lieberman HA. Pharmaceutical dosage form. New York: Marcel Dekker, NC, 1989; vol I:490.
Martindale W. The extra pharmacopoeia. 29 ed. London: The Pharmaceutical Press, 1989:116.
Vademecum Internacional. Especialidades farmacéuticas y biológicas: productos y artículos de parafarmacia. 34 ed. Barcelona: Editorial Medicom,1993:116,131,433.
United States Pharmacopeial Convention. USP XXII. United States Pharmacopeia. 22 ed. Easton: Mack Printing, 1990:88-9.

Recibido: 26 de diciembre de 1996. Aprobado: 6 de febrero de 1997.

Lic. María Antonia Serrate. Empresa Farmacéutica "8 de Marzo". Ave Monumental km 22 1/2, municipio Cotorro, La Habana, Cuba. ]]> 1989 490 1989 29 ed 116 1993 34 ed 116,131,433 1990 22 ed 88-9