0034-7515 0034-7515 S0034-75151997000300003 Cuba 00 12 1997 00 12 1997 31 3 165 170

Estabilidad de 2 formulaciones de salbutamol jarabe por cromatografía líquida de alta resolución Alfredo Fernández Serret,1 Iván Morales Lacarrere2 y Esther Alonso Jiménez3

1 Licenciado en Química. Investigador Agregado.
2 Licenciado en Ciencias Farmacéuticas. Investigador Agregado.
3 Técnico Medio en Tecnología Farmacéutica.

RESUMEN

Se realizó el estudio de estabilidad a 2 formulaciones de salbutamol jarabe por los métodos de vida de estante y estabilidad acelerada, con el empleo de la cromatografía líquida de alta resolución de par-iónico. Al aplicar la ecuación de Arrhenius para la predicción de la fecha de vencimiento y extrapolar a 30EC, se obtuvieron valores de 1,1 y 1,3 años. Los resultados del estudio de estabilidad por vida de estante después de transcurridos los 6, 12, 18 y 24 meses infieren que el producto mantiene los parámetros que determinan su calidad. Además, no se observaron cambios en sus características organolépticas. Se estableció 2 años como fecha de vencimiento en las condiciones de almacenamiento señaladas.

Descriptores DeCS: ALBUTEROL; ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS; CROMATOGRAFIA LIQUIDA DE ALTA PRESION/métodos; QUIMICA FARMACEUTICA/métodos; CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS; VENCIMIENTO DE LOS MEDICAMENTOS.

La estabilidad de los productos farmacéuticos constituye un eslabón importante en el desarrollo y formulación de toda forma terminada. En este campo, la cromatografía líquida de alta resolución (CLAR), desempeña una función importante como método analítico, por su simplicidad, alta especificidad y amplio rango de sensibilidad.1

Entre las distintas variantes o formas que presenta, la cromatografía líquida de par-iónico aumenta el rango de compuestos a analizar, particularmente a aquellas sustancias muy polares que poseen grandes limitaciones para su análisis por cromatografía de intercambio iónico.2,3 El salbutamol se presenta en forma de sulfato, por lo que constituye un fuerte candidato a ser analizado por CLAR de par-iónico.

En la Farmacopea Británica,4 aparecen métodos para evaluar la calidad de las tabletas y soluciones de salbutamol, los cuales implican una extracción o separación previa del principio activo y su posterior determinación por espectrofotometría UV-visible. Estos se caracterizan por su laboriosidad y poca especificidad, no aconsejables para realizar un estudio de estabilidad.

El salbutamol es un agente simpaticomimético de acción directa, con actividad predominante adrenérgica y de acción selectiva sobre receptores b2.5 Por su acción broncodilatadora es usado ampliamente en el tratamiento del asma, bronquitis crónica y enfisema.6

El presente trabajo tiene como propósito realizar el estudio de estabilidad a 2 formulaciones de salbutamol jarabe y determinar la fecha de vencimiento.

MÉTODOS

Se empleó la CLAR, según técnica desarrollada en el Departamento de Estabilidad de los Laboratorios del Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM), la cual resultó ser específica (Fernández Serret A, Alonso Jiménez E. Salbutamol jarabe. Técnica No. 05.03.93. Departamento de Estabilidad, CIDEM, 1993). ]]> Las condiciones operacionales empleadas fueron las siguientes:

Columna: Spherisorb C-8 de 5 mm y de 100 x 4 mm.
Fase móvil: agua acetonitrilo/hexasul-fonato de sodio/ácido acético 85/15/0,05 %/2.
Flujo: 1,2 mL/min.
Detector UV a l: 280 nm.
Volumen inyectado: 20 mL.

El estudio de estabilidad se llevó a cabo por los métodos de vida de estante y de estabilidad acelerada. Para dicho estudio, se emplearon 2 formulaciones, identificadas por los ensayos 16 y 17 con sus correspondientes réplicas 18, 19 y 20, 21, respectivamente.

Las muestras, almacenadas a temperatura ambiente y protegidas de la luz, se valoraron al inicio y transcurridos los 6, 12, 18 y 24 meses. Paralelamente se les determinó el pH.

Para realizar la valoración periódica de las muestras sometidas al estudio de estabilidad acelerada, los frascos correspondientes a los ensayos 16 y 17 se distribuyeron y almacenaron en hornos a 40, 50, 60 y 70 EC. Los valores obteni-dos se procesaron con la ayuda del programa Arrhen extrapolado a 30 EC. (Arrhen. Programa para el estudio acelerado de estabilidad. Versión 2.0. CIDEM, 1993).

Como sustancia de referencia se utilizó sulfato de salbutamol correspondiente al lote 391016, elaborado y certificado en el Departamento de Patrones de los Laboratorios del CIDEM.

RESULTADOS

Los resultados del estudio de estabilidad por vida de estante así como el valor del pH se reportan en la tabla 1. Es de señalar que no se detectaron cambios en su aspecto organoléptico. ]]> TABLA 1. Resultados analíticos del estudio de estabilidad por vida de estante
 
Ensayo 
16
18
19
17
20
21
Límites
Fecha de fabricación 
8/92
 ]]> 10/92
10/92
8/92
10/92
10/92
-
pH inicial
3,8
3,7
3,7
3,7
 ]]> 3,7
3,7
3,4-3,8
Valoración inicial (%)
97,4
93,3
93,2
96,6
95,1
96,3
90,0-110,0
pH (6 meses) ]]> 3,5
3,5
3,5
3,5
3,5
3,5
3,4-3,8
Valoración (6 meses) (%)
95,2
93,3
94,8
 ]]> 93,6
94,2
95,5
90,0-110,0
pH (12 meses)
3,5
3,5
3,5
3,5
3,5
3,5
 ]]> 3,4-3,8
Valoración (12 meses) (%)
94,9
93,3
94,3
93,8
93,1
94,3
90,0-110,0
pH (18 meses)
3,5
3,5
 ]]> 3,5
3,5
3,5
3,5
3,4-3,8
Valoración (18 meses) (%)
94,3
90,0
90,6
90,5
94,2
 ]]> 91,2
90,0-110,0
pH (24 meses)
3,6
3,6
3,6
-
-
-
3,4-3,8
Valoración (24 meses) (%)
90,0
 ]]> 90,2
90,1
-
-
-
90,0-110,0
pH (36 meses)
3,7
3,7
3,7
-
 ]]> -
-
3,4-3,8
Valoración (36 meses) (%)
88,4
89,2
89,3
-
-
-
90,0-110,0
]]> Figura 1
FIGURA 1. Salbutamol jarabe. Ensayo 16.

En las tablas 2 y 3 se presentan los resultados de las valoraciones periódicas a las muestras sometidas al estudio de estabilidad acelerada, las cuales permiten al aplicar el programa Arrhen, calcular el orden de reacción para cada isoterma (figuras 1 y 2). La reacción en ambos casos resultó de primer orden, además aparece la ecuación de Arrhenius para cada ensayo con sus correspondientes coeficientes de correlaciones. Al aplicar ésta para la predicción de la fecha de vencimiento y extrapolar a 30 EC, se obtienen valores de 1,1 y 1,3 años en cada caso.

TABLA 2. Análisis acelerado de estabilidad. Salbutamol jarabe. Ensayo 16. Datos experimentales (días-%)
 
 
40 EC
50 EC
60 EC
70 EC
 
Tiempo
 ]]> Concentración
Tiempo
Concentración
Tiempo
Concentración
Tiempo
Concentración
 
0,0
100,0
0,0
 ]]> 100,0
0,0
100,00
0,0
100,0
 
25,0
98,70
25,0
97,10
42,0
 ]]> 96,70
6,0
99,80
 
42,0
98,40
42,0
96,80
55,0
92,30
25,0
 ]]> 95,80
 
87,0
95,90
87,0
91,30
101,0
87,00
42,0
93,00
 
150,0
 ]]> 94,80
123,0
90,60
123,0
84,40
87,0
86,90
     
150,0
88,90
150,0
 ]]> 84,00
101,0
86,30
             
150,0
82,60
Datos: SALB16.STB.

Orden de la reacción: 1

 
40 EC
50 EC
60 EC
 ]]> 70 EC
K
0,0004
0,0008
0,0013
0,0013
log k + 4
0,5613
0,8958
1,1076
1,1274
1/T * 1000
3,19
 ]]> 3,10
3,00
2,92
R = !0,9469
Ea = 9472,5 Cal/mol
A = 1743,164

Ecuación de Arrhenius:

log k = 3,2413 ! 2070,0020 * 1/T

Tiempo de estabilidad con límite de degradación 90,0 %

Temperatura
 ]]> K
Días
Años
30,0
0,000256832
410
1,1
TABLA 3. Análisis acelerado de estabilidad. Salbutamol jarabe. Ensayo 17. Datos experimentales (días - %)
 
 
40 EC
50 EC
 ]]> 60 EC
70 EC
 
Tiempo
Concentración
Tiempo
Concentración
Tiempo
Concentración
Tiempo
Concentración
  ]]> 0,0
100,00
0,0
100,00
0,0
100,00
0,0
100,00
 
25,0
98,40
 ]]> 31,0
98,90
15,0
96,20
15,0
95,00
 
42,0
97,10
87,0
93,40
 ]]> 25,0
93,80
31,0
92,70
 
87,0
95,50
101,0
92,10
87,0
86,30
 ]]> 87,0
84,80
 
150,0
95,30
123,0
89,90
123,0
84,20
101,0
82,50
      ]]> 150,0
87,50
150,0
82,70
123,0
81,40
             
150,0
78,50
Datos: SALB17.STB.

Orden de la reacción: 1

  ]]> 40 EC
50 EC
60 EC
70 EC
k
0,0003
0,0009
0,0012
0,0016
log k + 4
0,4952
0,9654
 ]]> 1,0901
1,1934
1/T * 1000
3,19
3,10
3,00
2,92
R = !0,9384
Ea = 11007,1 Cal/mol
A = 18965,420

Ecuación de Arrhenius:

log k = 4,2780 ! 2405,3625 * 1/T ]]> Tiempo de estabilidad con límite de degradación 90,0 %

Temperatura
k
Días
Años
30,0 
0,000218510
482
 1,3
Figura 2
FIGURA 2. Salbutamol jarabe. Ensayo 17.

DISCUSIÓN

Según se puede observar, ambas formulaciones cumplen los parámetros de calidad establecidos para el producto. Se infiere además, que la formulación correspondiente al ensayo 16 y sus 2 réplicas (18 y 19) mantienen las características que determinan su calidad hasta los 24 meses. No se continúo analizando el ensayo 17 y sus réplicas (20 y 21), ya que éste presentó ciertas dificultades en el proceso tecnológico por una baja solubilidad del polímero utilizado. ]]> Se aprecia una diferencia entre los resultados alcanzados en el estudio de estabilidad acelerada y el método de vida de estante. Es de destacar que el estudio acelerado es un método predictivo y es utilizado como una vía para obtener resultados de la estabilidad de una formulación en un corto plazo de tiempo, además, no siempre coincide con el método de vida de estante, que es el que define verdaderamente el tiempo de vida útil.

En conclusión, se comprobó la estabilidad física y química de las formulaciones por un período de 24 meses en las condiciones de almacenamiento descritas, y se propone 2 años como fecha de vencimiento a temperatura ambiente y protegido de la luz.

SUMMARY

A stability study of 2 formulations of salbutamol syrup was conducted for the methods of shelf life and accelerated stability by using the ionic-couple high resolution liquid chromatography. On applying the Arrhenius' equation to predict the expiration date and extrapolating at 30EC, values of 1.1 and 1.3 years were obtained. The results of the stability study by shelf life after 6, 12, 18 and 24 months show that the product maintains the parameters that determine its quality. No changes were observed in its organoleptic characteristics. An expiration date of 2 years was established under the above storage conditions.

Subject headings: ALBUTEROL; DRUG STABILITY; CHROMATOGRAPHY; HIGH PRESSURE LIQUID/methods; CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL/methods; DRUG QUALITY; DRUG EXPIRATION.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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  2. Quattrocchi OA, Abelaira de Andrizzi Z, Laba RF. Introducción a la HPLC. Aplicación y práctica. Buenos Aires: Merck, 1992:115-7.
  3. Snyder LR, Kirkland JJ. Introduction to the modern liquid chromatography. 2 ed. New York: John Wiley and Sons, 1979:454.
  4. British Pharmacopoeia Commission. British pharmacopoeia. Cambridge: Her Majesty's Stationery Office, 1988:845-6, 1001.
  5. Martindale W. The extra pharmacopoeia. 28 ed. London: Pharmaceutical Press, 1982:29.
  6. Cuba. Ministerio de Salud Pública. Guía terapéutica. La Habana: Editorial Orbe, 1981:611-2.
Recibido: 30 de abril de 1997. Aprobado: 20 de junio de 1997. ]]> Lic. Alfredo Fernández Serret. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Ave. 26, No. 1605 entre Rancho Boyeros y Calzada del Cerro, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba. ]]> 1984 16-7 1992 115-7 1979 454 British Pharmacopoeia Commission 1988 845-6, 1001. 1982 28 ed 29 Ministerio de Salud Pública 1981 611-2