Descriptores DeCS: ANTIBIOTICOS/normas; CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS; CUBA.
El Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED), desde su creación en 1989, ha trabajado en la actualización continua de los requisitos del Registro de Medicamentos para uso humano en Cuba.
A partir de 1996, se inicia una nueva etapa que tiende a especificar los requisitos preclínicos para determinados grupos de medicamentos que requieren de un manejo diferenciado, por ejemplo, los antimicrobianos, antineoplásicos y medicamentos para el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
Esta publicación pretende establecer otra forma de comunicación entre productores, investigadores y la autoridad regulatoria nacional (CECMED), al dar a conocer a nuestros usuarios una parte del proceso de trabajo que aplica el CECMED, para el desarrollo y actualización de su base regulatoria, que en este caso específico se refiere a la evaluación preclínica de los antimicrobianos.
El objeto de su acción (los microorganismos) varía ampliamente en su susceptibilidad a los antibióticos. Se requiere de la demostración in vitro del espectro de actividad antimicrobiana, así como la concentración necesaria del medicamento para una actividad eficiente frente a cada uno de los gérmenes estudiados (concentración mínima inhibitoria: CMI). Debe considerarse también si la actividad es de tipo bacteriostática o bactericida, o fungostática o fungicida, según del antimicrobiano de que se trate.
Los microorganismos identificados deben considerar diferentes fuentes: líneas estándares reconocidas, muestras clínicas, líneas atípicas y líneas con resistencia conocida.2
Los microorganismos evaluados deben poseer una adecuada caracterización bioquímica y microbiológica.1
La literatura recoge muchas referencias sobre la influencia de factores relacionados con la técnica microbiológica en el ensayo de sensibilidad a los antibióticos3-6 y los antimicóticos.7-9
Por estos motivos las agencias regulatorias requieren de información acerca de las razones de la selección del método, información sobre la evaluación del efecto del medio, la adición de sueros, el efecto del pH, la magnitud del inóculo sobre la actividad antimicrobiana y los criterios de interpretación de los resultados. Estas exigencias resultan absolutamente lógicas, si tenemos en cuenta que dichos aspectos son fuentes de variabilidad y que la prueba de sensibilidad es un elemento clave para considerar el valor del antimicrobiano.
La evaluación in vitro de la sensibilidad de gérmenes obtenidos de diferentes fuentes, es importante en la apreciación del valor de un antimicrobiano y debe formar parte del documento de solicitud de Registro de Medicamentos Antimicrobianos.
Además de la descripción de la técnica, estos estudios deben contener la información de las fuentes de obtención de los gérmenes y los participantes en dichos estudios.1 Un ejemplo de investigaciones de este tipo se puede apreciar en la publicación de Holt y otros,10 realizada en 20 instituciones del Reino Unido para evaluar la cefpodoxima.
La evaluación de la eficiencia de los antimicrobianos debe realizarse también in vivo,1,2,11,12 a fin de tener criterios sobre el comportamiento del medicamento en condiciones que se asemejen a las afecciones de los futuros pacientes.
Los estudios in vivo deben evaluar 3 aspectos:
La literatura señala13-15 diferentes mecanismos bioquímicos de acción de los antimicrobianos, entre ellos: inhibición de la síntesis de la pared celular, inhibición de la biosíntesis de proteínas, efectos sobre los ácidos nucleicos, los antimetabolitos y agentes que desorganizan la membrana citoplásmatica de los microorganismos.
Los microorganismos pueden desarrollar resistencia a los antimicrobianos. Esta resistencia puede estar mediada por mecanismos genéticos,13,16 transducción, transformación, conjugación y por mecanismos bioquímicos16 como la conversión del medicamento hacia derivados inactivos, cambios del sitio de acción del antibiótico, reducción de la permeabilidad celular hacia los antimicrobianos o producción incrementada por la bacteria de un intermediario bioquímico que antagoniza competitivamente con la droga.
Si el producto tiene similitud estructural con productos conocidos, debe evaluarse la posibilidad de resistencia cruzada.
Por estas razones la documentación prevista para la solicitud de registro debe contener información sobre la evaluación de la resistencia de los microorganismos al medicamento.1,2
Debe estudiarse también la estabilidad de la droga frente a enzimas propias de los microorganismos, como las b-lactamasas17,18 y frente a enzimas de los tejidos de los mamíferos.2
Es importante disponer de estudios epidemiológicos que demuestren la prevalencia de resistencia.19-21 La comunidad Económica Europea (CEE)19,20 recomienda que en los estudios epidemiológicos se mencionen especialmente los microorganismos particularmente sensibles o resistentes al medicamento, indicando en qué medida puede producirse la resistencia, a qué ritmo y en qué circunstancias. ]]>
El antimicrobiano debe alcanzar concentraciones eficaces en diferentes sitios anatómicos del organismo. Los estudios farmacocinéticos son imprescindibles en el desarrollo de los fárma-cos,20-23 pero en los antimicrobianos revisten especial interés por cuanto se requiere que estos medicamentos se distribuyan ampliamente en el organismo, y alcancen en los compartimientos concentraciones suficientes para un uso eficaz.Los estudios se realizarán después de la administración de dosis única y dosis múltiples, por diferentes vías, a fin de evaluar la concentración plasmática, la distribución, el metabolismo y la excreción. Se determinarán la concentración y vida media del medicamento en los diferentes compartimientos farmacocinéticos y en los sitios anatómicos donde ocurren infecciones por los gérmenes sensibles, por ejemplo, parénquima pulmonar, renal, cerebro, piel, etcétera. Se expondrá también la imposibilidad del fármaco de penetar en tejidos clínicamente relevantes,20 como por ejemplo ojo y cerebro. Se especificará si el principio activo se acumula intracelularmente y si esta característica tiene relevancia clínica o toxicológica.20
Se evaluarán también los factores que puedan afectar la absorción del fármaco, entre los que se encuentran las interacciones farmacológicas y la ingestión de alimentos, y los factores que afectan la disponiblidad del fármaco, entre los que pueden citarse el estado de la función renal.
Los estudios farmacocinéticos deben considerar el paso de la barrera placentaria, los niveles de exposición al feto y la presencia del medicamento en la leche materna.
Los antimicrobianos deben afectar la fisiología del microorganismo sin afectar la fisiología del paciente. Esta expresión resulta demasiado rotunda, por cuanto es muy frecuente encontrar algún riesgo de toxicidad en los medicamentos. Este riesgo tóxico puede estar relacionado con muchos factores, tales como mecanismo de acción, características físico-químicas y dosis del medicamento, afección a tratar y afección asociada, vías de administración y duración del tratamiento y las interacciones con otros medicamentos.24
Las autoridades regulatorias tienen la obligación de decidir sobre el riesgo probable al uso del medicamento, incluso antes del uso clínico del medicamento -en la aprobación del ensayo clínico-, para lo cual necesitan proyectarse desde los resultados experimentales realizados en condiciones controladas,25 hasta la valoración del efecto tóxico probable en una población de pacientes que serán expuestos al medicamento,26 donde además deben considerarse otros aspectos como afecciones asociadas y la edad, en especial los niños27 y los ancianos,28 lo que puede requerir la necesidad de emplear modelos experimentales específicos.
Si tenemos en cuenta los posibles mecanismos de acción de los antimicrobianos y las posibilidades de uso en diferentes etapas de la vida de un ser humano, podemos fácilmente comprender el amplio espectro de los estudios toxicológicos que un antimicrobiano requiere.
La duración de los estudios de administración reiterada dependerá del tiempo esperado de uso, que en este tipo de medicamento puede ser prolongado si se consideran las posibilidades de uso repetido en un año. Los estudios de cancerogenicidad deberán atenerse a lo establecido para requerir este tipo de pruebas.22,29
La actividad farmacodinámica secundaria asociada o no con la acción farmacológica principal, debe ser considerada cuidadosamente, por cuanto puede ser fuente de reacciones secundarias indeseables para el paciente.
Los aspectos específicos sobre la realización de estos estudios aparecen en la literatura y recomendamos su consulta, por cuanto ofrecen los requisitos regulatorios vigentes en nuestro país.22,29
Efecto farmacológico principal
! Fundamentación de la selección del método.
! Evaluación de la influencia sobre la actividad antimicrobiana de medios de cultivos, pH del medio, tamaño del inóculo y adición de suero.
- Demostración in vitro de la actividad antimicrobiana en un amplio rango de gérmenes, incluidos los de resistencia conocida a otros antimicrobianos.
! Se recomienda la inclusión de estudios epidemiológicos.
- Demostración in vivo de la actividad antimicrobiana.
! Criterios para la selección de los modelos y relevancia para los estudios en humanos.
- Mecanismo de acción.
- Determinación de sinergismo o antagonismo de la actividad antimicrobiana en relación con otros antimicrobianos.
Farmacocinética
- Atendiendo a lo establecido en los requisitos para la solicitud del Registro de Medicamentos de la Républica de Cuba.
- Toxicidad aguda.
- Estudios toxicocinéticos.
- Mutagénesis.
Subject headings: ANTIBIOTICS/standards; DRUG QUALITY; CUBA .
Dra. Lázara Martínez. Centro Estatal de la Calidad de los Medicamentos. Ave 17 entre 200 y 202, La Coronella, municipio La Lisa, Ciudad de La Habana 11600, Cuba. ]]>