Diseño de la formulación de glucagón inyectable

RESUMEN

Descriptores DeCS: GLUCAGON; QUIMICA FARMACEUTICA; ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS.

El glucagón es una hormona polipéptida con 29 restos de aminoácidos, que tiene la propiedad de incrementar la concentración de glucosa en sangre como resultado de la ruptura del glucógeno sanguíneo, aunque no está aclarada su función fisiológica. Se obtiene de las glándulas del páncreas del ganado porcino y bovino en condiciones diseñadas para evitar contaminación microbiana.^1-3

Se presenta como un polvo cristalino, blanco o incoloro, prácticamente insoluble en agua y soluble en soluciones diluidas de álcalis y ácidos. El glucagón para inyección es una mezcla de clorhidrato y lactosa en forma de una matriz blanca, estéril y liofilizada.^4-7

Se usa fundamentalmente para detener comas hipoglicémicos como los producidos por sobredosis de insulina y por reacciones específicas de hipoglicemia, también se indica para radiografías y endoscopias del tracto gastrointestinal.^5,8

El objetivo fundamental del presente trabajo consistió en el diseño de una formulación de glucagón inyectable liofilizado, tomando como referencia un producto comercial utilizado en nuestro país. El diseño incluyó los estudios de preformulación, la estabilidad de la formulación, la comprobación de su efecto farmacológico y el desarrollo del procedimiento tecnológico para su producción industrial.

MÉTODOS

Ambos ensayos se analizaron por la monografía de la BP 93,² encontrándose resultados satisfactorios en todos los casos, por lo que se continuó el estudio de estabilidad con aquella formulación que contenía sólo 49 mg de lactosa por bulbo, ya que resulta más económica.

La estabilidad de la formulación se comprobó en 3 ensayos de idéntica composición y con el mismo procedimiento tecnológico por el método de vida de estante en muestras almacenadas en refrigeración durante un período de 38 meses. El método de análisis empleado es el que aparece reportado en la BP 93^9,10 que mide la potencia biológica del medicamento utilizando conejos como animal de experimentación, por lo que constituye un método específico y selectivo.

También se estudió en el tiempo el comportamiento del pH y de las características organolépticas; además se estudió la estabilidad de las soluciones reconstituidas durante 24 h almacenando éstas a temperatura ambiente y en refrigeración.

Se realizó un estudio de escalado, haciendo producciones en número ascendente hasta lograr la capacidad completa del equipo de liofilización propuesto para la generalización; se evaluaron algunos aspectos del procedimiento tecnológico y el comportamiento del producto.

RESULTADOS

En la tabla 2 se detallan las potencias biológicas de los 3 lotes estudiados en los diferentes tiempos; los valores se encuentran dentro de los límites establecidos al igual que los límites de confianza.

El comportamiento físico-químico del producto se resume en la tabla 3. Los resultados reportados en las tablas 2 y 3, nos permiten inferir que el producto presenta buena estabilidad.

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Los resultados obtenidos en el producto reconstituido se muestran en la tabla 4. Los 3 ensayos estudiados mantienen sus características organolépticas y el pH dentro de los límites establecidos en el período estudiado. Como en el método de valoración se administra la solución reconstituida a los animales durante 2 d consecutivos y no se encontraron alteraciones en los niveles de glucosa esperados, se considera que el medicamento mantiene la potencia 24 h después de reconstituido.

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El estudio de escalado nos permitió definir los parámetros tecnológicos en función de la calidad del producto en el equipo utilizado. La temperatura de correlación definida fue de -40 °C durante 2 h y sin tratamiento térmico en la etapa de secado primario.

DISCUSIÓN

Las condiciones de liofilización en cuanto a los parámetros que rigen el ciclo para las 3 etapas del proceso (congelación, secado primario y secado secundario), fueron definidas teniendo en cuenta el aspecto final del producto y su estabilidad física y biológica.

Se logró establecer un procedimiento tecnológico que permitió alcanzar niveles óptimos en la productividad sin afectar las propiedades del producto, logrando que éste sea escalable a niveles de producción industrial.

SUMMARY

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. The United States Pharmacopoeia. The National Formulary. 22 ed. Rockville: The United State Pharmacopoeial Convention, Inc;1990:607-8.
2. Delgado JN. Amino acids, proteins, enzymes and hormones with protein!like structure. En Wilson CD, Gisvold D, Doorge RF. Text book of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. Philadelphia:J.B. Lippincott;1977:843.
3. Goodman AG, Goodman LS, Roll TW. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 7 ed. Buenos Aires: Editorial Médica Panamericana; 1989:1431.
4. The Merck Index. 11 ed. Rahway, New Jersey: Merck and Co., Inc;1989:297.
5. Remington's Pharmaceutical Sciences. 18 ed. Philadelphia:Collage of Pharmacy and Science;1990: 486-972.
6. Osol A, Pratt R, Altschule MD. The United States Dispensatory and Physicians'Pharmacology. 27ed. Philadelphia:Lippincott JB;1975:558.
7. American Hospital Formulary Service. Drug Information 86. American Society of Hospital Pharmacists, Inc. USA:Staff;1986:1594.
8. Glucagón Novo. Información Técnica 1982(plegable).
9. British Pharmacopoeia. Vol II. Appendix XLV. London: Lonn Her Majestic's Stationary Office;1993:A 130.
10. British Pharmacopoeia. Vol II. Appendix XIV. London: Lonn Her Majestic's Stationary Office;1988:A 163.