Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos

Nueva tecnología para la producción de Jarabe de Salbutamol

Iván G. Morales Lacarrere,¹ Alfredo J. Fernández Serret,¹ Gastón García Simón¹ y Esther Alonso Jiménez²

Resumen

Se presenta una nueva tecnología para la producción del jarabe de salbutamol, con el propósito de eliminar los problemas de estabilidad químico-física que presentaba la formulación anterior y, como consecuencia de esto, su vida útil no rebasaba los 6 meses. Se logró obtener una nueva formulación que cumplió con todas las especificaciones de calidad exigidas para este medicamento. Se demostró que su vida útil se incrementó hasta 2 años almacenado a temperatura ambiente en su envase original. ]]>

DeCs: ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS; TECNOLOGIA FARMACEUTICA; QUIMICA FARMACEUTICA/métodos; COMPOSICION DE MEDICAMENTOS/métodos; ASMA/quimioterapia; ALBUTEROL/farmacología; ALBUTEROL/farmacocinética.

El salbutamol es una fenilalquilamina que se utiliza ampliamente, en forma de sulfato, como broncorrelajador en el tratamiento del asma y otras afecciones agudas de los espasmos bronquiales. Es un agente simpaticomimético de acción directa, con actividad predominante adrenérgica y selectiva sobre receptores b₂.

Su amplio uso se justifica por la menor incidencia de reacciones adversas que se manifiestan cuando se compara con el isoproterenol o la adrenalina. No obstante, la formulación actual presenta problemas de estabilidad químico-física que provoca que la vida útil del medicamento no rebase los 6 meses.

De la revisión bibliográfica realizada sobre el tema, se infiere que la estabilidad químico-física del jarabe ha sido poco estudiada y solo se encuentra escasa literatura que aporta algunos datos sobre la cinética de descomposición del principio activo mediante una vía oxidativa.

En 1976, Wall y Sunderland¹ publicaron un estudio realizado en soluciones acuosas de sulfato de salbutamol, tamponada con fosfatos a pH: 6,9; 7,1; 8,2 y 8,3 y en soluciones de dextrosa al 5 %; ellos encontraron que la degradación del salbutamol seguía una cinética de seudo-primer orden y que la temperatura y el pH tenían un marcado efecto en la estabilidad de sus soluciones acuosas. También plantearon que las soluciones acuosas de salbutamol no debían formularse a pH aproximado al neutro.

Hakes, Corby y Meakin,² en 1979, demostraron que el método colorimétrico de Wall y Sunderland sobreestimaba el contenido real de salbutamol en la muestra, al compararlo con el método de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) que desarrollaron para la determinación del principio activo y, por tanto, lo consideraron inadecuado para los estudios de estabilidad.

En 1980, Hakes, Meakin y Winterbon,³ demostraron los efectos que producen los azúcares sobre la estabilidad de las soluciones de sulfato de salbutamol. Para ello realizaron un perfil de pH comprendido entre 1 y 10, encontrando que entre 3 y 4 era el intervalo de máxima estabilidad del principio activo. En relación con la sacarosa, que constituye un componente casi obligado de los jarabes, a pH 7,0 no afectó la estabilidad del salbutamol, pero a pH 3,5 sufre hidrólisis, generando sus 2 unidades estructurales, glucosa y fructosa, que interactúan con el principio activo. Plantearon que para esta interacción se requiere que la molécula del azúcar se encuentre en forma acíclica con un grupo carbonilo libre.

El objetivo fundamental del presente trabajo consistió en la obtención de una nueva tecnología para la elaboración del jarabe de salbutamol, con una vida útil mayor, es decir, con la conservación de su actividad terapéutica durante un período más prolongado.

Métodos

]]> Se realizaron los ensayos de preformulación teniendo en cuenta el pH de mayor estabilidad del principio activo en el jarabe, la utilización de un antioxidante adecuado y la sustitución de la sacarosa como agente edulcorante. Todas las materias primas utilizadas cumplieron con las especificaciones de calidad farmacéutica. De forma paralela se desarrolló la técnica de preparación, haciéndose los ajustes necesarios cuando estos procedían. Del estudio de preformulación se seleccionó la formulación más prometedora, ensayo No. 16, para continuar el nuevo diseño tecnológico.

Para el estudio de la estabilidad química de la formulación seleccionada se desarrolló un método analítico, mediante la HPLC, debidamente validado; se empleó el método de estabilidad acelerada a temperaturas de 40, 50, 60 y 70 °C, con la aplicación de la ley de Arrhenius para la extrapolación y la consiguiente predicción de la vida útil. Se corroboró esta predicción por el método de vida de estante que se desarrolló paralelamente. Los valores obtenidos se procesaron con la ayuda de un programa computadorizado.

Se efectuó la comprobación de la efectividad antimicrobiana del agente utilizado; primero se realizó un conteo de microorganismos y luego se contaminó el producto con 500 000 a 1 000 000 de microorganismos por mililitros que contenían cepas de B. subtilis, S. aureus, P. aeruginosa, E. coli, C. albicans y A. niger, las que se sembraron inmediatamente después de la contaminación y a los 7, 14, 21 y 28 d.

Se realizó la comprobación del efecto terapéutico de la formulación seleccionada en animales de experimentación. Para ello se utilizaron curieles albinos con masa corporal entre 250 y 350 g, que recibieron por vía oral mediante cánula intragástrica

2 y 4 mL del medicamento de acuerdo con el tratamiento a utilizar previamente seleccionado. Para cada animal se midió el tiempo, en segundos, que demora en caer desde la entrada a la cámara donde recibe el aerosol de histamina (0,1 %) hasta la caída de este, así como el tiempo que demora en morir dentro de la mencionada cámara. Los resultados fueron procesados mediante ANOVA, clasificación simple y la prueba de los intervalos múltiples de Duncan.

En el escalado industrial realizado se corroboró la factibilidad de la extrapolación de la nueva tecnología.

Resultados

De los ensayos de preformulación realizados se seleccionó el No. 16, cuya composición es la siguiente: sulfato de salbu-tamol como principio activo y, como sustancias auxiliares, ácido benzoico, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol etílico, hipofosfito sódico, ácido cítrico, citrato de sodio, edetato de sodio, fresa sabor, rojo amaranto, talco, sacarina sódica y agua desionizada. La técnica de preparación de la formulación seleccionada se mostró adecuada para lograr obtener el jarabe. ]]> Los resultados del estudio de esta-bilidad acelerada se presentan en la tabla 1, en la que se observan los datos obtenidos en las diferentes temperaturas de estudio, el orden de la reacción de degradación, así como la ecuación de la ley de Arrhenius y la extrapolación del tiempo de vida útil para una degradación límite del 90 % a la temperatura de 25 °C. La figura 1 representa las 4 isotermas utilizadas en el estudio y la figura 2, la ecuación de Arrhenius.

Tabla 1. Análisis acelerado de estabilidad. Salbutamol jarabe, ensayo No. 16

 

40 °C		50 °C		60 °C		70 °C
t	]]> Conc	t	Conc	t	Conc	t	Conc
0,0	]]> 100,00	0,0	100,00	0,0	100,00	0,0	100,00
25,0	98,70	25,0	]]> 97,10	42,0	96,70	6,0	99,80
42,0	98,40	42,0	96,80	55,0	]]> 92,30	25,0	95,80
87,0	95,90	87,0	91,30	101,0	87,00	42,0	]]> 93,00
150,0	94,80	123,0	90,60	123,0	84,40	87,0	86,90
	]]>	150,0	88,90	150,0	84,00	101,0	86,30
			]]>			150,0	82,60

Datos experimentales (días - %)
Datos: salbutam. STB.

Orden de la reacción: 1

R = - 0,9469
Ea = 9472,5 cal/mol
A = 1743,164

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Ecuación de Arrhenius:
1og k = 3,2413 - 2070,0020 * 1/T

El estudio de estabilidad por vida de estante, con vistas a precisar el tiempo de vida útil del medicamento, se presenta en la tabla 2, en la que se observan los resultados obtenidos con el ensayo No. 16 y sus réplicas 18 y 19, en relación con la valo-ración del principio activo expresada en tanto por ciento y el pH, transcurridos 6, 12, 18 y 27 meses desde la elaboración del jarabe.

Los resultados de la comprobación de la efectividad antimicrobiana del agente utilizado en el jarabe se indican en la tabla 3.

Los resultados del efecto terapéutico del jarabe se indican en las tablas 4 y 5. En la tabla 4 se presenta el tiempo que demoran en caer los animales desde la entrada a la cámara con un aerosol constante de histamina al 0,1 %, y en la tabla 5, el tiempo que demoran en morirse en la mencionada cámara.

Fig. 1. Representación de las 4 isotermas empleadas. Jarabe de salbutamol, ensayo No. 16. ]]>

Fig. 2. Representación de la ecuación Arrhenius. Jarabe de salbutamol, ensayo No. 16.

Tabla 2. Resultados analíticos del estudio de estabilidad por vida de estante

 

Tiempo (meses) Ensayo	6		12		]]> 18		27
	Valoración		Valoración		Valoración		Valoración
No.	(%)	pH	(%)	pH	]]> (%)	pH	(%)	pH
16	95,2	3,5	94,6	3,5	]]> 94,3	3,4	90,0	3,6
18	93,3	3,5	93,2	3,5	90,0	3,4	]]> 90,2	3,6
19	94,8	3,5	94,4	3,5	90,6	3,4	90,1	3,6

]]> Límites: pH: 3,4 - 3,8; valoración: 90,0 - 110,0 %; tiempo de vida útil: 2 a.

Tabla 3. Resultados de la efectividad antimicrobiana del agente utilizado en el ensayo No. 16 de jarabe de salbutamol

 

Siembra (días)
Microorganismos contaminantes	q	7, 14, 21 y 28
	(m.o/mL)	(m.o/mL)
]]> B. subtilis	0
S aureus	0	No se detectó
S. aeruginosa	100	contaminación
E. coli	10 000
C. albicans	100 000
A. niger	10 000

Conteo total de bacterias y hongos: 0 m.o./mL.

Tabla 4. Tiempo medio en segundos que demoran en caer los animales

 

Grupo	I	II	III
	]]> Control	SB-16	SB-16
		(4 mL)	(2 mL)
Tiempo medio	]]> 45	171	145

Tabla 5. Valor medio del tiempo de muerte en segundos

 

	I	II	III
Grupo	]]> Control	SB-16	SB-16
		(4 mL)	(2 mL)
Tiempo medio	201	402	341

El escalado industrial se desarrolló satisfactoriamente, sin que se presentaran dificultades tecnológicas en ninguno de los pasos de que consta la técnica de preparación.

Discusión

La fórmula y técnica de preparación desarrolladas en el ensayo No. 16 demos-traron ser adecuadas para lograr una nueva tecnología en la elaboración del jarabe de salbutamol, ya que el producto terminado cumplió con todas las especificaciones de calidad exigidas para este medicamento.

El estudio de estabilidad acelerada mostró una cinética de degradación de primer orden como puede ser observado en las isotermas de la figura 1, que presentan una tendencia lineal en la gráfica de concentración vs. tiempo, con una alta potencia de correlación. La figura 2 nos muestra la gráfica de Arrhenius, cuya extrapolación a 25 °C, para un límite de degradación del 90,0 %, es de 1,5 a de vida útil del medicamento.

El estudio de estabilidad por vida de estante realizado con vistas a precisar el tiempo de vida útil del jarabe en los ensayos 16, 18 y 19 (tabla 2), mostraron que tanto el pH como la valoración en tanto por ciento del principio activo se encontraron dentro de los límites establecidos para el medicamento decursados 27 meses después de comenzado dicho estudio; de igual manera se comportaron sus características organolépticas, ya quese mantuvieron invariables durante todo el tiempo estudiado, por lo cual se propuso, al menos, 2 a de vida útil para el producto almacenado a temperatura ambiente.

Se comprobó que la preservación antimicrobiana del jarabe es satisfactoria por la resistencia que presentó contra los microorganismos contaminantes (tabla 3), ya que a partir del séptimo día de siembra no se detectó contaminación alguna en el producto, lo que implica una buena acción preservante del agente antimicrobiano utilizado en la fórmula.

Los resultados de la tabla 4 que corresponden al tiempo promedio, medido en segundos, que demoran en caer los animales desde la entrada a la cámara donde reciben el aerosol de histamina al 0,1 %, indican que los grupos II y III que han sido tratados con 4 y 2 mL de salbutamol respectivamente difieren significativamente del grupo control I, siendo el grupo II el que mayor tiempo demoró en caer. Los resultados de la tabla 5 que corresponden al tiempo promedio, medido en segundos, que demoran en morir los animales después de la entrada a la cámara, demuestran que entre los grupos II y III no existe diferencia estadísticamente significativa y que ambos sí difieren del grupo control I. Por todo lo anterior se concluye que la nueva formulación presenta buena actividad terapéutica.

El escalado industrial realizado demostró la factibilidad de extrapolar la tecnología a este nivel, ya que el producto terminado obtenido cumplió con todas las especificaciones de calidad exigidas para este medicamento y después de transcurridos 18 meses de su elaboración la valoración del principio activo estaba en una concen-tración del 94 %, o sea, dentro de los límites terapéuticos establecidos para este jarabe que oscila en el intervalo comprendido entre 90 y 110 %; de igual manera se comportaron el pH y sus características organolépticas, todo lo cual es un indicativo de la mayor estabilidad física y química que presenta la nueva formulación propuesta.

Summary

A new technology for the production of salbutamol syrup is presented aimed at eliminating the problems of chemical and physical stability of the previous formulation, which had a useful life of less than 6 months. It was possible to obtain a new formulation that met all the quality specifications required for this drug. It was proved that its useful life increased up to 2 years stored at room temperature in its original bottle.

]]> Subject headings: DRUG STABILITY; TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL; CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL/methods; DRUG COMPOUNDING//methods; ASTHMA/drug therapy; ALBUTEROL/pharmacology; ALBUTEROL/pharmacokinetics.

Referencias bibliográficas

1. Wall BP, Sunderland VB. A preliminary study in the stability of salbutamol in aqueous solution. Aust J Hosp Pharm 1976;6(4):156-60.
2. Hakes LB, Corby TC, Meakin BJ. The stability of salbutamol solution. J Pharm Pharmacol 1979;31:25.
3. Hakes LB, Meakin BJ, Winterborn IK. The effect of sugar on the stability of salbutamol sulphate solution. J Pharm Pharmacol 1980;32:49.

Recibido: 18 de septiembre del 2000. Aprobado: 27 de octubre del 2000.
Lic. Iván G. Morales Lacarrere. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Ave 26 No. 1605 entre Rancho Boyeros y Calzada del Cerro, Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.

  ]]> ¹ Investigador Agregado.
² Técnica en Tecnología Farmaceútica.

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