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Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos
Iverlis Díaz,1 Antonio Mastromarco2 y Luigi Mastromarco
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Se estudió la aplicación de la etapa de micronización con fines farmacéuticos en principios activos empleados para elaborar aerosoles e inyectables y excipientes comunes utilizados para la elaboración de formas sólidas, mediante el empleo de molinos micronizadores por chorro de aire. Como identificación se determinó por medio de la microscopia óptica el tamaño de las partículas y se comparó con los límites reportados por los clientes; y como control de proceso y calidad del producto final se determinó cuantitativamente el tamaño de partícula del producto micronizado, por el método de difractometría láser. Se obtuvieron resultados satisfactorios en cada caso.
DeCS: TECNOLOGiA FARMACEUTICA; COMPOSICION DE MEDICAMENTOS; INDUSTRIA FARMACEUTICA; ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS; QUIMICA FARMACEUTICA/método;AEROSOLES//farmacología.
La implantación de las Buenas Prácticas de Producción en la Industria Farmacéutica cubana le exige al tecnólogo el control de las diferentes etapas de un proceso tecnológico, de manera que la micronización de las materias primas constituye la etapa inicial durante la cual se determina el tamaño de partícula de principios activos y excipientes, aspectos de vital importancia para garantizar una adecuada estabilidad física de la forma farmacéutica terminada, específicamente aerosoles e inyectables.1
La micronización representa una de las más importantes operaciones básicas en la tecnología farmacéutica. Esta implica un aumento de la superficie del sólido. El tamaño de partículas o tamaño de grano contribuye a la homogeneidad y al efecto óptimo del fármaco. En primer lugar, los fármacos deben ser micronizados para que durante la extracción pueda asegurarse la obtención cuantitativa máxima posible del principio activo deseado;2,4 además muchos principios activos y excipientes deben ser micronizados para poder lograr un producto final con calidad, que asegure su efecto terapéutico y sus propiedades biofarmacéuticas.
Existen 3 grupos de equipos para la pulverización de principios activos, que se diferencian entre sí de acuerdo con el grado de molienda obtenido, es decir, molinos o máquinas adecuadas para la pulverización hasta granos de tamaño grueso, medio y fino; uno de los más empleados con estos fines es el molino de chorro de aire (micronizador) o molino de fluido de energía.2,3
El presente trabajo tiene como objetivo un estudio de micronización de principios activos para elaborar aerosoles e inyectables, mediante el empleo de molinos de chorro de aire. Como control de proceso y control químico de calidad del producto micronizado se aplica la difractometría láser en la determinación del tamaño de partícula.
La parte experimental se desarrolló en las áreas de producción y en el Laboratorio de Control de Calidad de la compañía farmacéutica MICRO-MACINAZIONE SA.
Se realizaron diferentes experiencias prácticas en las cuales se micronizaron los principios activos siguientes: closantel sódico, metopimazina y formoterol fumarato, de calidad farmacéutica, con vistas a ser empleados los 2 primeros en la elaboración de inyectables y el último en un aerosol y como excipiente para formas sólidas la lactosa anhidra calidad farmacéutica. ]]>
Los reactivos utilizados para el análisis químico de los productos fueron:
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Para el desarrollo experimental de dicho trabajo se utilizaron los equipos siguientes:
Los métodos o ensayos desarrollados durante el estudio se describen a continua-ción, y se especifican en cada caso las condiciones empleadas:
Identificación del producto. Dicho ensayo se realiza con un microscopio óptico de luz polarizada. Primero se toma una muestra del producto en análisis, se coloca sobre un portaobjeto, se dejan caer unas gotas de aceite mineral y se frotan con ayuda de un agitador de vidrio hasta total dispersión del producto. Luego se observa al microscopio con un aumento de 10X y se lee el tamaño de partícula predominante presente en la muestra y se compara con los límites establecidos por los clientes; si se encuentra dentro de los límites, el producto queda identificado. Finalmente los resultados se registran con una vigencia de 1 año.2,5 ]]>
Micronización. En este proceso se emplean molinos micronizadores MC 50 y MC 200 de diferentes capacidades en la cámara de micronización, parte integrante y esencial del equipo, donde el material es acelerado por una corriente expansora de aire a 7 atm ó 0,7 Mpa. Las partículas alcanzan una velocidad de 300 m/s obteniéndose la pulverización por colisión de estas debido a la acción simultánea de 3 fuerzas sobre el material: fuerzas producidas por el fluido de atomización (aire), fuerzas tangenciales y rotacionales. Se obtienen así tamaños de partícula de hasta 0,5-10 µm, a partir de partículas de hasta 500 µm de tamaño.2,6El estudio de micronización incluyó una evaluación previa de los parámetros tecnológicos caracterizados como críticos durante el proceso, con vistas a definir las condiciones de trabajo en cuanto a velocidad y presión de alimentación, así como presión de micronización.
Para ello se micronizaron diferentes cantidades de cada producto, con el empleo de los diferentes molinos en función de la masa a micronizar (tabla 1).
Tabla 1. Condiciones tecnológicas
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Productos | Molinos | Masa (kg) |
| ]]> Closantel sódico | MC 200 | 50 |
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Metopimazina | MC 200 | 60 |
|
Formoterol fumarato | ]]> MC 50 | 1 |
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Lactosa anhidra | MC 50 | 4 |
Durante el análisis por producto se mantuvieron constante 2 parámetros y se varió solo uno cuando fue necesario, teniendo en cuenta que las presiones de alimentación y micronización deben diferenciarse entre sí en 1 a 1,5 unidades y que entre los valores de velocidad de alimentación y masa de la muestra a micronizar debe existir una diferencia de 30.7 En la tabla 2 se muestran las variantes ensayadas.
Determinación cuantitativa del tamaño de partícula. Luego de la micronización del producto se determina cuatitativamente el tamaño de partícula de este mediante la difractometría láser, la que se basa en la difracción de los rayos láser cuando estos penetran las partículas, obteniéndose las dimensiones de cada una en micrometro. En el procedimiento aplicado se selecciona el solvente a emplear en el ensayo, siendo necesario un solvente en el cual el principio activo sea insoluble; se llena la cubeta del equipo con el solvente y se procede a fijar los valores de los parámetros analíticos siguientes: tiempo de agitación, tiempo de pausa, velocidad de agitación y tiempo de medición; de inmediato se comienza la medición de la concentración óptima del producto, debiendo obtenerse en la pantalla de la computadora un valor 0; de no ser así, se limpia la cubeta con un solvente fresco y se repite la operación hasta que se obtenga dicho valor. Inmediatamente se suspende una cierta cantidad del producto (0,1-2 g) en la cubeta del equipo hasta alcanzar una proporción de 15 a 40 mg de principio activo suspendido por mililitros de fase dispersante. Si el producto forma grumos y no se dispersa con facilidad se adicionan unas gotas de agente humectante (polisorbato 80), para facilitar dicha operación. A continuación se comienza la medición registrándose los valores de tamaño de partícula (micrometro) y porcentaje relativo. Si el análisis resulta satisfactorio se imprimen los gráficos obtenidos.1,6 Las condiciones experimen-tales utilizadas en el análisis se muestran en la tabla 3. ]]>
Tabla 2 Variantes ensayadas durante la micronización
| Parámetros tecnológicos | Closantel sódico | Metopimazina | Formoterol fumarato | Lactosa anhidra |
| Equipo |
Molino MC 200 | Molino MC 200 | Molino MC 50 | ]]> Molino MC 50 |
|
Masa de la muestra (kg) | 50 | 60 | 1 | 1 |
| Velocidad de alimentación (kg/h) |
20 | ]]> 60 | 0,5 | 0,6 |
|
Presión de alimentación (bar) | 8,0 | 7,5 | 8,0 | 7,0 |
| ]]> Presión de micronización (bar) | 6,5 | 6,0 | 7,0 | 6,0 |
Tabla 3. Condiciones experimentales empleadas para el análisis
| ]]> Condicionesanalíticas Reactivos | Closantel sódico Metanol | Metopimazina | Formoterol fumarato
]]> Alcohol isopropílico | Lactosa anhidra Etanol Polisorbato 80 |
| Tiempo de agitación (s) |
60 | 120 | 60 | 120 |
| ]]>
Tiempo de pausa (s) | 30 | 30 | 30 | 30 |
|
Velocidad de agitación (r.p.m.) | 7 | 8 | ]]> 7 | 8 |
|
Tiempo de medición (s) | 30 | 30 | 30 | 30 |
Los resultados obtenidos del ensayo de identificación del producto se muestran en la tabla 4, en la cual se observa que todos cumplen con los límites establecidos. ]]>
La micronización de cada uno de los productos estudiados se desarrolló satisfactoriamente, manteniendo las condiciones tecnológicas de partida; excepto para el closantel sódico, que luego de 10 min de haber transcurrido el proceso se obtuvo un tamaño de partícula menor de 10 µm; que resultaba muy fino; por consiguiente se disminuyó la velocidad de alimentación del producto a 10 kg/h hasta lograr el tamaño de partícula deseado. Sin embargo, durante la micronización de la metopimazina se obtuvo un tamaño de partícula superior al deseado, resultando un producto muy grueso; por lo que la presión de alimentación fue disminuida a 7 bar, con resultados satisfactorios.Los tamaños de partícula para cada producto obtenidos a los 10 min y al final de la micronización se pueden observar en la tabla 5; en todos los casos se cumplen con los límites establecidos en las farmacopeas según la forma formacéutica a desarrollar.8-10
Tabla 4 Resultados del ensayo de identificación
| Productos |
Tamaño de partícula (µm) | Límites |
| Closantel sódico |
100 | 100 % < 100 µm |
| ]]>
Metopimazina | 100 | 100 % < 100 µm |
|
Formoterol fumarato | 200 | 100 % < 200 µm |
|
Lactosa anhidra | ]]> 500 | 100 % < 500 µm |
Tabla 5. Resultados del ensayo de determinación cuantitativa
| Productos |
Tamaño de partícula a los 0 min (µm) | ]]> Tamaño de partícula final (µm) | Límites |
| Closantel sódico |
100,0 % < 10 | 100,0 % < 21 | 100,0 % < 21 µm ± 10 % |
| ]]> 99,0 % < 5 µm ± 10 % | |||
| 90,0 % < 2 µm ± 10 % | |||
| Metopimazina |
93,0 % < 10 | 95,0 % < 10 | 95 % < 10 µm ± 10 % |
|
Formoterol fumarato | ]]> 99,38 % < 5 | 99,38 % < 5 | 100 % < 5 µm ± 10 % |
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100,0 % < 6 | |||
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Lactosa anhidra | 100,0 % < 10,5 | ]]> 100,0 % < 10,5 | 100 % < 11 µm ± 10 % |
Como puede observarse en la tabla 4 los valores obtenidos en cuanto a tamaño de partícula inicial para cada producto en estudio cumplen con los límites establecidos, lo que permite identificar de esta forma todos estos productos.
Los resultados en cada una de las variantes ensayadas durante la micronización de los productos analizados, demuestran que la selección adecuada de las variables o parámetros tecnológicos en cuanto a: velocidad de alimentación, presiones de alimentación y micronización (diferencia de 1-1,5 unidades entre ellas) garantizan una elevada relación eficiencia//eficacia de los micronizadores por chorro de aire utilizados, así como poca variabilidad durante el proceso, lo que repercute favora-blemente en la calidad del producto final. Por otra parte, se demuestra la gran aplicabilidad de dichos equipos con estos fines, al ser muy sensibles, ya que permiten convertir polvos de tamaños de partículas de 500-1 000 µm a polvos de hasta 0,5-10,0 µm.
De los resultados obtenidos del ensayo de micronización se puede deducir que la velocidad de alimentación debe ser mayor a medida que aumente la capacidad de la cámara de micronización, para lograr un buen funcionamiento del equipo micronizador. Además un aumento en la presión de micronización o disminución de la presión de alimentación implica una disminución del tamaño de partícula del producto analizado y por otra parte, al disminuir la velocidad de alimentación se produce una disminución del tamaño de partícula del producto micronizado, ya que se alimenta menor cantidad de muestra a un tiempo dado, se microniza más fácilmente el producto y se obtienen partículas más finas.
Los tamaños de partículas obtenidos durante y al final del proceso de microni-zación para cada producto estudiado cumplen con los límites establecidos en las farmacopeas para cada forma farmacéutica, lo que se debió a la selección adecuada de las condiciones analíticas del estudio según lo reportado en la literatura especializada para cada producto.
La reducción del tamaño de partícula de las materias primas garantiza la calidad, acción terapéutica y propiedades biofarmacéuticas de los principios activos micronizados presentes en las formas terminadas, específicamente en los aerosoles se mejora la estabilidad física por reducción de la aglomeración de las partículas; en los inyectables en forma de suspensión y emulsión, la disolución y liberación del principio activo y se reduce la tendencia a la cristalinidad.
Los resultados analíticos fueron avalados por la utilización del difractómetro láser (calibrado), al ser este un equipo ampliamente usado con estos fines, ya que permite mediante un procedimiento sencillo, rápido y seguro brindar valores de tamaño de partículas (µm) y su distribución en porcentaje.
The application of the micronization stage with pharmaceutical ends in active principles used to make aerosols and injections and commom excipients used for making solid forms by utilizing air-blast micronizing mills was studied. The size of the particles was determined by means of optical microscopy as identification and it was compared with the limits reported by the clients; whereas the size of the particle of the micronized product was quantitatively determined by laser diffractometry as control of the process and quality of the final product. Satisfactory results were obtained in each case.
Subject headings: TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL; DRUG COMPOUNDING; DRUG INDUSTRY; DRUG STABILITY; CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL/methods; AEROSOLS/pharmacology.
Recibido: 26 de marzo del 2001. Aprobado: 8 de mayo del 2001.
Lic. Iverlis Díaz. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Ave. 26 No.1605 entre Boyeros y Puentes Grandes, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, CP 10600, Cuba.
1 Investigadora Aspirante. Tecnóloga de Formas Sólidas. ]]>
2 Jefe de Producción. Planta de Producción. MICRO-MAZINACIONE SA.
3Analista de Materias Primas. Laboratorio de Control de Calidad. MICRO-MAZINACIONE SA.