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Diseño tecnológico de tabletas de Desipramina de liberación controlada

Mercedes Campo Farnández,¹ Iliana Perdomo López,² Antonio Iraizoz Colarte³ y Maité Héctor Rodríguez⁴

Resumen

Se realizó un estudio preliminar con la finalidad de obtener tabletas de clorhidrato de desipramina (75 mg) de liberación controlada de lo cual no existen antecedentes de elaboración en la literatura universal. Se diseñaron 5 variantes tecnológicas de formulación, y se obtuvieron resultados muy alentadores al emplear como agentes retardantes dextrana técnica cubana e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en la masa y aglutinarla con una solución clorofórmica de alcohol cetílico, con lo cual se obtienen tabletas con excelentes propiedades físico--mecánicas y tecnológicas, y una satisfactoria cinética de disolución con un t_{100 %} de aproximadamente 14 h de ensayo in vitro.

DeCS: TECNOLOGIA FARMACEUTICA; DESIPRAMINA/farmacología; DESIPRAMINA/farmacotinetica; COMPOSICION DE MEDICAMENTOS/métodos; INDUSTRIA FARMACEUTICA; QUIMICA FARMACEUTICA/métodos; COMPRIMIDOS.

Las nuevas tecnologías en el mundo farmacéutico año tras año exhiben un mayor desarrollo y nuevas perspectivas. ]]> Las formas farmacéuticas que existen desde épocas remotas son perfeccionadas cada día, de manera que se logran medicamentos de alta eficacia, inocuos y de gran beneficio para los pacientes que lo consumen. Muestra de ello son los medicamentos de liberación controlada, los cuales comienzan a desarrollarse en la década de los 50 y en la actualidad se cuentan con sistemas novedosos como los transdermales, los sistemas OROS, los oculares, entre otros.¹ Conociendo entonces las ventajas que ofrecen estos sistemas se justifica la amplia producción y aceptación que tienen a escala mundial.

Muchas de las nuevas investigaciones farmacéuticas cubanas de la actualidad van dirigidas a incrementar la gama de productos de liberación controlada, de manera que el logro de las tabletas de clorhidrato de desipramina en acción controlada significaría un avance para el desarrollo de la Industria Médico Farmacéutica nacional.

El clorhidrato de desipramina es integrante del grupo de los antidepresivos tricíclicos y se emplea en el tratamiento de la depresión, como síntoma característico de trastornos tanto psicóticos como neuróticos.² La psicosis maníaco-depresiva y la neurosis depresiva son enfermedades mentales que afectan la conducta de quienes la padecen en una gran parte de la población mundial.

Si partimos de la premisa que la salud integral se alcanza con el equilibrio óptimo de la salud física y la salud mental, entonces cada esfuerzo que se haga por mejorarlas contribuirá al desarrollo normal del ser humano.³

Métodos

Se diseñaron 5 formulaciones que contenían clorhidrato de desipramina (75 mg) como principio activo, además de los excipientes correspondientes. Todas estas materias primas cumplían con la calidad requerida para su empleo, según requerimientos USP XXII.⁴

Las variantes diseñadas fueron las siguientes:

• Formulaciones I, II, III: se usa la combinación de las matrices hidrofílicas hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y dextrana en proporciones 1:1, 1:3, 1:4 respectivamente.
• Formulaciones IV: se utilizó matriz plástica o inerte (POVIAC) al 15 % en la formulación.
]]> Formulación V: se diseñó a partir de la combinación de 4 partes de dextrana con una de HPMC y la posterior aglutina-ción con solución clorofórmica de alcohol cetílico al 40 %.
• La elaboración de las tabletas se realizó mediante el método de compresión directa para la formulación II, y para las variantes I, III, IV y V se utilizó el método de granulación húmeda. Los granulados obtenidos se caracterizaron según sus propiedades físico-mecánicas y tecnológicas^5,6 (Iraizoz A, Bilbao O, Barrios MA. Conferencias de Tecnología Farmacéuticas. Facultad de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. EMPES, La Habana, 1990:359,363-4). Posteriormente se comprimieron en una troqueladora de simple impacto (Manes-ty) con los siguientes troqueles: 11,11 mm PB para variantes I, III; 11,7 mm CN para la formulación II; 6,4 mm CN en la formulación IV;12,7 mm CN en la variante V.

A las tabletas resultantes de cada compresión se le determinaron las propie-dades físico-mecánicas y tecnológicas.

Después de la caracterización tecnológica correspondiente a granulados y tabletas, se procedió al estudio de disolución de los comprimidos con el objetivo de evaluar si cumplían con un perfil óptimo de liberación controlada.

Inicialmente se realizó la curva de calibración con el fin de poder cuantificar el principio activo liberado. La disolución se llevó a cabo en un disolutor Erweka DT6R, con el uso del aparato 1 (cesta) y manteniendo el comprimido las 2 primeras horas en HCl 0,1 N; después se cambió por agua destilada hasta terminar el ensayo.

Para la determinación de la cinética de mejor ajuste se utilizó el programa estadístico Microsta, efectuándose el análisis de regresión de los diferentes modelos cinéticos.

Resultados

El diseño de las 5 formulaciones se realizó con diferentes matrices y proporciones de ellas, a fin de seleccionar el método más acorde con las características estructurales y químico-físicas del clorhidrato de desipramina.

Los resultados correspondientes a la evaluación físico-química y tecnológica de los granulados muestran que estos presentan características satisfactorias para la elaboración de las tabletas (tabla 1). ]]> TABLA 1. Propiedades físico-químicas y tecnológicas de los granulados

 

Propiedades	F - I	F - II	F - III	F - IV	F - V
Tamaño de partícula (mm)	]]> 0,66 ± 0,00	0,50 ± 0,02	0,52 ± 0,00	0,80 ± 0,03	0,51 ± 0,02
Velocidad de flujo (g/cm2s)	]]> 10,90 ± 0,00	8,18 ± 0,00	13,66 ± 0,86	9,88 ± 1,79	14,25 ± 0,00
Densidad aparente (g/cm3)	0,51 ± 0,00	0,50 ± 0,00	]]> 0,45 ± 0,00	0,51 ± 0,00	0,45 ± 0,00
Densidad real (g/cm3)	1,18 ± 0,06	1,25 ± 0,00	1,21 ± 0,03	1,18 ± 0,04	1,16 ± 0,14
Porosidad (%)	]]> 56,75 ± 2,16	59,87 ± 0,70	62,80 ± 0,85	56,73 ± 1,53	61,00 ± 4,99
Humedad residual (%)	3,90	4,20	3,00	0,51	2,90

]]> Se elaboraron los comprimidos y los resultados de la posterior evaluación de estos se presentan en la tabla 2. Para la forma terminada también se logró una buena calidad físico-mecánica, según la media de 3 determinaciones para cada parámetro.

Los perfiles de disolución realizados a las formulaciones I, III, IV y V que poseían 50 mg de clorhidrato de desipramina cada uno, se observan en la figura 1. Los resultados según la media de 6 determinaciones muestran que la formulación V es la que presenta un perfil más adecuado a un medicamento de liberación controlada, donde a las 8 h se ha liberado aproximadamente el 60 % de principio activo.

La tabla 3 muestra los parámetros cinéticos determinados a las formulaciones I, III y V, según el programa estadístico Microsta. Con los datos obtenidos para el mejor ajuste se pasó a analizar el comportamiento de la velocidad de liberación.

TABLA 2. Propiedades físico-mecánicas y tecnológicas de las tabletas

 

Propiedades	F - I	F - II	]]> F - III	F - IV	F - V
Peso promedio (mg)	437,50 ± 11,76	426,50 ± 9,81	455,50 ± 3,43	123,65 ± 2,88	561,00 ± 4,51
Altura (mm)	4,69 ± 0,13	3,84 ± 0,53	4,58 ± 0,43	4,29 ± 0,62	5,15 ± 0,32
Dureza (kgf/Erweka)	2,48 ± 0,41	4,81 ± 1,21	7,67 ± 0,29	9,58 ± 0,53	11,53 ± 0,29
]]> Friabilidad (%)	0,98	0,32 ± 0,22	0,36 ± 0,21	0,00	0,06
Abrasividad (%)	0,21	0,24 ± 0,23	0,07	0,00	0,00
HFR	2,53	15,03	21,30	¥	192,17

HFR: Índice de dureza-friabilidad (HFR= dureza/friabilidad).

Mediante la figura 2 se analizó el comportamiento de la velocidad de liberación para la formulación V. También se evidencia que este diseño tecnológico libera rápidamente la dosis inicial y posteriormente de una forma lenta y controlada la dosis de mantenimiento.

TABLA 3. Resultados de los parámetros cinéticos determinados a las diferentes formulaciones estudiadas

Discusión

Al analizar cada una de las propiedades de todos los granulados se puede concluir de forma general, que estos se encuentran dentro de los límites permisibles.

En cada una de las formulaciones se pueden observar los altos valores de humedad en las variantes I, II, III, lo cual no constituye un problema pues son formula-ciones que poseen un alto contenido de dextrana, polímero hidrofílico fácilmente compresible, aun a elevados porcentajes de humedad.⁵ Por otra parte, la elevada talla de partículas en la formulación IV se debe a que se utilizó Poviac como agente aglutinante en el 15 % por recomendación de los proveedores, para lo cual tuvo que realizarse una doble aglutinación.

Según los resultados obtenidos al evaluar las propiedades físico-mecánicas y tecnológicas de las tabletas, las formula-ciones I y III formuladas por la combinación de matrices hidrófilas (dextrana-HPMC) en diferentes relaciones, tienen aceptables propiedades mecánicas, con una resistencia mecánica de la variante III moderadamente superior. Los diseños IV y V presentaron excelentes propiedades tecnológicas. Para la formulación II se obtuvo un peso promedio por debajo de los límites estable-cidos, como consecuencia de la deficiente alimentación de las matrices, producto de los problemas de fluidez y aglomeración entre las partículas, por lo que se sugirió la eliminación de dicho diseño y se concluyó que este no cumple con buenas propie-dades físico-mecánicas y tecnológicas. ]]> Las curvas de calibración realizadas para el estudio de disolución en HCl 0,1 N y agua destilada, cumplieron con un adecuado coeficiente de regresión, por lo que resultaron óptimas para la cuantificación del fármaco liberado.

A las formulaciones que continuaron en el estudio se le realizaron los perfiles de disolución correspondientes. Los resul-tados muestran que las variantes I, III y V tienen un comportamiento acorde con medicamentos de acción controlada. Sin embargo, la formulación IV diseñada con Poviac y excipientes solubles en agua presenta una rápida liberación del fármaco, por lo cual no cumple con los objetivos propuestos.

Para la evaluación del comportamiento cinético de las formulaciones I, III y V, se procesaron los datos en el programa estadístivo Microsta, según los órdenes cinéticos 0, 1, 2 y los modelos Higuchi y Hixon Crowell; se concluyó que las formulaciones cumplen con el modelo de Hixon Crowell (raíz cúbica). Aunque no se evaluaron los diferentes parámetros para la formulación IV, sí se determinó que presentaba una cinética de liberación acorde con el modelo de Higuchi.

Posteriormente se analizó el comportamiento de la velocidad de libera-ción mediante las curvas diferenciales, donde se observaron los mejores resulta-dos para la formulación V.

Finalmente se determinaron los parámetros cinéticos a partir de las curvas diferenciales para las formulaciones I, III, V.

Los resultados muestran que las 3 formulaciones siguen un mecanismo de entrega del fármaco similar en condiciones in vitro. Se aprecia además, que el incremento en las proporciones HPMC--dextrana favorece el t_{100 %}, así como la aglutinación con solución clorofórmica de alcohol cetílico en lugar de la solución alcohólica de polivinil pirrolidona (PVP).

Estos resultados corroboran lo mostrado en la figura 1, donde se observa que a un mismo tiempo la F-V libera al medio menor porcentaje de fármaco que los restantes, por lo cual se puede concluir que es la formulación que alcanza los mejores resultados.

Summary

A preliminary study was conducted aimed at obtaining controlled-release desipramine hydrochloride tablets (75 mg). There are no antecedents about their manufacture in world literature. 5 technological variants of formulation were designed and very encouraging results were obtained on using Cuban technical dextran and hidroxypropylmethylcellulose (HPMC) as retarding agents in the mass and agglutinate it with a chloroform solution of cetyl alcohol, with which tablets with excellent physico-mechanical and technological properties were obtained. A satisfactory dissolution kinetics with a t_{100 %} of approximately 14 hours of in vitro assay was also attained.

]]> Subject headings: TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL; DESIPRAMINE//pharmacology; DESIPRAMINE/pharmacokinetics; DRUG COMPOUNDING//methos; DRUG INDUSTRY; CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL/methods; TABLETS.

Referencias bibliográficas

1. Remington´s farmacia. 17 ed. México, DF: Editorial Médica Panamericana, 1987; t 2:2240-4.
2. Clavijo A, Rodríguez J, Alonso O, Delgado L, Alonso O. Manual de Psiquiatría para el Médico de la Familia. La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 1989:54-78.
3. Colectivo de Profesores del Departamento de Psiquiatría y Psicología Médica, UH. Propedéutica y Clínica Psiquiátrica. La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 1983:174-9.
4. United State Pharmacopoeia Convention. 22 ed. Easton: Mack Printing, 1990:388-9,1710-12.
5. Martín N. Fundamentos físico-químicos para farmacia y biología Madrid: Editorial Alambra SA, 1970:85-96.
6. Farmacopea Húngara. 6 ed. Budapest: Akadémiai Kiadó, 1970; t4: 251-2.

]]> Recibido: 27 de mazo del 2001. Aprobado: 22 de mayo del 2001.
M. Mercedes Campo Fernández. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. Ave. 23 No. 21422 entre 214 y 222, La Coronela, municipio La Lisa, Ciudad de La Habana, Cuba.

¹ Master en Tecnología y Control de Medicamentos. Instructora.
² Doctora en Ciencias Farmacéuticas. Profesora Auxiliar.
³ Doctor en Ciencias Farmacéuticas. Profesor Titular.
⁴ Master en Tecnología y Control de Medicamentos.

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