Thamara Figueroa Rodríguez,1 Margarita Ramírez Gotario,2 Dayamí Laza Loaces,3 Raisa González Pérez,4 Belkis De la Paz Ferreiro4 e Irma Rosa Ramos Pousa5
]]>El desarrollo de tecnologías de avanzada para la preparación de citostáticos cobra especial interés por la baja selectividad de estos medicamentos y con ello su alta toxicidad. La aplicación de quimioterapéuticos que se emplean en el tratamiento del cáncer mediante las tecnologías de avanzada puede ser una de las más importantes alternativas para mejorar la eficacia de los tratamientos y la calidad de vida de los enfermos. Este trabajo de investigación se desarrolló para valorar la tendencia actual del comportamiento de las tecnologías de avanzada para los medicamentos genéricos empleados en la quimioterapia del cáncer, evaluando los autores y entidades líderes a nivel mundial, así como la actividad científica de esta temática y el estado del proceso de tramite de las patentes.
DeCS: NEOPLASMAS/quimioterapia; AGENTES ANTINEOPLASICOS/uso terapéutico; LIPOSOMAS; MICROESFERAS.
En la quimioterapia del cáncer, la distribución no selectiva del principio activo en el organismo origina el principal inconveniente de este tratamiento: las reacciones adversas provocadas por el fármaco sobre la salud del enfermo al que se le administra, su aplicación es admisible solamente por la valoración de la relación riesgo-beneficio. La máxima acción terapéutica se logra con la utilización de portadores o sistemas de transporte que sean capaces de dirigir al principio activo hacia su sitio de acción donde al controlar la velocidad de liberación desde el portador, se puede regular la duración del efecto en el lugar deseado. Para lograr estos objetivos se utiliza en la preparación de estos medicamentos tecnologías que, por su alta complejidad, son denominadas: tecnologías de avanzada.1,2
Se utilizó un IBM PC Ltel P166, 32MB de RAM en el que se instalaron programas de tipo básico (MS-DOS y Microsoft Windows N) y de aplicación (Bibliolink II para Windows, Procite para Windows versión 3.0, Micrososft Excel versión 7.0) donde para evaluar el comportamiento del tema a nivel mundial se consultó el International Pharmaceuticals Abstracts (IPA),3 y además las bases de datos de patentes disponibles en la Oficina Cubana de la Propiedad Industrial (OCPI).4-6
Para realizar la recuperación y análisis de la información primeramente se determinaron los principios activos a monitorear: actinomicina D, bleomicina, cis-platino, citarabina, dacarbazina, doxorubicina, L-asparaginasa, mitomicina-C, rubidomicina, vinblastina, vincristina, ametopterín, 5-fluorouracilo y etopóxido. Posteriormente, se realizaron las acciones siguientes: determinación de las tecnologías objeto de estudio (técnicas que fueran aplicables por vía parenteral: liposomas, microesferas, micropartículas, nanoesferas y nanopartículas); selección de las bases de datos a monitorear; definición de la estrategia de búsqueda; recuperación de la información según esta; tratamiento (conversión) de los ficheros resultantes; análisis de la información; análisis de los resultados; confección del informe final.7-10
Se recuperaron 215 artículos y 34 documentos de patentes, siendo los liposomas la tecnología que más información reportó, el resto aparece distribuido como se muestra en la figura 1. Se localizaron un total de 23 instituciones en el ámbito internacional vinculadas al desarrollo de tecnologías de avanzada teniendo como base principios activos citostáticos.
Los trabajos de tecnologías de avanzada recuperados para cada uno de los productos estudiados aparecen distribuidos en la figura 2.
FIG. 2. Distribución de productos por formas farmacéuticas.
La tendencia ascendente que muestran estas tecnologías es un indicador de que el tema no está agotado y anualmente aparecen nuevos trabajos relacionados con el tema a pesar de ser tecnologías bastante novedosas. La tendencia ascendente de la actividad científica y de la generación de patentes se muestra en la figura 3.
La distribución geográfica fue poco uniforme, observándose una alta concentración de las publicaciones en algunos países como son: Estados Unidos (22 %), Japón (20 %), Holanda (7 %), Francia (6 %), seguidos por China y la India, que entre las dos tienen el 12 % de las publicaciones.
Se obtuvo un total de 548 autores que han publicado uno o más trabajos relativos a la temática.
En combinación con los productos, los de mayor impacto dentro de cada forma son: liposomas de doxorubicina y metotrexato, microesferas de doxorubicina y 5-fluorouracilo.
De los documentos recuperados se encuentran concedidas y vigentes 26 patentes, expiraron 2, hay 3 en trámite y no se pudo conocer el estado legal de 3 patentes. El desglose de este aspecto por producto aparece en la tabla.
]]>TABLA. Desglose del estado legal de las patentes por producto
| Principio activo | Estado legal | ||||||
| Concedidas | F/N 2/99 | F/N 4/99 | F/N 5/99 | Expiró | No localizadas | ]]> Total | |
| Actinomicina | 2 | 2 | |||||
| Bleomicina | 2 | ]]> | 2 | ||||
| Citarabina | 1 | 1 | ]]> | 2 | |||
| Cisplatino | 12 | 1 | 13 | ||||
| Doxorrubicin | 14 | ]]> | 1 | 3 | 18 | ||
| Rubidomicina | 2 | 1 | ]]> | 4 | |||
| Etopóxido | |||||||
| 5-fluorouracilo | ]]> 3 | 3 | |||||
| Mitomicin-c | 3 | ]]> 1 | 4 | ||||
| Vincristina | 2 | 1 | ]]> 3 | ||||
| Vinblastina | 3 | 3 | |||||
| Total | 42 | 1 | ]]> 2 | 2 | 3 | 3 | 53 |
F/N-Fase Nacional
En el mercado aparecen algunos medicamentos que emplean estas tecnologías en su fabricación. Se identificaron 2 liposomas, 6 implantes y 1 microesfera. Estos utilizan principios activos genéricos u otros más novedosos.
Se reporta la búsqueda de nuevos derivados de los principios activos tratando de mejorar sus propiedades químico-físicas, a fin de hacerlos más compatibles con los métodos de encapsulación disponibles, las preparaciones obtenidas aún no muestran una adecuada estabilidad. Estos elementos justifican la alta incidencia de estudios relacionados con las etapas primarias del desarrollo de un medicamento y la poca aparición de estudios clínicos. La gran cantidad de artículos recuperados indica el gran interés y la importancia del desarrollo de estas tecnologías.
La vía parenteral tiene exigencias muy elevadas en cuanto a los excipientes utilizados en formulaciones de medicamentos inyectables, esto hace que sólo pocos sean biocompatibles limitando las alternativas para su desarrollo. La búsqueda de excipientes biocompatibles es asumida por muchos investigadores.
A pesar de no reportarse en la literatura alguna referencia acerca de monografías donde se detallaran los métodos de análisis para una formulación de este tipo, sí aparecen reportados, con frecuencia, estudios analíticos durante las etapas de investigación sobre estas, lo cual puede responder a la fase en que se encuentran la mayoría de las formas novedosas de dosificación estudiadas.
Los estudios que con mayor frecuencia aparecen reportados en la literatura son los relacionados con la estabilidad de los productos en este tipo de formulaciones y la caracterización de estas, lo cual demuestra que se continúan buscando fórmulas mejoradas para su obtención y para lograr una adecuada estabilidad del principio activo dentro del medicamento. ]]>
Entre los métodos analíticos reportados para los estudios de estas formulaciones se encuentra una preponderancia en aquellos clasificados como métodos cromatográficos, los que son de gran aplicación en el análisis de productos farmacéuticos por su alta especificidad y precisión.
Los resultados demuestran que hay un predominio de los liposomas sobre las micropartículas y las nanopartículas. Aunque aparece reportado un grupo grande de autores dedicados a esta temática, el 58 % de los artículos se agrupa en solo 18, quienes componen los principales grupos de investigación que van a la vanguardia de estas tecnologías. Dichos autores se ubican a su vez en países desarrollados, o se trasladan a estos donde pueden contar con los costosos recursos que demanda este tipo de investigación.
El idioma que predomina en las publicaciones es el inglés, coincide con el que predomina en las revistas líderes y resulta más accesible a los investigadores.
Aunque existe un gran número de compañías a nivel mundial dedicadas a la investigación, desarrollo y comercialización de medicamentos citostáticos, solo fueron localizadas 23 firmas en las que se trabajan estas tecnologías vinculadas a los principios activos estudiados. De estas, solo 4 coinciden con las principales compañías generadoras de patentes, estas son: FARMITALIA. CARLO ERBA, S.p.A, BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, KABUSHIKI KAISHA VITAMIN K, USA AS REPRESENTED BY SECRETARY OF HEALTH,EDUCATION AND WELFARE. Algunos titulares corresponden a productores y otros a entidades dedicadas a la investigación. Muchas de estas se dedican, básicamente, al desarrollo de tecnologías novedosas. ]]>
Los países de origen de las patentes recuperadas coinciden con aquellos de alto nivel de desarrollo: Estados Unidos, Japón, Canadá e Italia; lo cual está dado por la necesidad de recursos altamente costosos y tecnologías muy complejas, las cuales no están al alcance de los países de menor nivel de desarrollo. Por otra parte, los gastos del proceso de tramite y mantenimiento de las patentes son bastante elevados.
Como resultado de la búsqueda no se recuperaron patentes que estuvieran solicitadas u otorgadas en Cuba, sin embargo, se detectó que de las patentes presentadas por vía PCT (Tratado de Cooperación en Materia de Patentes), 3 tienen a Cuba como país designado.
Las patentes concedidas y vigentes no están en estado de solicitud en la OCPI, por lo cual se pueden desarrollar en el territorio nacional. En cambio, si se llegara a pensar en la exportación es necesario explorar a fondo el o los productos en cuestión y los segmentos del mercado a los que se desee exportar, ya que estas tecnologías se encuentran patentadas en muchos países.
The development of state-of-the-art technologies for the preparation of cytostatics acquires special interest owing to both the low selectivity of these drugs and their high toxicity. The application of chemotherapeutic drugs in the treatment of cancer through state-of-the-art techniques may be one of the most important choices for improving the efficacy of therapies and the quality of life of patients. This research paper was aimed at assessing the present trend in the behavior of such technologies for the generic drugs for cancer chemotherapy , taking the evaluation of world leading authors and organizations and the scientific activity in this field as well as the process of application for patents as a basis.
Subject headings: NEOPLASMS/ drug therapy
Recibido: 26 de diciembre de 2002. Aprobado: 31 de enero de 2003.
Lic. Thamara Figueroa Rodríguez. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM). Ave 26 No. 1605 e/ Boyeros y Puentes Grandes, municipio Plaza de la Revolución. CP 10600, Ciudad de La Habana, Cuba.
1 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Aspirante a Investigadora.
2 Ingeniera Química. Aspirante a Investigadora.
3 Licenciada en Información Científica y Bibliotecología. Aspirante a Investigadora.
4 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Especialista. ]]>
5 Ingeniera Industrial. Investigadora Agregada.