Alejandro Saúl Padrón Yaqui,1 Dianelis Fernández Mena,2 Annia Benítez López,2 Bertha de la C. López Peláez3 y Julio César Izquierdo3
El citrato de fentanilo es un potente analgésico opiácico, análogo sintético de la morfina, que se emplea ampliamente como anestésico narcótico en cirugía durante la premedicación y mantenimiento de la anestesia, y el período posoperatorio. Se desarrolló una formulación de citrato de fentanilo para administración por vía parenteral. Se obtuvo un medicamento que cumple con todos los requisitos de calidad exigidos y tiene un tiempo de vida útil de 2 años, a temperatura ambiente, que mantiene invariables sus características físicas, químicas y microbiológicas.
Palablas clave: Citrato de fentanilo, formulación, estabilidad.
]]>Las profundidades de la anestesia apropiadas para los procedimientos quirúrgicos pueden lograrse con gran variedad de drogas, solas o más a menudo combinadas. Los anestésicos pueden administrarse por diferentes vías, pero se prefiere la intravenosa porque la dosis efectiva y la cronología de la acción la hacen más previsibles.1
El fentanilo (fig.) es un análogo sintético de la morfina, que se clasifica como agonista narcótico opiáceo por su actividad farmacológica y se emplea generalmente en forma de sal, como citrato de fentanilo, es un agente analgésico -narcótico potente que se administra en forma parenteral por vía intravenosa, intramuscular y subcutánea.2,3
FIG. 1. Estructura del citrato de fentanilo.
Este medicamento se emplea como anestésico de corta duración en la premedicación, inducción y mantenimiento de la anestesia durante la cirugía y en el periodo postoperatorio, como adyuvante en la anestesia regional y en la anestesia general en cirugía mayor, como anestésico general en operaciones de alto riesgo en neurocirugía, cirugía cardiovascular y traumatología y para producir neuroleptanalgesia y neuroleptanestesia. Esta droga produce acciones adversas similares a las reportadas para la morfina pero en menor magnitud, y tiene la ventaja de que durante el periodo posoperatorio la depresión respiratoria, el efecto antitusivo, las molestias gastrointestinales y la dependencia física se manifiestan en un grado significativamente menos pronunciado. ]]>
El objetivo fundamental de este trabajo consistió en el desarrollo de una formulación de citrato de fentanilo para administración por vía parenteral, estable física y químicamente, además de ser equivalente desde el punto de vista farmacológico y toxicológico al similar comercial y que permita sustituir la importación de este medicamento al introducir la tecnología de fabricación en la producción naciona, con vistas a garantizar que se cubra la alta demanda nacional de estos en las unidades quirúrgicas de los centros hospitalarios de Cuba.
Para realizar este trabajo se empleó citrato de fentanilo de la firma Macfarlam Smith Ltd, Alemania, al cual se le realizaron los análisis pertinentes como punto de fusión, identificación, valoración, etc. El patrón de referencia fue Fentanyl (Richter, Hungría) y los reactivos y solventes orgánicos empleados fueron de calidad USP de la firma Merck.
Para el desarrollo de la tecnología se utilizó máquina lavadora de bulbos, marca Struck modelo RS Y 1000; horno marca Terruzi, tipo 100PP/R; filtros de membranas Sartorios de acero inoxidable, modelo SN 16272 de 293 mm de diámetro, máquina llenadora y selladora de bulbos, marca Autoampak, modelo 115; autoclave marca Terruzi, modelo TCS 6A/P.
Para la cuantificación se empleó un cromatógrafo líquido de alta resolución KNAUER. Se utilizó además un Espectrofotómetro UV UNICAM 8700 acoplado a IBM con software para el procesamiento de datos.
Todos los estudios se realizaron con el empleo de muestras de tres lotes a los cuales se le realizaron las pruebas de control químico, microbiológico y biológico de acuerdo a lo establecido en la monografía especializada (USP 23).
Para lograr la esterilización de la preparación se utilizaron 2 métodos, con el propósito de determinar el más adecuado; el primero fue filtración por nitrato celulosa 0,2 µm y el segundo fue por calor húmedo a 121 ºC durante 20 min y previa filtración por nitrato celulosa 0,45 µm. Se analizaron todos los parámetros de calidad reconocidos para esta forma farmacéutica.
Para realizar el estudio de estabilidad, se empleó la técnica analítica descrita en la monografía USP-23 y se le determinaron los parámetros de desempeño y se emplearon en cada caso para la determinación de vida de estante o vida útil, 3 ensayos utilizándose uno de ellos para el estudio de estabilidad acelerado. Las temperaturas empleadas fueron de 40, 50, 60 y 70 ºC.
Se confeccionó un programa de muestreo periódico con el fin de evaluar las muestras sometidas a las diferentes temperaturas de trabajo a través del tiempo. Se observaron las características organolépticas y demás índices de calidad a través de la experiencia.
En el estudio farmacológico de las formulaciones se comparó el fentanilo de producción nacional con su similar comercial (Fentanyl).
Se utilizaron ratas machos (25-30 g) a los cuales se le determinó el tiempo de reacción en segundos, a partir del momento de la inmersión de la porción distal de la cola en agua a temperatura constante de 55 º al inicio y a los 10, 20, 40, 60 y 90 min después de la administración por vía subcutánea. Los niveles de dosis empleados fueron: 0,02, 0,04 y 0,08 mg/kg de peso corporal, utilizando un factor de volumen de 0,016 mL/g de peso.5,6
Como criterio de analgesia se toma que una de las mediciones exceda en 30 segundos un factor de tres el tiempo normal de reacción. Se estimó además de la dosis efectiva media (DE50) y la potencia del producto nacional en relación con el producto de importación, mediante una prueba de comparación múltiple no paramétrica. Los niveles de dosis evaluados fueron: 0,04; 0,06 y 0,08 mg/kg de peso corporal.
Los estudios de toxicidad fueron realizados en ratones machos pertenecientes a la colonia del Laboratorio de Control Biológico, de 20 a 22 g de peso corporal, los que se mantuvieron durante la experiencia en condiciones estándares de laboratorio, en cuartos con temperatura controlada, un ciclo de luz-oscuridad de 12 a 12 h, la alimentación consistió en ratonina peletizada y agua sin restricción.7 ]]>
Los animales se dividieron en grupos y se le aplicaron diferentes dosis en dependencia de la formulación con un periodo de observación de 7 días. El cálculo de la DL50 dosis letal media se realizó por el método de los probits. Todos los resultados se procesaron estadísticamente.
A la formulación del inyectable de citrato de fentanilo 0,05 mg/mL elaborada con los componentes descritos y cumpliendo con el procedimiento tecnológico, se le determinaron los requerimientos de control de la calidad para esta forma farmacéutica: ausencia de pirógeno, esterilidad, contenido de principio activo, pH (tabla 1).
Tabla 1. Especificaciones de calidad de la formulación inyectable de citrato de fentanilo 0,05 mg/mL
| Especificación | Inicial | 1 año | ]]> 2 años | Límites |
| Descripción | Cumple | Cumple | Cumple | Solución transparente incolora libre de partículas materiales |
| Identificación | Cumple | Cumple | ]]> Cumple | |
| pH | ||||
| 060 | 4,7 | 4,7 | 5,1 | 4,5-7,5 |
| ]]> 090 | 4,8 | 4,8 | 5,4 | |
| 091 | 4,8 | 4,8 | 5,2 | |
| Valoración | ]]> | |||
| 060 | 100,0 | 97,3 | 98,1 | 90,00-110,0 % |
| 090 | 100,2 | 95,6 | 96,3 | |
| ]]> 091 | 99,9 | 99,72 | 101,2 | |
| Esterilidad | Cumple | Cumple | Cumple | |
Los resultados de este estudio se corroboran además por los resultados de los estudios de estabilidad acelerada (tabla 2).
Tabla 2. Resultados de los ensayos realizados para el estudio de estabilidad acelerado
| Días | 40 °C | 50 °C | 60 °C | 70 °C |
| 0 | ]]> _________ | _________ | ________ | 102,00 |
| 5 | _________ | __________ | 102,00 | 102,00 |
| 18 | ]]> 101,0 | 100,6 | 101,00 | 101,10 |
| 94 | 99,80 | 99,7 | 99,00 | 99,40 |
| 68 | ]]> 98,40 | 98,70 | 98,50 | 98,30 |
| 93 | 97,7 | 97,80 | 97,60 | 97,40 |
| 160 | ]]> 97,00 | 97,10 | 97,00 | 97,20 |
| 180 | 97,30 | 97,00 | 97,20 | 97,40 |
| 200 | ]]> 97,10 | 97,30 | 96,90 | 96,70 |
Después de la administración de citrato de fentanilo se observa una elevación del umbral del dolor en todos los animales, y se logra un mayor tiempo de reacción a los 10 min después de la administración; con la elevación la dosis se presenta un incremento significativo en el tiempo de reacción al comparar los resultados con las 3 dosis empleadas. En la tabla 3 se representa el número de animales con reacciones analgésicas.
Tabla 3. Número de animales con reacciones analgésicas con las tres dosis empleadas
| Dosis | 060 | Fentanest K 29 | ]]> E-127 A | E-127 F |
| 0,04 | 0 | 2 | 0 | 1 |
| 0,06 | 5 | 5 | ]]> 4 | 3 |
| 0,08 | 9 | 9 | 7 | 9 |
En la tabla 4 se representan los resultados de la DE 50 en los lotes de producción nacional y en los de importación.
Tabla 4. Estimado de la DE50 y la potencia relativa del citrato de fentanilo 0,05 mg/mL
| ]]> Ensayo | DE 50 (mg/mL,) | Potencia relativa |
| Fentanyl | 5,57 | - |
| 0,60 | 6,14 | 89,6 |
| 127 | ]]> 6,66 | 83,5 |
Los síntomas observados a las dosis administradas del fentanilo de producción nacional y su similar comercial fueron similares para ambas formulaciones y consistieron en inmovilidad, rigidez muscular, convulsiones, cola de Strauss y muerte. En la tabla 5 se muestran los resultados obtenidos al estimar la DL 50.8
Tabla 5. Estimado de la DL50 del citrato de fentanilo 0,05 mg/mL
| Ensayo | DE 50 (mg/mL,) | Potencia relativa |
| Fentanyl | 1,25 | ]]> 0,88 - 1,80 |
| 0,60 | 1,26 | 0,90 - 1,87 |
Las formulaciones desarrolladas y evaluadas cumplen con las especificaciones de calidad descritas en la Farmacopea USP para este tipo de forma farmacéutica, observándose además una buena reproducibilidad tecnológica en cada ensayo realizado.
El método analítico empleado para el control de la calidad y estudios de estabilidad resultaron ser lineales, exactos y precisos en el rango de concentraciones de trabajo; además su especificidad y ensayos de límite fueron probados en los casos necesarios. ]]>
En todas las formulaciones estudiadas el tiempo de vida útil fue superior a los 2 años, y las especificaciones de calidad se encontraron dentro de los límites establecidos. Las características organolépticas permanecieron inalterables para el tiempo de experimentación lo que permitió establecer las condiciones de almacenamiento, y se comprobó que la luz no ejerce ninguna influencia sobre el producto terminado.
Los resultados evidencian que los lotes de producción nacional presentan un potencial menor que el lote de importación, pero los valores se encuentran dentro de los límites establecidos 80-125 %.
Al estimar la DL50 resultaron 1,26 y 1,25 mg/kg con límites entre 0,9 y 1,8 mg/kg para nuestro producto y su similar comercial respectivamente; se demostró que no existen diferencias significativas entre ambas con una toxicidad relativa de 99,8 % de la esperada.
Fentanyl citrate is a poweful opiatic analgesic, a synthetic analogue of morphine, which is widely used as narcotic analgesic in surgery preoperativey, during surgery and postoperativey.. A fentanyl citrate formulation to be parenterally administered was developed. The resulting drug fulfills all the quality requeriments and has a useful lifetime of two years, at room temperature, and keeps its physical, chemical and microbiological features unchanged.
]]> Key words: Fentanyl citrate, formulation, stability.1. United State Pharmacopeia Convention 23 and National formulary XVII. United State Pharmacopeia. Rockville: Marck Printing; 1995. p.1578-9,1617-8, 1710.
2. Martindale W. The extra pharmacopeia. 30 ed. London: The Pharmaceutical Press; 1993. p.56, 66, 71.
3. United State Pharmacopeia. 3 ed. United State Pharmacopeia. Rockville: Marck Printing; 1992. p.2211, 2213.
4. Comité de Expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones farmacéuticas. 32 Informe. Ginebra: OMS; 1992. p. 5,58,122-4.
5. Sainz F, Miyares C, García M. Técnicas de farmacología experimental. La Habana: Ciencias y Técnicas; 1972. p. 57-101.
6. Goodman A, Gilman L. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 9 ed. México, DF: Mc Graw-Hill interamerican; 2001. p.198-205.
7. National Institute Occupational Safety and Health (NIOSH). Registry of toxic effects of chemical substances. Rockville: Tracor Jitco Incorporate; 1977. p.169, 479.
8. Sokolow M, Mcilroy, MD. Cardiología Clínica. 3 ed. México, DF: El Manual Moderno; 1983.
Recibido: 14 de mayo de 2004. Aprobado: 14 de junio de 2005.
MSc. Alejandro Saúl Padrón Yaqui. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Ave 26 No. 1026 entre Boyeros y Puentes Grandes, municipio Plaza de la Revolución, CP 10 400, Ciudad de La Habana, Cuba.
1 Master en Ciencias Técnicas. Investigador Agregado.
2 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Especialista.
3 Técnico en Análisis Químico. ]]>