ARTÍCULOS ORIGINALES
Desarrollo de una formulación de tabletas revestidas de secnidazol 500 mg
Development of a formulation of coated secnidazole tablets 500 mg
Iverlis Díaz PolancoI; Saúl Padrón YaquisII; Bertha LópezIII; Loreta DelgadoIV; Miriam Moya JureIV; Juana Tillán CapoII ]]>
I Investigadora Agregada. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. La Habana, Cuba.
RESUMEN
Se describe el desarrollo de una formulación de tabletas revestidas de secnidazol 500 mg. Durante el desarrollo de esta se evaluaron 2 métodos: la granulación seca y la granulación húmeda. En el revestimiento de las tabletas se empleó un sistema hidroalcohólico con el preparado comercial Policoat YS 1-7003 (Opadry)®. Los lotes sometidos a ensayos de estabilidad fueron elaborados a escala piloto, por la vía de granulación húmeda, lo que demostró la factibilidad del proceso de fabricación a esta escala. Las tabletas revestidas presentaron adecuadas propiedades físico-mecánicas y tecnológicas y estas fueron envasadas en frascos de polietileno de alta densidad y en sobres termoconformados de polivinilcloruro/aluminio. La estabilidad química y microbiológica de las tabletas de secnidazol fue estudiada durante 24 meses; los resultados demostraron que estas cumplían con los requisitos establecidos durante este periodo.
Palabras clave: Secnidazol, tabletas revestidas.
The development of a formulation of coated Secnidazole tablets 500mg was described. During its development, 2 methods were evaluated: dry granulation and humid granulation. A hydroalcoholic system was used with the Policoat YS 1-7003 (Opadry)® commercial preparation for coating the tablets. The batches subjected to stability assays were made at pilot scale by humid granulation, which showed the feasibility of the manufacturing process at this scale. The coated tablets had adequate physicomechanical and technological properties and they were packed in polyethylene flasks of high density and in polyvinyl chloride/aluminium thermoconformed envelopes. The chemical and microbiological stability of the secnidazole tablets were studied during 24 months. The results demonstrated that these tablets met the requirements established during this period.
Key words: Secnidazole, coated tablets.
INTRODUCCIÓN
El secnidazol es un antiparasitario derivado del 5-nitroimidazol con propiedades similares a las del metronidazol. Es un amebicida esencialmente tisular, parasiticida con respecto a la Entoamoeba histolytica, Giardia lamblia y Trichomona vaginalis.1-6
El secnidazol, como los demás imidazoles, se absorbe bien cuando se administra por vía oral, pero no lo hace de forma rápida, lo cual le permite actuar en la luz intestinal. Su acción tisular frente a amebas y giardias es muy importante, en la pared intestinal y en los demás sitios del organismo en donde se presenta amebiasis sistémica o trichomoniasis. La vida media plasmática es cercana a las 25 h a diferencia del metronidazol y la eliminación es lenta. De ahí que su posología sea reducida, se administra en dosis única tanto en niños como adultos, lo que resulta ventajoso con respecto al resto de los imidazoles.1-6
Este producto es comercializado internacionalmente por diferentes transnacionales farmacéuticas, entre las que se encuentra la firma Rhone Poulenc, la cual es propietaria del producto líder Secnidal®, el que se presenta en forma de tabletas revestidas, polvo y granulado para suspensión.1,5
Teniendo en cuenta la elevada incidencia en la población cubana de personas que padecen de giardiasis, el Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM) desarrolló una formulación de secnidazol 500 mg en forma de tabletas revestidas que cumpliera con las especificaciones farmacéuticas requeridas internacionalmente. ]]>
El presente trabajo tiene como objetivos: establecer los parámetros para el control de la calidad del medicamento, realizar el escalado piloto de la formulación desarrollada, evaluar la estabilidad química y microbiológica en el tiempo y determinar la toxicidad aguda del secnidazol 500 mg tableta.
MÉTODOS
Para realizar el trabajo experimental, se empleó una materia prima de secnidazol de la firma Trifarma SPA de procedencia italiana, la cual fue analizada químicamente según las especificaciones de calidad establecidas en la técnica del fabricante.7
Con vistas a ganar información sobre las propiedades físico-químicas del principio activo se evaluaron los parámetros siguientes: forma y tamaño de las partículas, densidad aparente de vertido y de asentamiento, porosidad y velocidad de flujo, y se calcularon los índices de Hausner y de Carr.8-10
En el presente trabajo se diseñaron diferentes ensayos que contenían 500 mg/tableta de secnidazol y sustancias auxiliares de uso común en la industria farmacéutica para la elaboración de sólidos orales (tabla 1).8,11 Se comenzó el diseño de la formulación, con el método de granulación seca o doble compresión, para la elaboración de granulados y tabletas, mediante la formación de tabletas de elevado peso, con ayuda de una troqueladora excéntrica de 16 estaciones MANESTY (Inglaterra). Luego se evaluó el método de granulación húmeda, para lo cual se utilizó una mezcladora-granuladora DIOSNA (Alemania), y un lecho fluidizado VIANI (Italia), para el secado.
Por la vía de la doble compresión se elaboraron granulados que contenían el principio activo, un granulado base y otros excipientes, donde se cambió la concentración del agente lubricante y se empleó un agente ligante (EMCOMPRESS®) que aportara cohesión y fluidez al granulado (ensayos A, B), y se varió el agente desintegrante para evaluar la efectividad de este en el tiempo de desintegración de las tabletas (ensayo C). Por la vía húmeda, con vistas a utilizar excipientes similares a los ensayados por vía seca, se empleó lactosa y almidón de maíz como componentes de la fase interna, gelatina en solución acuosa como agente aglutinante al 3 % m/v y Ac-Di-Sol® como desintegrante en fase interna y externa (ensayo D). Además se evaluó el uso de otro agente aglutinante, la polivinilpirrolidona K-25 en solución alcohólica (ensayo E) (tabla 1). Para la obtención de las tabletas, se empleó una máquina troqueladora rotativa Manesty de 16 estaciones (Inglaterra), para lo cual se utilizaron troqueles cóncavos normales (CN), con un diámetro de 12,7 mm. La masa de los núcleos comprimidos a partir de los granulados elaborados por la vía húmeda, se disminuyó con el objetivo de reducir la altura de estos. Los núcleos obtenidos para todos los ensayos se evaluaron físico-mecánica y tecnológicamente mediante la determinación de los parámetros: masa, altura, dureza, friabilidad y desintegración.8-10 El control de la calidad de los núcleos se realizó según lo establecido en la técnica de análisis desarrollada y validada por Moya y otros.12
El secnidazol es un fármaco que presenta un sabor amargo, desagradable al paladar; por lo que se hizo necesario enmascarar este, de manera que se revistieron los núcleos, con ayuda de un bombo de revestimiento MANESTY (Inglaterra), de capacidad 5 kg, mediante un recubrimiento por formación de película en un sistema hidroalcohólico, con Policoat blanco YS 1-7003 (Opadry), preparado comercial que contiene como polímero de cubierta la hidroxipropilmetilcelulosa. El incremento teórico durante el recubrimiento se fijó en un 3 % (m/m) del peso de los núcleos.8
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Se realizó el escalado piloto de 3 lotes (1001, 1002 y 1003), por la vía de granulación húmeda y se utilizó un equipamiento con una capacidad de alrededor del 10 % de la existente a escala industrial. A las tabletas obtenidas se les realizó el análisis químico y microbiológico con el empleo de las técnicas desarrolladas para tal efecto12,13 y luego fueron envasadas en frascos plásticos de color blanco opaco de polietileno de alta densidad formato F-6 con cierre hermético y tapas con sello de inviolabilidad y sobres termoconformados de polivinilcloruro/aluminio, por 4 tabletas cada uno, para estudiar su estabilidad química y microbiológica.La determinación de la toxicidad aguda se realizó al lote 1001, mediante el ensayo de DL50. Se administró una dosis única (500 mg) de secnidazol por vía oral mediante cánula intragástrica, a 30 ratones MNRI de peso corporal entre 18-22 g, se observaron durante las primeras 24 h y 15 días y se registraron los signos tóxicos.13
El estudio de estabilidad químico se realizó por los métodos acelerados y de vida de estante. Como método de análisis se empleó la técnica analítica para tal efecto,14 que emplea el método de cromatografía líquida de alta resolución (CLAR). La estabilidad acelerada se le realizó a los 3 lotes pilotos, los cuales se almacenaron a temperatura de 40 ± 2 °C y humedad relativa de 70 ± 5 % durante 6 meses y se realizaron evaluaciones al inicio, 1, 2, 3 y 6 meses. El estudio de vida de estante se efectuó a temperatura de 30 ± 2 °C y humedad relativa de 70 ± 5 % y se realizaron determinaciones al inicio, 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses. En ambos estudios se evaluaron las características organolépticas, disolución, sustancias relacionadas y contenido del principio activo.
Paralelamente, se realizó un estudio de estabilidad microbiológica a los 3 lotes pilotos, donde se realizaron determinaciones al inicio, 12 y 24 meses. Para ello se empleó el método descrito en la Farmacopea 26.15
A las determinaciones realizadas para evaluar las propiedades físico-mecánicas y tecnológicas (masa, altura, dureza y friabilidad) y los índices de calidad de las tabletas (valoración, disolución, etc.) se les realizaron réplicas, a todas se les determinó la media y desviación estándar (DE).
RESULTADOS
La materia prima de secnidazol cumple con las especificaciones de calidad establecidas en la técnica del fabricante.7
Como resultado de la caracterización físico-química del principio activo se obtuvo que este posee un pequeño tamaño de partícula (23,4 µm) y pobres propiedades de fluidez y compresibilidad. ]]>
Durante el desarrollo de la formulación, en el ensayo A elaborado por el método de doble compresión se obtuvo un granulado con baja fluidez lo que provocó variación en la masa de las tabletas, además estas no cumplieron con los límites establecidos para los parámetros: altura, dureza, friabilidad y tiempo de desintegración. Con vistas a darle solución a los problemas presentados se evaluó la influencia de varios agentes en los parámetros afectados, por lo que se realizaron 2 ensayos más (ensayos B y C). En el ensayo B se incrementó el porcentaje de Aerosil® al 2 % (1 % en fase interna y 1 % en fase externa) y se empleó Explotab® en fase interna y externa, y se obtuvieron resultados inadecuados en cuanto a la fluidez del granulado y al tiempo de desintegración de las tabletas. En el ensayo C se adicionó un 5 % más de EMCOMPRESS® en la fase externa y se sustituyó el Explotab® por el Ac-Di-Sol®, como resultado la fluidez del granulado no mejoró (tabla 2). Además se incrementó la dureza de las tabletas aunque los tiempos de desintegración se encontraron dentro de los límites, pero las tabletas aún resultaban ser friables; por lo que se decidió cambiar la vía de elaboración.Con vistas a obtener núcleos con adecuadas propiedades físico-mecánicas y tecnológicas, se sustituyó la vía seca por la vía húmeda. Los granulados fueron obtenidos por la aglutinación de la mezcla de polvos con una solución acuosa de gelatina (ensayo D) y alcohólica de polivinilpirrolidona (ensayo E) y se controló el punto final de la granulación, el tamaño y uniformidad del grano formado y la humedad residual del granulado. Como resultado se obtuvo un granulado con excelentes propiedades físico-mecánicas y tecnológicas en el ensayo D; no resultó así para el ensayo E, en el que el granulado obtenido presentó un pequeño tamaño de grano y un exceso de fino. Como consecuencia de los resultados anteriores, los núcleos del ensayo D no presentaron variación en la masa y cumplieron con el resto de los parámetros evaluados como son: altura, dureza, friabilidad y desintegración. Por el contrario, los núcleos del ensayo E presentaron variación en la masa y la dureza resultó más baja (tabla 2). Debido a los resultados se seleccionó el ensayo D como la mejor variante tecnológica.
Como resultado del control de calidad de los núcleos, estos cumplieron satisfactoriamente con las especificaciones de calidad reportadas en la técnica analítica para tal efecto.12
El recubrimiento de los núcleos transcurrió satisfactoriamente, se mantuvo la humedad residual en las tabletas antes y después del proceso de revestimiento y se alcanzó el incremento en peso fijado. Además las tabletas cumplieron con los parámetros físico-mecánicos y tecnológicos establecidos para dicho producto.
El escalado piloto mostró resultados tecnológicos satisfactorios, tanto en los granulados, núcleos y tabletas revestidas (tabla 3). Los controles químico y microbiológico, para cada uno de los lotes, cumplieron con los límites reportados en la técnica desarrollada y en la Farmacopea de los Estados Unidos 26, respectivamente.12,15
Como resultado de la evaluación de la toxicidad aguda se encontraron los síntomas siguientes: convulsiones, anorexia, respuesta acelerada, sedación y muerte, la cual se presentó 8 h después de la administración. A pesar de esto, no se presentó decremento del peso corporal en ninguno de los grupos experimentales durante el estudio y en la autopsia realizada no se observó alteraciones macroscópicas de los órganos analizados. El valor de la DL50 fue de 2 996 mg/kg.
La estabilidad acelerada mostró que al cabo de los 6 meses de someter las tabletas a condiciones drásticas de temperatura y humedad, no se detectaron cambios significativos en los parámetros de calidad estudiados en ninguno de los lotes, envasados en ambos envases; además al aplicar el método analítico por CLAR se comprobó que en el presente estudio no se observó la aparición de productos de degradación, o sea, no fueron detectables. En la tabla 4 se muestran los resultados para los parámetros de valoración y disolución.
Los resultados del estudio de estabilidad en vida de estante, para cada uno de los lotes, envasados en ambos envases y conservados a temperatura de 30 ± 2 °C y humedad relativa de 70 ± 5 %, indican que al cabo de los 24 meses, todos los parámetros analíticos estudiados como: características organolépticas, valoración, desintegración, disolución y productos de degradación, cumplen con los límites establecidos en la técnica analítica. En la tabla 5 se muestran los resultados para los parámetros de valoración, desintegración y disolución, los productos de degradación resultaron no detectables durante el tiempo de estudio.
El conteo microbiológico de los 3 lotes del producto terminado al cabo de los 24 meses cumplió con los límites establecidos para productos no estériles.15
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DISCUSIÓN
Los resultados del análisis químico de la materia prima de secnidazol, como parte del control de calidad, indicaron que la misma se encontraba «aprobada» para ser utilizada en estudios de formulación.
Teniendo en cuenta que con valores de porosidad de polvos de 48 % el empaquetamiento resulta ser suelto o abierto;9,10 el valor de la porosidad de la materia prima de secnidazol resultó ser muy elevado (72 %); esto indicaba que existían grandes espacios vacíos en la superficie del sólido, lo que está en correspondencia con la forma de las partículas de cilindros alargados y el valor del índice de Carr o de compresibilidad, alejándose del comportamiento ideal reportado para partículas esféricas.9,10 La porosidad y la densidad son inversamente proporcionales; por lo que la alta porosidad trajo como resultado un polvo de baja densidad respecto al volumen total que ocupa. Se obtuvieron valores descendentes en el siguiente orden: densidad aparente de asentamiento > densidad aparente de vertido.
La fluidez y compresibilidad del secnidazol es pobre, así lo demuestra el resultado del Indice de Carr (IC= 32). Un valor de 1,58 de Índice de Hausner representa un flujo muy pobre, lo que se corroboró con el valor obtenido en la determinación de la velocidad de flujo que es de 6,49 g/cm2s. Los resultados de la evaluación de las propiedades físico-químicas del principio activo pueden ser debidos a la forma y al pequeño tamaño de las partículas.
A pesar de ser conocido que no es factible la vía seca como método de elaboración de formas sólidas, para fármacos con deficiente compresibilidad y velocidad de flujo y alta dosis, se comenzó con el método de granulación seca o doble compresión para la elaboración de los granulados y las tabletas, con vistas a evitar el contacto directo del secnidazol con el agua, debido la capacidad de absorción de humedad que posee este.
Los resultados del ensayo A fueron muy desfavorables y con vistas a mejorarlos se trabajó en este sentido. Para incrementar la fluidez del granulado obtenido, se utilizó Aerosil® 200 V en la 1ra y 2da compresión como agente deslizante (ensayo B), debido a que su pequeño tamaño de partícula y su gran área superficial, le permiten mejorar las propiedades de flujo a mezclas de polvos secos10 y se incrementó la concentración de EMCOMPRESS® (ensayo C) por ser este un agente relleno-aglutinante ampliamente usado en la elaboración de formas sólidas orales mediante la vía seca, para aportar fluidez a la masa de polvos y proporcionar cohesividad y adhesividad a las partículas o gránulos.11 Para mejorar la desintegración de las tabletas se evaluó el uso del Explotab® y el Ac-Di-Sol® como agentes superdesintegrantes, los que se han convertido en los agentes de elección para provocar la desagregación de un producto terminado, y facilitando la disolución del principio activo en los fluidos orgánicos y permitir su asimilación en el organismo.11 Los mejores resultados fueron obtenidos con el Ac-Di-Sol®. No obstante a esto, en ninguno de los ensayos realizados por la vía seca se obtuvieron resultados satisfactorios, lo que indicó que las propiedades del principio activo predominaron en gran medida. A partir de este momento se sustituyó la vía seca por la vía húmeda, por ser esta la vía más comúnmente usada para la elaboración de formas sólidas orales, debido a las ventajas que ofrece, como: que produce gránulos de alta compresibilidad e incrementa considerablemente la velocidad de flujo con principios activos de alta dosificación y baja fluidez, entre otras.9,10
Los adecuados resultados de las propiedades físico-mecánicas y tecnológicas del granulado del ensayo D pudo deberse al empleo de gelatina como agente aglutinante, ya que permite formar granos de gran tamaño y consistencia elevada; además se controló el punto final de la granulación hasta una consistencia, tamaño y uniformidad del grano adecuada y se alcanzó una humedad residual del granulado en un intervalo entre 1-1,5 %. Durante la troquelación el llenado de las matrices resultó uniforme, no existió variación en la masa de los núcleos, esto se debió a que no se produjo segregación en la masa a troquelar, lo cual está condicionado por la uniformidad del tamaño del grano formado. Además los núcleos se obtuvieron con adecuadas durezas, baja friabilidad y favorables tiempos de desintegración, esto último pudo deberse al uso del Ac-Di-Sol® como agente desintegrante intra y extra granularmente, ya que de esta forma es mejor utilizada su capacidad de hinchamiento.11 Como resultado del revestimiento de los núcleos, se observó buena adherencia de la película al sustrato y se obtuvieron tabletas recubiertas con apariencia agradable. El mantenimiento de la humedad residual en las tabletas antes y después del proceso de revestimiento, demostró la eficiencia del secado. Se alcanzó el incremento en peso de los núcleos previamente fijado, lo cual se correspondió con la cantidad de solución de recubrimiento atomizada, por lo que se determinó adecuadamente el punto final del proceso.
En el ensayo E a pesar de controlarse iguales parámetros, los resultados fueron inadecuados ya que la polivinilpirrolidona en solución alcohólica, como agente aglutinante, no proporcionó una buena cohesividad en el granulado formado, ni una adecuada homogeneidad en el tamaño del grano.
Los resultados del escalado piloto de la formulación seleccionada, demostraron la reproducibilidad del proceso a esta escala y los resultados de los análisis iniciales, como control de calidad químico y microbiológico, confirman el cumplimiento de los parámetros de calidad establecidos para el producto según la técnica analítica para tal efecto.12 ]]>
Los valores de la letalidad obtenidos en el estudio de toxicidad aguda, se encuentran por encima de 2 g/kg, lo cual concuerda con lo reportado para la sustancia evaluada. El valor de la DL50 se encontró dentro de los límites establecidos para dicho producto (2828 - 3174 mg/kg), por lo que el secnidazol se considera un producto ligeramente tóxico.13Como se observa en la tabla 4, los resultados del estudio de estabilidad acelerada indican que el medicamento es estable químicamente aun en condiciones drásticas de humedad y temperatura y en los 2 envases empleados.
Los resultados del estudio de estabilidad en vida de estante, representados por los parámetros de valoración, desintegración y disolución, al ser estos los que más pudieran afectarse con el revestimiento, se mantuvieron invariables en el período estudiado, además como los productos de degradación no fueron detectables no resultó posible cuantificarlos. Estos resultados demuestran la buena estabilidad química del producto terminado en los envases empleados y condiciones de almacenamiento propuestas (tabla 5).
Al cumplir el ensayo de conteo microbiológico de los 3 lotes estudiados al cabo de los 24 meses, se demuestra la buena estabilidad microbiológica del medicamento en el tiempo.
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Recibido: 9 de noviembre de 2007.
Aprobado: 10 de diciembre de 2007.
MSc. Iverlis Díaz Polanco. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM). Calle 19 de Mayo, No. 13, esquina Amézaga, municipio Plaza de la Revolución, La Habana, Cuba. Correo electrónico: iverlis@infomed.sld.cu
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