Análisis inferencial de las potencialidades de promoción de absorción de una familia de 1-O-alquil gliceroles

Inferable analysis related to promotion of the absorption potentialities from 1-O-alkyl glycerol family

]]> Miguel Francisco Bilbao Díaz^I; Yadira Peña Proenza^II; Maydel Gutierrez Bueno^II; Miguel Ángel Cabrera Pérez^III; Jorge Ducongé Soler^IV; Gilda María Linares Cuéllar^V; Eduardo Manuel Fernández-Sánchez^VI; Yolanda Cristina Valdés Rodríguez^VII

^I Máster en Farmacia Clínica. Asistente. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. La Habana, Cuba.
^II Licenciada en Ciencias Farmacêuticas. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. La Habana, Cuba.
^III Doctor en Ciencias Farmacéuticas. Investigador Titular. Centro de Bioactivos Químicos de la Universidad Central Marta Abreu de Las Villas. Las Villas, Cuba.
^IV Doctor en Ciencias Farmacéuticas. Asistente. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. La Habana, Cuba.
^V Máster en Farmacologia. Asistente. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. La Habana, Cuba.
^VI Doctor en Ciencias Farmacéuticas. Profesor Consultante. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. La Habana, Cuba.
^VII Doctora en Ciencias Biológicas. Profesor Consultante. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. La Habana, Cuba. ]]>

RESUMEN

La interrelación entre las propiedades físico-químicas y la biodisponibilidad de una familia de 1-O-alquil gliceroles son discutidas, se han utilizado como compuestos de referencia, moléculas que presentan una analogía estructural-funcional con estos compuestos, los cuales han sido reconocidos como agentes promotores clase I, de alta capacidad. El enfoque TOPS-MODE (ModesLab) fue utilizado para estimar los momentos espectrales, con diferentes ponderaciones, como descriptores de las propiedades físico-químicas más relevantes utilizadas en los modelos predictivos de permeabilidad intestinal obtenidos, e interpretar estos en términos de contribución de grupos funcionales de los 1-O-alquil gliceroles. A partir de este análisis se establecieron interpretaciones de tipo inferencial sobre las reales potencialidades teóricas de esta familia para su evaluación perspectiva como agentes promotores de absorción clase I. Este enfoque de tamizaje in sílico asistido por computadora permitió postular que los 1-O-alquil gliceroles, en particular el 1-O-hexadecil glicerol y 1-O-octadecil glicerol, son excelentes candidatos para demostrar su elevada capacidad promotora en estudios in vivo, los que han alcanzado altos niveles porcentuales de biodisponibilidad (> 90 %). Se concluye, según análisis por discriminante, que todos los miembros de la familia presentaron potencialidades para la absorción gastrointestinal.

Palabras clave: 1-O-alquil gliceroles, promotores de absorción, biodisponibilidad.

ABSTRACT

The interrelation among the physical-chemical properties and the bioavailability of a 1-O-alkyl glycerol family is discussed. As reference compounds we used molecules presenting a structural-functional similarity with these compounds, which have been recognized as class I high quality promoting agents. TOPS-MODE approach (ModesLab) was used to estimate spectral moments with different weighing as descriptors of the more relevant physical-chemical properties used in the achieved predictive models of intestinal permeability, and its interpretation in terms of contribution of 1-O-alkyl glycerols functional groups of. From this analysis we established inferred interpretations on the theoretical potentials of this family for its prospective evaluation as promoting agents of class I absorption. This computer-assisted in silico screening approach allowed us to call for that 1-O-alkin glycerols, particularly in the 1-O-hexadecyl glycerol, and 1-O-octadecil glycerol, are excellent candidates to demonstrate its high promotion capacity according to in vivo studies, which have gained percentage high levels of bioavailability (> 90 ). We conclude that according a discriminating analysis, all family members had potentials for gastrointestinal absorption.

Key words: 1-O-alkyl glycerol, absorption promoters, bioavailability.

INTRODUCCIÓN

La administración oral es la vía más natural y por lo tanto, la ruta de aplicación preferida para la mayoría de los agentes terapéuticos orientados a una acción sistémica. Cuando el fármaco es administrado por esta vía, son varios los factores que pueden influir en su paso a la circulación sistémica para la obtención de un efecto terapéutico óptimo. Dentro de estos se destacan factores físico-químicos del fármaco y los biológicos.¹

Entre los factores físico-químicos que pueden limitar la absorción de los fármacos, tienen una función primordial la solubilidad, la polaridad, el grado de ionización, el tamaño de partícula, además de las propiedades lipofílicas e hidrofílicas, descritas por el coeficiente de partición (Log P), que determinan si el fármaco experimenta una difusión pasiva a través del tracto gastrointestinal o de sus membranas biológicas.²

Para incrementar la permeabilidad de la membrana se utilizan excipientes que se conocen con el nombre de promotores de absorción, los cuales van a ser toda sustancia que favorezca la deposición sistémica de un fármaco que en condiciones normales es pobremente absorbido, y pueda actuar por diferentes mecanismos. Un buen promotor de la absorción debe ser potente, de rápida reactividad y recobrado, y no ser tóxico.

En 1993, Fernández³ demostró la capacidad como promotor de absorción de una mezcla de 1-O-alquil gliceroles, con diferentes longitudes de cadena (16 y 18 átomos de carbono), aislados de una especie marina de gorgonias.⁴

Estos compuestos constituyen una familia de éteres lipídicos (EL) ya que presentan el grupo 1-O-alquilo en la posición sn-1 del glicerol, al cual se le atribuyen diversos efectos biológicos.⁵ La cadena alquílica responsable de estos efectos está formada por 8, 10, 12, 16 y 18 átomos de carbono.

En la actualidad, la implementación de modelos teóricos capaces de predecir las propiedades absortivas de compuestos, constituye una poderosa herramienta para el desarrollo farmacéutico, ya que propicia un tamizaje masivo sin la necesidad de sintetizarlos físicamente. Estos son los llamados modelos in sílico y su fundamento consiste en el análisis de las características físico-químico-estructurales de moléculas, mediante modelos computacionales. Con esto se logra identificar, tempranamente, las estructuras químicas que aseguren una alta permeabilidad o al menos promuevan eficientemente la absorción de otros fármacos.⁶

Tomando en consideración el interés de estos compuestos, no asociados a mezclas, como posibles promotores de absorción y la posibilidad de utilizar descriptores de las propiedades físico-químicas de éstos, mediante un enfoque topológico, este trabajo se propone como objetivo estudiar las potencialidades promotoras de absorción de una familia de 1-O-alquil gliceroles, con la utilización de un método in sílico.

]]> MÉTODOS

Para el estudio de la biodisponibilidad de los 1-O-alquil gliceroles, a partir de sus características físico-químicas, se utilizaron cada una de las estructuras químicas de esta familia de compuestos y promotores de absorción.⁷

Aproximación TOPS-MODE

La aproximación TOPS-MODE (diseño con algoritmo molecular subestructural topológico)⁸ se basó en el cálculo de los momentos espectrales totales (m_i) para las estructuras globales de cada uno de los 1-O-alquil gliceroles, mediante el software ModesLab^®, con diferentes ponderaciones como descriptores de las propiedades físico-químicas más relevantes utilizadas en los modelos predictivos de permeabilidad intestinal: hidrofobicidad (m_1-H), el peso molecular (m_1-AM) y el área superficial polar (m_1-PA).

Análisis discriminante lineal

Se obtuvo una función capaz de predecir los valores de absorción intestinal en humanos (AIH), se desarrollaron dos funciones discriminantes, a través del análisis discriminante lineal (ADL), que permitieron la clasificación de las moléculas con valores altos, moderados y bajos de esta propiedad.

Las ecuaciones fueron las siguientes:

]]> AIH_bajo= - 10,681 + 0,096 m_1-AP - 0,0006 m₀m_1-AP

N= 89 l= 0,479 D²= 6,59 F (2,86)= 46,76

AIH_alto= 3,629 -1,308 m_1-H - 0,125 m_1-PA + 0,041 m_1-MA - 0,001 m_2-MA + 0,033 m₀m1-H + 0,003m₀m_1-AP - 0,011 m₀m_0-AP

N= 89 l= 0,640 D²= 2,20 F (7, 81)= 6,50

donde:

m₀: número de átomos de la estructura.

m_0-AP: número de átomos de la estructura sin considerar los hidrógenos, ponderado con área superficial polar.

m_1-H: momento espectral de orden uno, ponderado por hidrofobicidad.

]]> m_1-MA: momento espectral de orden uno, ponderado por masa atómica.

m_1-AP: momento espectral de orden uno, ponderado por área superficial polar.

m_2-MA: momento espectral de orden dos, ponderado con masa atómica.

El criterio de clasificación para la función discriminante fue seleccionado, de acuerdo a lo planteado por otros autores,⁹ si el compuesto tiene una absorción intestinal en humanos mayor del 90 % es un compuesto bien absorbido (alta AIH), si el valor está entre 90 y 30 %, el compuesto se absorbe de forma moderada y si es menor del 30 %, entonces es de baja AIH.

La función discriminante se obtuvo a través de un ADL con la utilización del programa

STATISTICA 5.5. Los parámetros estadísticos reportados fueron la lambda de Wilks, la distancia de Mahalanobis al cuadrado y la F de Fisher.

RESULTADOS

En el presente trabajo, utilizando las ecuaciones obtenidas a partir del enfoque TOPS-MODE, se establecieron adecuadas clasificaciones de los compuestos analizados según su grado de biodisponibilidad (alto AIH ³ 90 %, moderado 31 %< AIH < 89 %, y bajo £ 30 %). ]]> Los resultados obtenidos para los 1-O-alquil gliceroles, como se aprecia en la tabla 1, presentaron un estimado del grado de biodisponibilidad por encima del 90 % según este estudio de estructura-actividad, debido a que los valores de AIH que resultaran negativos utilizando la ecuación de AIH_bajo y resultaran positivos para la ecuación de AIH_alto, estimaban una alta absorción para los compuestos evaluados.

Con respecto a los promotores de absorción, también presentaron valores de biodisponibilidad por encima del 90 %. Por tanto, todas las estructuras evaluadas tuvieron un comportamiento similar, según los porcentajes de biodisponiblidad.

En la tabla 2 pueden observarse los diferentes compuestos evaluados y los valores estimados para algunas de estas propiedades físico-químicas de interés, donde se evidencia la correspondencia entre estos descriptores con los estimados de AIH.

Para los 1-O-alquil gliceroles se estimaron los valores de Log P, peso molecular (PM) y superficie polar (SP), al igual que para los promotores de absorción reconocidos.

A partir de las estructuras de los 1-O-alquil gliceroles, se aprecia un comportamiento del Log P dependiente de la longitud de la cadena alquílica de la posición 1 del glicerol, ya que estos valores disminuyen a medida que la cadena se hace más pequeña, lo cual repercute en el grado de absorción de esta familia de compuestos. Por lo que el 1-O-octadecil glicerol y el 1-O-hexadecil glicerol, presentaron valores superiores de Log P que el resto de los 1-O-alquil gliceroles (5,612 y 4,368 respectivamente). Con respecto al PM y a la SP, todos los integrantes de esta familia tuvieron comportamientos similares, atendiendo a su estructura química.

EL mismo procedimiento fue realizado para los promotores de absorción, donde el ácido esteárico y el ácido oleico presentaron valores de Log P mayores que el resto de los promotores (5,543 y 5,027 respectivamente), aunque se puede considerar que para todos estos compuestos se obtuvieron valores de Log P elevados, a partir de sus clasificaciones como promotores.⁷

Al comparar los resultados obtenidos, atendiendo al grado de lipofilicidad (Log P), como descriptor fundamental de la absorción de moléculas, se puede señalar que los valores de Log P del octadecil glicerol y del 1-O-hexadecil glicerol, resultaron similares a los valores de la mayoría de los promotores de absorción utilizados.

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DISCUSIÓN

En los últimos años han venido ocupando un promisorio lugar los métodos de simulación asistidos por computadora (in sílico) como herramienta predictiva en la estimación de ciertas propiedades físico-químicas relevantes.

De tal suerte, se han podido implementar modelos descriptivos de la conducta de ciertas moléculas, según sus patrones estructurales y topológicos, para calcular su lipofilidad, conjuntamente con otras muy interesantes propiedades, como el peso PM y la SP.

El enfoque propuesto en nuestro trabajo pretende utilizar tales aproximaciones teóricas inferenciales para estimar estos parámetros relevantes, utilizando un diseño con algoritmo molecular subestructural topológico (TOPS-MODE)⁸ mediante el software ModesLab^®, que permitió predecir adecuadamente la potencialidad absortiva de una familia de compuestos lipídicos (1-O-alquil gliceroles), y en consonancia, establecer necesarias interpretaciones sobre su posible papel funcional sobre las membranas intestinales durante la fase de permeabilidad.

De manera general, todos los 1-O-alquil gliceroles mostraron valores estimados de biodisponibilidad por encima del 90 %, al igual que los valores obtenidos para los promotores de absorción, lo cual indica un comportamiento similar y que permite predecir, desde este punto de vista, una correspondencia en el grado de absorción intestinal evaluado, a partir de las ecuaciones obtenidas.

Ahora bien, la lipofilidad, frecuentemente expresada mediante el coeficiente distributivo o de reparto en sistema n-octanol/agua (Log P), ha sido ampliamente utilizada para establecer oportunas generalizaciones y reflexiones sobre presuntas relaciones estructura-actividad, incluso de tipo cuantitativo. Este criterio se constituye en un muy importante parámetro físico-químico que presenta una marcada influencia en procesos cinéticamente relevantes, como la absorción oral, y consecuentemente reflejada sobre su biodisponibilidad sistémica, además de mostrar interés en varias propiedades farmacocinéticas y/o biofarmacéuticas. En esencia, la lipofilidad representa la afinidad de una molécula o un grupo activo por un entorno lipídico.

En este trabajo, se hace una comparación de tipo inferencial de los 1-O-alquil gliceroles, teniendo en cuenta la similitud y elevada correlación que muestran sus propiedades físico-químicas con las estimadas para un elevado conjunto de compuestos de reconocida actividad promotora en la permeabilidad celular a nivel del intestino, algunos de los cuales se refieren en la literatura especializada como moléculas marcadoras de permeabilidad con un efecto promotor de absorción.⁷

Dentro de estos promotores de absorción se encuentran el ácido oleico y el ácido láurico, los cuales han sido clasificados como promotores de clase I y clase III respectivamente.⁷ ]]> Los resultados en la predicción del Log P, el 1-O-octadecil glicerol y el 1-O-hexadecil glicerol, mostraron un valor similar al ácido oleico, promotor de absorción muy estudiado y al cual se le han planteado mecanismos de promoción de absorción a nivel intestinal.¹⁰

Un estudio realizado por Fernández⁴ en 1993, demostró la capacidad promotora de absorción de una mezcla de 1-O-alquil gliceroles, obtenida a partir de fuentes naturales (1-O-octadecil glicerol y 1-O-hexadecil glicerol como componentes mayoritarios), donde se observó un efecto promotor de absorción similar al obtenido para el ácido oleico y para el ácido láurico, en un modelo de saco de íleon de conejos.

Además en este mismo trabajo, se evaluó el efecto citotóxico a nivel de membranas de la mezcla de 1-O-alquil gliceroles, mediante el barrido de la microscopia electrónica, observándose un comportamiento similar al ácido oleico, debido a que en ambos se manifestó un rápido recobrado de la membrana, lo cual caracteriza a los promotores de absorción de clase I. Sin embargo, el ácido láurico mostró una lenta recuperación de la membrana, ya que provoca un daño irreversible a este nivel, coincidiendo con su clasificación de promotor de clase III.

En conclusión, la familia de 1-O-alquil gliceroles presentó teóricamente un rango de biodisponibilidad mayor de un 90 %, según el enfoque TOPS MODE, por lo que son potencialmente buenos promotores de absorción, principalmente el 1-O-octadecil glicerol y el 1-O-hexadecil glicerol, teniendo en cuenta los resultados comparativos con otros promotores de absorción reconocidos, según los descriptores físico-químicos log P, PM y área superficial polar.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Recibido: 2 de marzo de 2009.
Aprobado: 7 de abril de 2009. ]]>

M. C. Miguel Francisco Bilbao Díaz. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. San Lázaro y L, El Vedado, La Habana, Cuba. Correo electrónico: mbilbao@ifal.uh.cu ]]> 1 1992 2 1989 2da 1-73 3 1993 27 2 2 123-33 4 5 6 2000 43 2575-85 7 1987 445-55 8 1996 36 844-9 9 1997 14 568-71 10 1991 139-47