Tomado de: N Engl J Med 1994; 330(z6):1871-9.
El lupus eritematoso sistémico (LES) es definido por sus características clínicas y por la presencia casi invariable de anticuerpos en la sangre dirigidos contra uno o más componentes de los núcleos celulares. Algunas manifestaciones parecen estar asociadas con la presencia de dichos anticuerpos y con determinados marcadores genéticos, lo cual hizo pensar que el LES pudiera ser una familia de enfermedades. Sin embargo, las formas de presentación clínica frecuentemente se superponen y actualmente existen evidencias no concluyentes de que el LES es una sola enfermedad con una amplia gama de manifestaciones, cuya expresión puede estar influida por factores genéticos del paciente. Ocasionalmente, los pacientes presentan rasgos del LES y otras enfermedades del tejido conectivo como artritis reumatoidea y esclerodermia.
No se ha demostrado que los anticuerpos antinucleares (AAN) estén directamente implicados en la patogénesis de la enfermedad, pero los pacientes con LES a menudo tienen otros anticuerpos circulantes que reaccionan con los componentes del suero o membranas celulares. Algunos son responsables directos de las manifestaciones clínicas; otros pueden desempeñar una función en la alteración de la regulación inmune subyacente. Los mecanismos resultantes de esta producción de anticuerpos tan prolífera son un foco de intensa investigación.
La prevalencia de LES varía en todo el mundo. En América del Norte y Europa Septentrional es de 40 x 100 000 habitantes.1 Parece existir una mayor incidencia en negros americanos y en hispanos en los que la enfermedad tiene un curso generalmente más grave, lo que se ha hecho dependiente, en parte, de factores socioeconómicos e introduce una posibilidad que debe ser investigada.2 Más del 80 % de los casos ocurre en mujeres durante los años fértiles. Como consecuencia de esto, la enfermedad puede afectar a una de ca- da 1 000 mujeres jóvenes. La prevalencia en niños y ancianos es de 1 x 100 000, con una proporción de mujeres a hombres de 3:1.3
La poliartritis y la dermatitis son las manifestaciones clínicas más comunes del LES y sus formas más frecuentes de presentación. Sin embargo, cualquier síntoma o signo de la enfermedad puede ser su primera y única manifestación, como ocurre con la artritis, la trombocitopenia o la pericarditis, las cuales pueden persistir o recurrir durante meses o años antes que pueda ser confirmado el diagnóstico por la aparición de otros hallazgos. La fatiga crónica y una variedad de trastornos en las esferas cognoscitiva y afectiva incluyendo ansiedad y depresión, son descritos frecuentemente por los pacientes como síntomas iniciales.4 La afectación severa aislada del riñón o del sistema nervioso central (SNC) es inusual. La Asociación Americana de Reumatología estableció los criterios para distinguir el LES de otras enfermedades del tejido conectivo, los que fueron revisados por última vez en 1982.5 Estos se han proyectado para ofrecer un grado de certeza diagnóstica principalmente con propósitos investigativos. A menudo es posible hacer un diagnóstico razonablemente confiable de LES sobre bases estrictamente clínicas.
La detección de AAN es una prueba sensible para el diagnóstico de LES. Como estos se encuentran en más del 95 % de los pacientes,1 es difícil asegurar el diagnóstico en su ausencia. El anticuerpo más común en pacientes con la enfermedad está dirigido contra complejos nucleosomales del ADN-histona y produce un patrón de coloración homogéneo en la prueba de inmunofluorescencia.6 Los AAN también se encuentran en la mayoría de las demás enfermedades reumáticas, en enfermedades hepáticas y tiroideas de origen autoinmune y en algunas reacciones medicamentosas.7 Son producidos transitoriamente en las infecciones virales y están presentes, usualmente en títulos bajos, en cerca del 2 % de la población normal. El grado de positividad de la prueba de AAN es importante desde el punto vista diagnóstico. El valor sérico que se considera como positivo para estos anticuerpos varía según los diferentes laboratorios. Los títulos que no sobrepasan en 2 veces el límite normal deben ser considerados escépticamente. El valor pronóstico positivo de la prueba aumenta mientras más elevados son los títulos. Los anticuerpos contra ADN de doble cadena y anti-Sm (un antígeno de proteína ribonuclear), son más específicos que otros anticuerpos antinucleares para el diagnóstico de LES. Su presencia no pronostica manifestaciones particulares de la enfermedad, aunque la nefritis es más común en pacientes con anti-ADN nativo.8 Para muchos de los pacientes que tienen anti-ADN nativo, el título de este anticuerpo es una medida útil de actividad de la enfermedad.9
Las pruebas de anticuerpos antinucleares que producen un patrón de coloración moteado indican la presencia de una variedad de diferentes anticuerpos, incluyendo aquellos contra Sm y RNP, que son determinantes antigénicos sobre proteínas que están asociados con pequeñas ribonucleoproteínas comprendidas en el procesamiento del ARNm. Ro y La son determinantes de un complejo de proteína nuclear y ribonuclear citoplasmática de función dudosa. Los anticuerpos a uno u otro de estos componentes están asociados con variantes particulares del LES.10,11 La enfermedad mixta del tejido conectivo vinculada con anticuerpos a U1-RNP, es una de estas variantes. Sus características clínicas incluyen inflamación de las manos y los dedos, fenómenos de Raynaud, miositis, artritis, enfermedad pulmonar y linfadenopatía.12 El aspecto inflamado de las manos puede semejar a la esclerodermia. Los pacientes con enfermedad mixta del tejido conectivo tienden a tener una evolución más benigna con una incidencia menor de nefritis y manifestaciones del SNC que los pacientes con anti-ADN nativo. Otra variante está caracterizada por artritis, queratoconjuntivitissicca, neumonitis, hiperglobulinemia y anticuerpos contra Ro y La.13 La tabla resume algunas de las características clínicas asociadas con varios anticuerpos antinucleares y marcadores de histocompatibilidad clase II en los leucocitos.
Del pequeño número de pacientes con lupus "con anticuerpos antinucleares negativos", aproximadamente la mitad pertenece a un subgrupo que también tiene anticuerpos al antígeno Ro.16 La explicación del resultado negativo de la prueba es que el antígeno Ro no es rápidamente detectado por la imunofluorescencia estándar. La enfermedad en estos pacientes se caracteriza por manifestaciones cutáneas prominentes con fotosensibilidad, artritis y poliserositis.
Los pacientes con lesiones en la piel de lupus discoide puede que tengan o no evidencia de lupus sistémico incluyendo anticuerpos antinucleares. En general aún estando presentes otros rasgos del lupus generalizado, la evolución en pacientes con lupus discoide tiende a ser más lenta.7 El carcinoma epidermoide puede desarrollarse en lesiones cutáneas discoides crónicas.
]]> Un diagnóstico de LES se hace fácilmente cuando los pacientes tienen 3 ó 4 manifestaciones típicas, como rash característico, trombocitopenia, serositis o nefritis y anticuerpos antinucleares. Sin embargo, comúnmente los rasgos que se presentan constan de artralgias o un patrón no específico de artritis, síntomas vagos del SNC, antecedentes de erupción o fenómeno de Raynaud y una prueba de AAN ligeramente positiva. En ese caso el diagnóstico debe considerarse tentativo. Una prueba positiva de AAN, como no es muy específica, tiene un valor limitado para apoyar un diagnóstico clínico inseguro, aunque las pruebas muy positivas de anticuerpos contra Sm o ADN-nativo tienen más peso.Algunos medicamentos pueden causar una enfermedad semejante al LES, de forma poco frecuente.18 La procainamida es responsable de la mayoría de los casos. Las manifestaciones clínicas del lupus relacionado con medicamentos son relativamente benignas, consistentes en artralgias, rash maculopapular, serositis, fiebre, anemia y leucopenia. La prueba de anticuerpos antinucleares usualmente muestra un patrón de coloración homogéneo que es causado por anticuerpos antihistonas nucleares.19 Estos anticuerpos son característicos del lupus inducido por medicamentos, pero no son específicos del síndrome. El anti-ADN casi nunca es detectado. Los pacientes con lupus inducido por medicamentos también pueden tener anticuerpos antifosfolípidos y sus consecuencias tromboembólicas.20 El lupus inducido por medicamentos se atenúa usualmente de 4 a 6 semanas después de haber suspendido el tratamiento con el agente causal, pero la prueba de ANA puede permanecer positiva de 6 a 12 meses.
Parece ser que los medicamentos capaces de causar síndromes semejante a lupus no agravan el LES primario.
La historia natural del LES es muy variable e impredecible. La tasa de supervivencia a 10 años en pacientes observados en la década pasada se acerca al 90 %.3,21 La presencia de nefritis e hipertensión sistólica indican un peor pronóstico.22 El riesgo de complicaciones que amenazan la vida, particularmente la nefritis, parece ser mayor durante los primeros 5 años siguientes al inicio de la enfermedad, asociándose con la presencia de anticuerpos contra ADN nativo y a edad más joven.23 El pronóstico para hombres y niños con LES es menos favorable que el de las mujeres.24,25 El LES que aparece en cualquier sexo después de los 60 años tiende a tener una evolución más benigna; la artritis, la pleuresía, el rash y la anemia son usualmente las manifestaciones principales.26
Los anticuerpos antifosfolípidos pueden ser detectados, aproximadamente, en el 30 % de los pacientes.27 Son responsables de una amplia variedad de complicaciones tromboembólicas como accidentes cerebrovasculares, trombosis de la vena porta, tromboflebitis y embolismo pulmonar.20,28 Por estas razones son una determinante importante del curso de la enfermedad.29 El riesgo de complicaciones tromboembólicas no es el mismo para todos los pacientes que tienen anticuerpos antifosfolípidos, y ninguna prueba para detectarlos puede pronosticarlo con confiabilidad. Este parece ser mayor en los casos con resultados positivos en una de las pruebas que valoran la función, como el tiempo de tromboplastina diluida. Un cofactor identificado recientemente puede ser importante.30 Las infecciones agudas pueden producir un resultado positivo en el imunoensayo que no dependa de dicho cofactor.
El embarazo en pacientes con LES activo, especialmente en aquellas con nefritis o hipertensión, está asociado con un riesgo sustancial de exacerbación de la enfermedad y un pronóstico pobre para el feto.31 Por otro lado, el producto del embarazo en pacientes cuya enfermedad ha estado en remisión de 4 a 6 meses, por lo menos, es similar al de mujeres normales.32,33 El anticuerpo materno al antígeno Ro, particularmente el componente 52 kd, se asocia con bloqueo cardíaco completo en el recién nacido. El riesgo es de magnitud incierta pero probablemente sea menor del 10 %.34
Las mujeres que tienen anticuerpos antifosfolípidos tienen una incidencia sustancialmente mayor de abortos, los que usualmente ocurren en el segundo trimestre.35 Antecedentes de abortos repetidos en dicho período en cualquier mujer deben hacer se indique una prueba de anticuerpos antifosfolípidos. Las infecciones han sustituido a la insuficiencia renal como la causa más común de muerte en el lupus. El tratamiento intensivo con glucocorticoides e inmunosupresores de la nefritis o de las manifestaciones del SNC constituyen un factor principal en la aparición de infecciones oportunistas.36 Sin embargo, la disminución de la resistencia a la infección es evidente inclusive en pacientes no tratados con enfermedad activa en los que las infecciones sistémicas por especies de neisserias, salmonellas y cocos grampositivos son más comunes que en la población en general.37 La leucopenia, la disfunción granulocítica inducida por anticuerpos, la disminución de los niveles de complemento y la asplenia funcional han sido implicadas en el aumento del riesgo de infección.38
Muchas de las manifestaciones clínicas del LES son consecuencia de lesión de los tejidos por vasculopatía mediada por complejos inmunes.39 Otras, como la trombocitopenia o el síndrome de antifosfolípidos, resultan de los efectos directos de los anticuerpos a las moléculas de superficie celular o a los componentes séricos.
Además de la especificidad antigénica de los anticuerpos, sus otras cualidades son determinantes importantes de la patogenicidad de los complejos inmunes que forman. Los complejos compuestos por anticuerpos que activan fuertemente el complemento son los más patógenos.40 Las variables adicionales incluyen el tamaño de los complejos inmunes al igual que el funcionamiento de los mecanismos de aclaramiento de éstos.41,42 El riesgo de desarrollar ciertas manifestaciones como la nefritis, también es determinado, en parte, por los genes HLA clase II del paciente.43,44
¿Por qué tantos anticuerpos diferentes desarrollados en pacientes con LES constituyen un aspecto principal en la patogenia de la enfermedad? Existen 2 hipótesis principales pero no mutuamente excluyentes. Una es que los anticuerpos formados por linfocitos B son estimulados en una forma relativamente no específica, la llamada activación de células B policlonal.45 Esta teoría puede considerarse dada la variedad extraordinaria de antígenos con los que pueden reaccionar los anticuerpos de un paciente particular. Los estimulantes de células B policlonal investigados incluyen la proteína por choque de calor (heat-shock protein) formadas por células bajo condiciones de estrés46 y superantígenos que pueden activar no específicamente algunos receptores de linfocitos T y por tanto, brindar estímulos a las células B.47
]]> La segunda hipótesis es que la respuesta inmune en el LES es específicamente estimulada por antígenos. La evidencia más precisa a su favor es que las moléculas de anticuerpos que se forman con el tiempo muestran evidencias de reajuste de genes y mutación somática que son característicos de una respuesta estimulada por antígenos.48 El resultado es una población de anticuerpos más homogénea con mayores afinidades para el estímulo de los antígenos.49 La aparición relativamente frecuente, en el mismo paciente, de anticuerpos a más de una determinante en una sola molécula, como anti-Ro y anti-La, también indica una función primaria de los antígenos.11Hay 2 preguntas sobre la última teoría que son necesarias: ¿Cuál es la naturaleza de los antígenos provocadores y por qué son tantos? y ¿Son los antígenos verdaderamente autólogos, es decir, son ellos componentes nativos posiblemente alterados de algún modo, lo que los hace inmunogénicos? Alternativamente, los inmonógenos pueden ser exógenos pero inducen una respuesta de tipo autoanticuerpo porque semeja a los constituyentes normales del organismo, un proceso conocido como mimetismo molecular. Los constituyentes normales del cuerpo pueden hacerse más inmunogénicos por infección, exposición a la luz solar u otros agentes ambientales capaces de incitar inflamación u otras alteraciones del tejido. Por ejemplo, los anticuerpos humanos a DNA reaccionan preferiblemente con fragmentos de DNA que han sido expuestos a especies oxígeno-reactivas tales como las generadas por la inflamación.50 La amplificación por la reacción en cadena de polimerasa del DNA extraído de complejos inmunes circulantes puede dar una nueva visión del problema.51 Los virus son la fuente de antígenos extraños más probables. Aunque no existe una evidencia directa que implique a ninguno de ellos, se ha hallado que el anti-Sm reacciona en forma cruzada con la proteína gag-p24 hallada en los retrovirus y el anti-Ro con una proteína nucleocápside en los virus de la estomatitis vesicular.52,53
Los mecanismos complejos que rigen la cantidad y especificidad de los anticuerpos se han venido elucidando lentamente.54 Una pérdida de tolerancia inmune es característica de la mayoría de los modelos animales del LES.45,55
Las células madres linfocitarias anormales, la función defectuosa del timo y la insuficiencia de mecanismos supresores periféricos han sido todos implicados en la patogénesis del LES en animales. Recientemente, se han obtenido ratones transgénicos capaces de producir anti-ADN a punto de partida de los linfocitos. Estas clonas no sólo evaden la supresión inmune sino que también pueden causar nefritis.56 Los anticuerpos dirigidos contra células T, incluyendo las moléculas de membrana que median sus respuestas, son detectados regularmente en pacientes con LES.57 Todavía no está clara la función de éstos en la patogénesis de la autoinmunidad. Inclusive si la respuesta autoinmune es guiada por antígenos, pudiera ser necesario un trastorno general de la tolerancia inmune, que es una función dependiente de linfocitos T, para explicar la variedad de autoanticuerpos que pueden detectarse en un sólo paciente.58
El factor genético en la patogénesis del LES es apoyado fuertemente por estudios en humanos y animales en los que se desarrolla espontáneamente la enfermedad. La evidencia en los seres humanos apunta hacia un gen o genes unidos a HLA-DR y locus DQ en el complejo de respuesta inmune clase II.59 Una predisposición genética pudiera depender de cualquier número de las variables previamente mencionadas, como la determinación de antígenos para los que fallan la tolerancia, las características de los anticuerpos que están formados y los mecanismos de aclaramiento de complejos inmunes.
Se ha estudiado la predisposición del LES en gemelos.60 Los pares dicigóticos tienen una tasa de concordancia que es similar a la de otros miembros de la familia pero todavía es de 6 a 8 veces mayor que la de personas no relacionadas. Por otra parte, la tasa de concordancia en gemelos homocigóticos está entre el 30 y 50 %.61 Aunque estos hallazgos ofrecen una gran evidencia de factores genéticos, también sugieren que las causas ambientales son igualmente importantes. Una observación intrigante es que los perros que pertenecen a pacientes con LES tienen AAN positivo más a menudo que los pertenecientes a personas sin la enfermedad.62
Se reconoció la incidencia predominante de LES en mujeres durante los años reproductivos desde los estudios iniciales de la enfermedad. La respuesta inmune en animales está fuertemente influida por las hormonas sexuales. Los injertos de timo en cepas de ratón en los que se desarrolla espontáneamente una enfermedad semejante al LES pueden inducir la enfermedad en cepas histocompatibles en las que el LES no se desarrolla de otra manera.39 El modelo depende de los procedimientos experimentales para crear un medio hormonal femenino en el receptor. Sin embargo, la evidencia de que la evolución del lupus en seres humanos puede estar influido por la manipulación hormonal no es concluyente.63,64 El uso de medicamentos para el control de la natalidad con grandes cantidades de estrógenos puede empeorar la enfermedad activa, pero los datos sobre el lupus en general son contradictorios.65 Algunos pacientes con LES, tanto del sexo masculino como del femenino, tienen niveles de prolactina anormalmente altos, una hormona que tiene diferentes efectos en la respuesta inmune.66 Finalmente, el estudio de la psiconeurología puede demostrar vías en las cuales los neurotransmisores pueden tener influencias en la inmunidad e inflamación.67
La artritis es la manifestación más común del LES. Es característicamente episódica, oligoarticular y migratoria, con dolor que no tiene proporción con los signos de sinovitis presentes. Los pacientes con síndromes de superposición pueden tener una artritis más semejante a la reumatoidea crónica. El recuento leucocitario en el líquido sinovial es inferior en la artritis aguda del lupus que en la artritis reumatoidea. Usualmente uno pocos miles de células por milímetro cúbico, y el conteo diferencial revela más células mononucleares. Como el tejido blando que apoya las estructuras de las articulaciones está lesionado en mayor medida que el hueso articular, a menudo ocurre la deformidad articular en ausencia de erosión ósea. La tendinitis es común y puede producir una ruptura de los tendones.68 La artritis del LES no afecta la columna.
Las manifestaciones cutáneas y de las membranas en el LES son variadas. No tienen una relación consistente con la actividad de la enfermedad en otros órganos.69 El clásico eritema malar en alas de mariposa ocurre sólo en una tercera parte de los pacientes. Una erupción maculopapular parcheada en la porción superior del tronco y aéreas expuestas al sol (como el cuello y superficies extensoras de los brazos y piernas) es probablemente más común.70 Un rash distintivo, conocido como lupus eritematoso cutáneo sub-agudo, consistente en parches papuloescamosos, eritematosos crónicos puede ser detectado en el tronco, extremidades y frecuentemente en la cara y las palmas.71 La mayoría de los pacientes con este tipo de rash tienen anti-Ro positivo y un riesgo algo inferior de tener rasgos más graves de LES como nefritis. Las yemas de los dedos atróficas, violáceas, dolorosas, usualmente acompañadas por el fenómeno de Raynaud, son causadas por vasculopatía. Pueden ocurrir lesiones digitales similares en pacientes con anticuerpos antifosfolípidos.
Las faringitis no infecciosas recurrentes y las úlceras orales son comunes.72 La inflamación grave de las vías respiratorias no es común, pero se ha reportado la obstrucción aguda.73
]]> Las afectaciones graves del riñón o del SNC ocurren en menos de la tercera parte de los pacientes,3 pero constituyen determinantes principales del pronóstico. Se ha escrito mucho sobre la clasificación de la glomerulonefritis por lupus, la relación de la histomorfología con el pronóstico y la respuesta al tratamiento y el lugar de la biopsia renal en la atención de pacientes con nefritis.La biopsia del riñón ofrece la información más confiable sobre el tipo y gravedad de la afección renal y en general, mientras más grave y extensa sea la inflamación glomerular peor será el pronóstico.74 Existe suficiente variabilidad en la evolución de cualquiera de los subtipos de nefritis por lupus tal y como fue definido por la OMS,75 lo que debilita las correlaciones entre los hallazgos de la biopsia, las manifestaciones clínicas de nefritis y la supervivencia final.76 No es sorprendente que el mejor indicador clínico de un pronóstico renal pobre sea la insuficiencia renal, como el que sugiere una concentración de creatinina sérica que es persistentemente mayor de 2 mg/dL (180 mmol/L) en un paciente sin otras causas de azoemia.77
Los análisis de orina aislados no son útiles desde el punto de vista pronóstico aunque ningún estudio ha investigado su valor. El diagnóstico de nefritis membranosa pura tiene ciertas implicaciones terapéuticas y pronósticas, pero la progresión a nefritis proliferativa ocurre con frecuencia suficiente para hacer los hallazgos de la biopsia escasamente más útiles que la evaluación clínica cuidadosa. Actualmente, las mayores indicaciones de la biopsia renal son determinar cuándo el daño renal irreversible se ha hecho presente, para investigar la insuficiencia renal que se manifiesta de modo atípico o para documentar el subtipo y estadio de la nefritis con fines investigativos.
Las complicaciones neurológicas del lupus pueden afectar cualquier parte del sistema nervioso.78 Se ha documentado disfunción cognoscitiva, usualmente ligera, hasta en 30 % de los pacientes con LES.4,79 No está relacionada consistentemente con otros signos de actividad de la enfermedadad. La mayoría de las manifestaciones graves del SNC parecen ser resultado de alteraciones vasculares. Aunque se han hallado anticuerpos antineuronales en el suero y líquido cefalorraquídeo en el 50 % aproximadamente de los pacientes con afectación lúpica del SNC,80 su importancia patogénica no es segura. Otros fenómenos como trastornos del agua y los electrólitos, la hipoxia, la fiebre, la hipertensión arterial, convulsiones, la uremia, los efectos inducidos por drogas y la sepsis pueden a menudo contribuir a la disfunción neurológica.81,82
La anomalía más común del SNC es la cicatrización microfocal asociada con cambios intimales en las pequeñas arteriolas.83 Estas lesiones que en su mayoría están ubicadas en la materia blanca subcortical, se expresan raramente en forma individual, pero al agruparse probablemente son responsables de la encefalopatía relacionada con lupus.84 La artretitis de grandes vasos cerebrales con ataques cerebrovasculares o hemorragia intracraneal son relativamente infrecuentes.85
El tromboembolismo asociado con anticuerpos antifosfolípidos es una causa importante de anomalías neurológicas. Como tales anticuerpos pueden ser detectados en el 20 al 30 % de todos los pacientes con LES, de los cuales sólo una fracción tiene complicaciones tromboembólicas, la contribución de este mecanismo, en relación con otros, es todavía insegura.27,28 La mayoría de las complicaciones mayores del SNC ocurren en pacientes que tienen enfermedad sistémica activa. Las convulsiones frecuentemente de tipo parcial complejo, son una excepción. La cefalea migrañosa atípica es común y puede estar asociada con trastornos visuales corticales.86
Colectivamente y en varias combinaciones, estas manifestaciones neurológicas a menudo se conocen como "cerebritis lúpica", un término que debe ser abandonado, pues a los pacientes que se les da este diagnóstico pueden no ser examinados en busca de problemas individuales potencialmente tratables. El problema ha sido aclarado en cierta medida por la resonancia magnética nuclear (RMN). Los pacientes con manifestaciones neurológicas clínicamente difusas, ya sean causadas por isquemia microfocal o anomalías metabólicas, usualmente presentan patrones normales o hallazgos no específicos en la RMN. La presencia de lesiones focales bien definidas generalmente indica anomalías vasculares graves, infección o eventos tromboembólicos. Estos últimos han sido asociados en algunos estudios con la presencia de anticuerpos antifosfolípidos.87,88 Un examen del líquido cefalorraquídeo es útil para excluir la infección y fundamentar la enfermedad orgánica, pero los hallazgos son por otra parte no específicos y el líquido cefalorraquídeo puede ser normal en pacientes con enfermedad aguda.
Otras lesiones no comunes pero bien definidas del SNC incluyen mieolopatía transversal,89 corea, y síndrome pseudotumor.83 Un número de medicamentos incluyendo los agentes antiinflamatorios no esteroideos, pueden causar meningitis aséptica en pacientes con lupus,90 aunque se desconoce el mecanismo mediante el cual provocan esta complicación.
La afectación del pulmón y el corazón son hallazgos comunes en la autopsia de pacientes con lupus activo. Se puede detectar afección clínica hasta en un tercio de todos los pacientes mediante pruebas sensibles de la función pulmonar91 o cardíaca.92 La atelectasia recurrente puede producir "el síndrome de encogimiento del pulmón'. Estudios recientes han implicado la disfunción diafragmática como una consecuencia de neuropatía frénica.93 Otras manifestaciones en el pulmón incluyen neumonitis intersticial94 e hipertensión vascular pulmonar.95 Ocurren en menos del 5 % de los pacientes con LES clásico pero pueden ser más comunes en los que tienen enfermedad mixta del tejido conectivo y otros síndromes de superposición.96 La angeítis pulmonar con hemorragia puede complicar al lupus grave.91 Otras causas de afección pulmonar incluyen infección oportunista, embolismo, insuficiencia cardíaca congestiva, uremia y coagulación intravascular diseminada.94
Las efusiones pericárdicas pequeñas son comunes y la pericarditis aguda es a veces la primera manifestación del lupus.97 Las anomalías valvulares pueden ser identificadas por ecocardiografía hasta en el 25 % de los pacientes, pero pocas veces producen una disfunción valvular grave.98 Recientemente, se ha demostrado que los pacientes con endocarditis de Libman-Sacks a menudo tienen anticuerpos antifosfolípidos.99 Su importancia patogénica es incierta.100 La endocarditis de Libman-Sacks predispone a la endocarditis infecciosa, y esa posibilidad debe considerarse cuando existen evidencias de procesos embólicos.
]]> Aunque la miocardiopatía puede ser detectada por técnicas no invasivas casi en un tercio de los pacientes con LES,101 no es un problema clínico común. En presencia de insuficiencia cardíaca congestiva debe evaluarse la contribución que puede representar a su desarrollo la anemia, la uremia y la hipertensión arterial.98Las complicaciones gastrointestinales parecen menos frecuentes ahora que en el pasado. Incluyen la peritonitis primaria, la arteritis con necrosis isquémica del intestino, usualmente de la porción terminal o el ciego102 y la pancreatitis, la causa de las cuales es incierta pero puede estar en relación con vasculitis.103 La enteropatía con pérdida de proteínas es otra complicación rara.104
Aproximadamente el 30 % de los pacientes tienen anomalías benignas de la función hepática. La enfermedad hepática más grave es casi siempre de origen infeccioso o debida a diagnóstico erróneo de hepatitis autoinmune o cirrosis biliar primaria. En las dos últimas complicaciones las artralgias, el síndrome de Raynaud y los anticuerpos antinucleares están frecuentemente presentes.
El tratamiento es determinado en gran medida por las manifestaciones individuales de la enfermedad más que por el diagnóstico primario. No existen evidencias de que el tratamiento profiláctico con una dosis baja de glucocorticoides sea beneficioso. A pesar del hecho de que la evolución del lupus en ratones puede ser modificada por inanición o una dieta con elevados ácidos grasos n-3 no saturados, existen pocos informes sobre los efectos de la dieta en la evolución de la enfermedad en humanos,106,107
La artritis y la serositis a menudo pueden ser controladas por aspirina u otros antiinflamatorios no esteroideos. La hidroxicloroquina y la quinacrina son efectivas para muchas de las manifestaciones dermatológicas excepto para la paniculitis y las que son causadas por arteritis. Los pacientes deben usar cremas solares y evitar la exposición intensa al sol. La trombocitopenia y la anemia hemolítica, usualmente responden a una dosis moderada de glucocorticoides. El danazol, la vincristina intravenosa en dosis bajas, la ciclofosfamida o la esplenectomía son usadas cuando la trombocitopenia es resistente al tratamiento con glucocorticoides.108,109 Como en los pacientes con lupus está aumentado el riesgo de bacteriemias, se debe considerar con cuidado la decisión de realizar esplenectomía. La leucopenia con poca frecuencia requiere tratamiento y probablemente no es una determinante principal de la predisposición a la infección. Cuando ocurre infección, el recuento de leucocitos usualmente aumenta. Un cambio marcado hacia la izquierda en el recuento diferencial puede asociarse en la leucopenia, inclusive en ausencia de infección. La inflamación del pulmón o el corazón relacionada con el lupus necesita tratamiento con corticoides. Es usualmente suficiente una dosis inicial entre 45 y 60 mg diarios.
No existen guías absolutas para el tratamiento de la nefritis por lupus. Aunque la proliferación mesangial es comúnmente hallada cuando a los pacientes con proteinuria ligera se les hace biopsia renal, sólo del 15 al 20 % de ellos finalmente tendrán glomerulitis más grave. No se ha demostrado que el tratamiento con glucocorticoides o de otro tipo prevengan el progreso. Inclusive cuando el análisis de orina sugiere una glomerulonefritis más grave, ésta puede ser de una naturaleza focal relativamente benigna. El uso de la biopsia para confirmar la presencia de la enfermedad en esta etapa no es útil desde el punto de vista pronóstico, aunque si se halla glomerulonefritis proliferativa precoz la mayoría de los médicos recomiendan inmunosupresión inmediata. Cuando la función es normal, comúnmente se hace un intento para controlar el proceso con esteroides durante 1 ó 2 meses antes iniciar tratamiento inmunosupresor.3,110 Una disminución de la tasa de filtración glomerular o cualquier aumento de las concentraciones de creatinina sérica en ausencia de factores extrarrenales es indicación para un tratamiento más agresivo.11
Los estudios han demostrado que para pacientes con glomerulonefritis lúpica grave, un régimen que incluya ciclofosfamida resulta más efectivo en preservar la función renal que un tratamiento con glucocorticoides solo.112 y es probablemente más eficaz que la combinación prednisona-azatioprina.113 El uso de dosis pulsadas elevadas de ciclofosfamida administradas por vía intravenosa a intervalos de un mes, más bien que dosis diarias bajas, es menos tóxico para la vejiga y parece ser igualmente efectivo.114 La administración de dosis pulsadas coincidiendo con la menstruación puede ayudar a reducir, pero no eliminar, el riesgo de esterilidad.115 Estos estudios de ciclofosfamida, que son los que más abundan, han sido criticados debido a un número de problemas metodológicos, incluyendo el paso de pacientes de protocolos viejos a nuevos, la comparación de grupos tratados secuencial y simultáneamente, la inclusión de algunos pacientes con anomalías membranarias y el uso de cantidades relativamente pequeñas de pacientes en tratamiento en las etapas finales de los estudios.116
Se ha defendido el uso de agente antitrombóticos en el tratamiento de la nefritis por lupus, pero esto no ha sido estudiado de forma controlada117 Otros enfoques terapéuticos en investigación incluyen la infusión intravenosa de anticuerpos monoclonales que destruyan o inactiven los grupos de linfocitos118 y la extracción de anticuerpos anti-DNA, mediante inmunoabsorción extracorpórea119 La ciclosporina no es efectiva en dosis que no son nefro-tóxicas.120 No se ha observado beneficio a largo plazo con el uso de la plasmaféresis,121 aunque todavía existen grupos que lo proponen como tratamiento de la insuficiencia renal aguda con hemorragias pulmonares.
Algunos pacientes tendrán insuficiencia renal de 5 a 10 años después de haber sido tratados por nefritis aguda. Puede existir poca evidencia de nefritis activa, excepto por la proteinuria estable. La identificación temprana de tales pacientes y su tratamiento es problemático.
Una contribución importante para nuestra comprensión del tratamiento de la nefritis por lupus ha sido la identificación de una etapa de la enfermedad renal para la que ninguno de los tratamientos actuales es efectivo.75,122 La determinación del índice de cronicidad sobre la base de características morfológicas es difícil,123 pero cuando los resultados son inequívocos, el uso de un índice como éste permite una decisión para interrumpir el tratamiento intensivo potencialmente perjudicial y preparar para la diálisis y finalmente el trasplante renal. Después de un período de diálisis algunos pacientes recuperan la función renal suficientemente como para permitir que ésta se interrumpa al menos temporalmente.124 El trasplante renal en pacientes con nefritis por lupus ha sido notablemente exitoso.125 Por razones no claras, la remisión clínica de otras manifestaciones de la enfermedad a menudo acompañan a la uremia.126
]]> El tratamiento de muchas de las manifestaciones del SNC resulta más inseguro que el de la nefritis. Como se ha mencionado, es importante determinar si las anomalías metabólicas coincidentes, las convulsiones, la toxicidad medicamentosa o la depresión están presentes. Los hechos tromboembólicos relacionados con la presencia de anticuerpos antifosfolípidos requieren anticoagulación.28 Las manifestaciones del SNC difusas que probablemente reflejan angiopatía primaria son comúnmente tratadas con dosis elevadas de glucocorticoides intravenosos u orales, pero la irregularidad en los resultados y las tasas elevadas de complicaciones, incluyendo infección, convulsiones y muerte,127 asociados con este tipo de tratamiento han incitado a la búsqueda de alternativas. La ciclosfosfamida administrada en regímenes pulsados ha sido útil en ensayos recientes,128,129 pero varios de estos estudios incluyeron tratamientos con dosis relativamente elevadas de esteroides.No hay lineamientos establecidos para atender a pacientes con LES activo durante el embarazo.130 Para aquéllos que han tenido complicaciones relacionadas con anticuerpos antifosfolípidos se emplea un número de regímenes anticoagulantes diversos.131
El tratamiento con glucocorticoides es una causa de morbilidad en pacientes con lupus. Una causa sobresaliente de muerte en estadios tardíos de la enfermedad se debe a aterosclerosis coronaria, relacionada en parte al tratamiento esteroideo.132 Cada decisión en comenzar o intensificar el tratamiento con esteroides necesita ser analizada cuidadosamente. Se debe alentar a los pacientes a usar antiinflamatorios no esteroideos o agentes antipalúdicos para síntomas relativamente benignos.133,134 Para muchos pacientes con manifestaciones más graves, el tratamiento inmunosupresor con dosis bajas puede ser preferible al intensivo prolongado con esteroides.
La cantidad y variedad de manifestaciones clínicas del LES, la historia natural impredecible de la enfermedad y el hecho de que puede comenzar en cualquier edad hace más probable que la mayoría de los médicos y enfermeras tengan que atender en algún momento a pacientes con LES. Es esencial una apreciación de las muchas facetas de la enfermedad, incluyendo un reconocimiento del límite actual de nuestros conocimentos sobre ella y su tratamiento. Una mejor comprensión de la patogénesis promete brindar más información sobre la naturaleza y función de la respuesta inmune en ésta y otras enfermedades.