La artritis reumatoidea es una enfermedad crónica, poliarticular y simétrica que afecta alrededor de 2,5 000 000 de personas en los Estados Unidos de América. La enfermedad parece tener una predilección especial por las pequeñas articulaciones proximales, aunque virtualmente todas las articulaciones periféricas en nuestro cuerpo pueden estar involucradas. La artritis reumatoidea golpea a las mujeres usualmente en la edad fértil, 3 veces más que a los hombres. Su principal manifestación es la inflamación en las articulaciones, pero muchos sistemas orgánicos extrarticulares pueden ser afectados. Por la naturaleza sistémica crónica de la enfermedad, la calidad de vida de los pacientes decrece significativamente.1 Es por ello que el tratamiento se ha vuelto más agresivo y complejo. En este simposio se discutirá sobre 2 inhibidores selectivos de la cyclooxigenasa-2.2 Este artículo habla sobre las nuevas drogas antirreumáticas de acción lenta que poseemos o estarán pronto disponibles.
Las drogas antiinflamatorias no esteroideas (NSAIDs), que han sido tradicionalmente de primera línea en el tratamiento de la artritis reumatoidea, no alteran el curso de la enfermedad y han demostrado ser tan tóxicas como muchos de los agentes antirreumáticos de acción lenta, que sí pudieran modificar la enfermedad.5 Sin embargo, las combinaciones de agentes de acción lenta son bien toleradas y resultan más eficaces que la terapia de agentes simples.6 Por ello, la terapia combinada en etapas tempranas de la enfermedad se han convertido en la aproximación estándar.
El sulfato de hidroxicloroquina así como la sulfasalazina (azulfidina EN-tabs), a los que se considera los agentes más efectivos como monoterapia en la enfermedad leve a moderada, son a menudo usados en combinaciones con drogas más potentes como methotrexato (Rheumatrex Dose Pack) y agentes citotóxicos. Estas drogas antiinflamatorias e inmunosupresoras han probado ser más predeciblemente efectivas que los agentes más antiguos (ej. los compuestos parenterales de oro y la penicillamine-Cuprimine, Depen) por lo que han suplantado casi totalmente a éstos.
| Droga | Tipo de agente o mecanismo de acción | Método usual de administración | Dosis | Efectos adversos potenciales |
| Methotrexato (Rheumatrex dose pack) | Folato antagonista | PO o SC | 5-20 mg/kg | Supresión de médula Mucositis Hepatotoxicidad Enfermedad pulmonar Susceptibilidad a la infección |
| Ciclosporina (Neoral) | Inhibe interferón gamma y TNF-alfa | PO | 2-4 mg/kg diarios | Supresión de médula Toxicidad renal Hiperuricemia Susceptibilidad a la infección |
| Azathioprina (Imurán) | Purina antagonista | PO | 50-250 mg/d | Supresión de médula Intolerancia GI Hepatotoxicidad Tumores Susceptibilidad a la infección |
| Chlorambucil (Leukerán) | Agente alquilante | PO | 2-8 mg/d | Supresión medular (particularmente trombocitopenia) Tumores Susceptibilidad a la infección |
| Ciclofosfamida(Citoxán, neosar) | Agente alquilante | PO | 25-150 mg/d | Supresión de médula ]]> Cistitis hemorrágica |
| Carcinoma celular transicional y otros tumores Susceptibilidad a la infección | ||||
| Leflunomida (Arava) | Pirimidina antagonista | PO | 100 mg/d por 3 d entonces20 mg/d | Diarrea, dispepsia, rash, alopecia, hepatotoxicidad. Supresión de médula |
| Infliximab*(Remicade) | Anticuerpo TNF-alfa(Rata-humano) quimérico | IV | Infusiones esporádicas10 mg/kg | Susceptibilidad a la infección Fenómeno autoinmune Diarrea Rash Reacciones a la infusión |
| Etanercept(Enbrel) | TNFR-Fc proteína fusión que inhibe TNF-alfa | SC | 25 mg2 veces a la semana | Reacciones locales a la inyección Infecciones del tracto respiratorio Teóricamente, sepsis o tumores |
* Espera por aprobación para su uso en la artritis reumatoidea por la administración de los Estados Unidos para Drogas y Alimentos.
Además de ser eficaz, el methotrexato es sorprendentemente bien tolerado. Es relativamente poco caro, un factor importante en estos tiempos de conciencia de costos.
Sin embargo, sus efectos tóxicos potencialmente son preocupantes e incluyen supresión de la médula ósea, hepatotoxicidad, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, susceptibilidad incrementada a las infecciones y hasta seudosensibilidad al sol. La absorción intestinal de la droga puede decrecer, por lo que la dosis oral tiene que ser incrementada a menudo, cuando se emplea a largo plazo para mantener el control de la enfermedad.
Una dosis "de carga" de 100 mg/d durante 3 d facilita la estabilidad del metabolito activo. Puede comenzarse en el día 4 con una dosis de mantenimiento de 20 mg/d. Con el uso de la dosis "de carga", el comienzo de la acción de la leflunomida es bastante rápido; la mayoría de los pacientes que responden a la droga tienen significativos beneficios después de sólo 1 mes de terapia.
La larga vida-media de la leflunomida plantea un problema para las mujeres en edad fértil. Por que su uso es teratogénico en los animales, se contraindica para mujeres embarazadas y aquellas en edad fértil que no estén usando algún método contraceptivo. Si una mujer que esté tomando la droga quedara embarazada de forma imprevista o quisiera embarazarse, debe descontinuar la leflunomida y seguir un régimen por 11 d de al menos 8 g de colestiramina (LoCholest, Prevalite, Questran) 3 veces al día. La colestiramina mantiene al metabolito activo de la leflunomida en el intestino bloqueando la circulación enterohepática, responsable de la larga vida-media de la droga. Sin la administración de colestiramina, puede demorar hasta 2 años para que decrezca el metabolito activo de la leflunomida a un nivel que resulte seguro para el embarazo.
Estudios de eficacia han demostrado que el 60 % de los pacientes mejoran con la terapia de leflunomida, lo cual comprueba por el decrecimiento en el número de articulaciones inflamadas y adoloridas y por la influencia positiva en el estado físico general del paciente.15 Los estudios han probado también un mejoramiento evidente de las actividades funcionales y de la calidad de vida en lo que a salud se refiere.16 Existe incluso alguna evidencia de que la leflunomida puede decrecer radiológicamente la progresión detectable de la enfermedad reumatoidea.17
Hasta el 15 % de los pacientes experimentan algún problema gastrointestinal (ej: dolor abdominal, anorexia, diarreas, dispepsia, gastritis, gastroenteritis). Otros efectos menos comunes incluyen rash, pérdida de peso, alopecia reversible y empeoramiento de la hipertensión. La elevación de los niveles de enzimas hepáticas también puede aparecer en un número significativo de pacientes, aunque la elevación de menos de 2 veces el nivel de base tiende a resolverse sin la descontinuación de la terapia. Durante la iniciación del tratamiento de leflunomida, la función del hígado debe vigilarse mediante pruebas mensualmente, por los efectos potencialmente tóxicos de la droga para ese órgano. ]]>
El uso concomitante del methotrexato y la leflunomida deben ser vigilados estrechamente pues ambos están asociados con la toxicidad del hígado, sin embargo, los estudios sobre el uso combinado de estas drogas continúan. La leflunomida probablemente pueda ser usada de modo seguro en combinaciones con otros agentes antiinflamatorios, como la hidroxicloroquina, la sulfasalazina y bajas dosis de prednisona. La leflunomida es improbable que reemplace al methotrexato por la simple razón de la enorme diferencia de precio que existe entre ambas drogas. No obstante, este agente ofrece una alternativa oral efectiva para pacientes que no respondan o no puedan tolerar la terapia de methotrexato.Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (tnf-alfa)
Los procesos inflamatorios y destructivos característicos de la artritis reumatoidea están mediados en parte, por las citoquinas provenientes de los macrófagos y los linfocitos, TNF-alfa es uno de los más importantes de estos mediadores humorales. Dos receptores bien nítidos TNF-alfa en céluas de superficie, el p55 y el p75, han sido identificados en fibroblastos, linfocitos, macrófagos y células endoteliales del tejido sinovial reumatoideo.18 La unión de los TNF-alfa con cualquiera de estas células de superficie (TNFRs) pueden estimular la liberación de metaloproteinasas matrices desde las células inflamatorias, inducir la migración de células inflamatorias hacia las áreas activas de la enfermedad, activar la apoptosis en ciertas instancias y promover la producción de otras citoquinas proinflamatorias, como interleukina 1 (IL-1), interleukina 6 (IL-6) y el factor colonoestimulante de los granulocitos-macrófagos.19
Por consiguiente, la inhibición de la actividad TNF-alfa debe resultar beneficiosa en el tratamiento de la artritis reumatoidea. De hecho, se han desarrollado 2 técnicas para la inhibición de TNF-alfa, las cuales están siendo empleadas en pacientes con la enfermedad.
Sin embargo, son comunes las reacciones adversas como el dolor de cabeza, diarrea, rash, infección (faringitis, rinitis, alto comprometimiento de los tractos respiratorios y urinario). También se ha reportado urticaria, prurito y escalofríos.21 Además, los investigadores que han utilizado el infliximab como monoterapia para la artritis reumatoidea han descubierto que la duración de la respuesta terapéutica decrece con cada ciclo de administración de la droga.22 Este fenómeno puede deberse al desarrollo de anticuerpos antiquiméricos humanos por las repetidas exposiciones al infliximab.
La inmunogenicidad del infliximab puede ser disminuída (como se determinó por el decrecimiento de anticuerpos, antiquiméricos) y la duración de la respuesta clínica puede mantenerse o incluso prolongarse con el uso de altas dosis de infliximab o por su coadminis-tración con methotrexato.21 Sin embargo se han reportado serias infecciones como endoftalmitis y septicemia por estafilococos en pacientes que han recibido esta combinación.
En varios pacientes que han recibido infliximab se han desarrollado anticuerpos de modo asintomático IgM de doble cadena anti DNA y al menos un paciente experimentó lupus reversible inducido por la droga y asociado con estos anticuerpos.21 Aunque la formación de anticuerpos antiquiméricos humanos es claramente efectiva a corto plazo, la frecuencia y severidad de estos efectos pueden limitarse con un uso a largo plazo de esta forma de terapia.
Etanercept es el primer agente terapéutico antirreumático biológico eficaz que puede estar disponible para uso clínico. En los pacientes que lo han recibido para el tratamiento de la artritis reumatoidea mejoró significativamente la inflamación y el dolor en las articulaciones, el entumecimiento matutino, la tasa de eritrosedimentación, el nivel en suero de la proteína C-reactiva, el nivel general de dolor y las funciones generales.24 Además, combinado con methotrexato produce un efecto sinérgico que resulta en beneficio clínico, sin significativos efectos adversos.25
Los efectos adversos del etanercept son sorprendentemente modestos e incluyen reacciones autolimitadas en el sitio de la inyección y ligeras infecciones del tracto respiratorio (tos, rinitis, sinusitis, faringitis). Teóricamente, la inhibición de TNF-alfa podría provocar un incremento en la susceptibilidad a la sepsis o incluso una degeneración maligna, pero la probabilidad de tal problema potencial es desconocida hasta el presente. De hecho, no se han observado efectos tóxicos que limiten las dosis y ha sido innecesaria la rutina de un monitoreo de laboratorio.
Sin embargo, el uso general del etanercept está limitado por 2 grandes inconvenientes. Primero: tiene que ser administrado parenteralmente. El régimen terapéutico es inyecciones subcutáneas de 2,5 mg 2 veces a la semana. Segundo: la droga es prohibitivamente cara, con un costo de 1 100 a 1 400 USD al mes. Si sólo el 10 % de los 2,5 000 000 de americanos que padecen de artritis reumatoidea recibieran terapia de etanercept, el costo anual del sistema médico excedería los 4,2 billones de dólares, una cifra que asusta en el presente clima de decrecimiento en los reembolsos para servicios médicos.
Sin embargo, la administración parenteral del antagonista del receptor de IL-1 recombinante humano puede incrementar el nivel del antagonista del receptor de IL-1 circulante hasta un valor con significación clínica. Los estudios que han empleado una inyección subcutánea simple diaria de antagonista receptor IL-1 durante 6 meses en pacientes con artritis reumatoidea han probado estadísticamente una mejoría significativa en lo concerniente al dolor e inflamación de las articulaciones, en el nivel de proteína reactiva-C, en la tasa de eritrosedimentación, en el estado físico del paciente, en el entumecimiento matinal, en el índice de dolor y en lo que concierne a sus funciones.27 Además, hay progreso comprobado radiográficamente, el cual se midió por el grado de erosión (por un serial Larsen) que demostró un decrecimiento de éste en los pacientes que estaban recibiendo un antagonista del receptor IL-1. A pesar de la significación estadística de estos descubrimientos, los investigadores notaron que las respuestas clínicas fueron relativamente modestas. De hecho, aún incluso siendo el antagonista receptor IL-1 un inhibidor confiable de la ruptura de los cartílagos produjo efectos antiinflamatorios inconsistentes en ciertos modelos animales de artritis.
El mayor beneficio del antagonista receptor IL-1 puede ser la habilidad para decrecer la producción y liberación de inhibidores de matrices metaloproteinasas y prevenir la degradación del proteoglicano con lo que se inhibe la ruptura del cartílago en condiciones de inflamación artrítica. Sus efectos beneficiosos en la integridad del cartílago pudiera ciertamente explicar el decrecimiento en la tasa de destrucción de las articulaciones demostrada en seres humanos radiográficamente. También es posible que los efectos antiinflamatorios del antagonista receptor IL-1 visto en seres humanos resulten menos óptimos porque la droga sólo puede ser dada intermitentemente. En modelos animales, los efectos antiinflamatorios fueron mayores con infusiones continuas.
Los efectos adversos son medios e incluyen reacciones locales en el lugar de la inyección, infección moderada y, raramente, neutropenia.
Aunque el antagonista receptor IL-1 no ha sido aún aprobado para uso general, está sujeto a investigación en todo el mundo y es probable que se convierta en el próximo agente biológico antirreumático demandado por el mercado.
La importancia de la adhesión de las moléculas en las reacciones inflamatorias es cada vez más y más aparente. Estas moléculas desempeñan un papel crítico en la diapédesiss y migración de las células inflamatorias. Un inhibidor efectivo de la función de adhesión molecular, por tanto, puede resultar útil en el tratamiento de la artritis reumatoidea.
La función de los genes controla cada acción de un inmunocito o una célula inflamatoria. Estudios en animales, que se realizan actualmente, están usando agentes virales para introducir genes específicos en los tejidos afectados. Teóricamente, estos genes podrían ser los que controlaran todas las funciones, incluyendo la producción de citoquina, la división celular y angiogénesis. Aunque a la terapia de genes le son inherentes algunos problemas obvios, estas aproximaciones ofrecen excitantes nuevos caminos en la investigación para nuevos tratamientos de la artritis reumatoidea.