Linfomas no hodgkinianos agresivos: ¿Después del CHOP sólo el CHOP?

Dr. Fernando Areces Delgado1 y Dr. Delvys Rodríguez Abreu2

Resumen

Los lactatos de deshidrogenasa agresivos incluyen a estos linfomas no hodgkianos difusos de células grandes B (incluida la variante del linfoma B primario del mediastino), los de células grandes anaplásicos T y nulos y los T periféricos. Un índice pronóstico internacional fue creado e incluye la edad, sus niveles séricos de lactato de deshidrogenasa performance status y la afectación extranodal. El esquema CHOP se considera la regla de oro de los LNH agresivos, tanto esta patología limitada como avanzada. Los pacientes con patología diseminada tienen índices de curabilidad menor de un 40 % por lo que se ensayan múltiples estrategias terapéuticas para mejorar estos resultados, dentro de éstas se ha demostrado que es posible escalar la dosis de los fármacos pilares en el esquema CHOP, hasta aproximadamente el doble del estándar con una toxicidad aceptada y mejores respuestas.

DeCS: LINFOMA NO HODGKIN/quimioterapia; QUIMIOTERAPIA; AGENTES ANTINEOPLASICOS COMBINADOS.

Los linfomas son las neoplasias del sistema linfoide. El término linfoma no hodgkiniano (LNH) abarca diversas neoplasias de origen linfoide que se desarrollan como consecuencia de la expansión clonal de una u otra línea (o sublínea) linfoide como resultado de mecanismos patogénicos diferentes. Constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades definidas por aspectos morfológicos, inmunofenotípicos y genéticos y tienen rasgos diferenciales epidemiológicos, etiológicos, clínicos, biológicos y respuestas predecibles a los tratamientos actuales.

Pese a los recientes avances en su tipificación e individualización incluso a escala molecular, aún no se han visto equiparados con el desarrollo de tratamientos totalmente individualizados.

La Working Formulation dividió a las diferentes entidades histológicas de los LNH en 3 grandes grupos: bajo, intermedio y alto grado de malignidad.1 Consideró los LNH agresivos a las entidades clasificadas dentro de los grados intermedio y alto. Recientemente, el International Lymphoma Study Group2 propuso una nueva clasificación de las neoplasias linfoides, conocida como REAL (Revised European American Lymphoma) que define de una forma más precisa diversas entidades clínico-patológicas (anexo).

Esta clasificación fue rápidamente asimilada, aceptada y validada por clínicos y patólogos.3 Dentro de esta se consideran LNH agresivos, principalmente los de células grandes B (incluida la variante del linfoma B primario del mediastino), los de células grandes anaplásicos T y nulos y los T periféricos.4 Quedarían fuera las neoplasias de células precursoras T o B, el linfoma de Burkitt y el linfoma/leucemia de células T del adulto, considerados como muy (o altamente) agresivos.

La incidencia de los LNH se ha incrementado en los últimos años sin existir una explicación claramente identificable, en Estados Unidos en el 2000, se estimaron 54 900 nuevos casos y 16 100 muertes por esta causa.5 En Cuba también se ha reportado un incremento en la incidencia, y se diagnosticó en 1999 un total de 509 casos.

La búsqueda de factores pronósticos en los LNH siempre ha sido un interés primordial de los grupos de trabajo de esta patología, recientemente, el International No Hodgkin Lymphoma Prognostic Factor Project6 ha establecido de manera sencilla y reproducible cuatro grupos pronósticos tras el análisis de una serie de 2000 pacientes y se basan en:

1. Edad. ]]> 2. Estadio según los criterios de Ann Arbor.
3. Las concentraciones séricas de lactato deshidrogenasa (LDH).
4. El estado general según Estern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. El número de lugares extraganglionares afectados (>1).

Se ha creado un International Prognostic Index (IPI) ajustado a la edad, para personas menores de 60 años, teniendo en cuenta que casi siempre es la edad límite para realizar tratamientos con regímenes intensivos. Tres de los factores de riesgo anteriores han demostrado tener valor pronóstico en esta edad, de manera independiente. Estos son: el estadio, el Performance Status (PS) y los niveles séricos de LDH y se muestran en la tabla.

TABLA. International prognostic index de shipp

Con lo que se ha elaborado, en principio, una herramienta útil para el diseño de las diferentes estrategias terapéuticas más ajustadas al riesgo, no obstante se debe ir a la búsqueda de nuevos factores biológicos como el b2 microglobulina, los marcadores de proliferación celular, las características inmunofenotípicas, la respuesta inmune del huésped, moléculas de adhesión o anomalías cariotípicas o moleculares que hagan comprender las diferencias en el comportamiento de los LNH y buscar la terapia más adecuada en cada caso.7

Mientras que en los LNH indolentes existe una gran variedad de actitudes terapéuticas, en los agresivos siempre está indicado el tratamiento con régimen de poliquimioterapia.

Existe una serie de principios generales para el uso de la quimioterapia (QT) en los LNH agresivos,8 estos son:

]]> Para que un régimen de quimioterapia sea curativo, debe alcanzar un elevado número de remisiones completas.

1. El esquema debe ser siempre administrado a las dosis máximas tolerables, en los plazos previstos y evitando, en lo posible, retrasos y reducciones de dosis.
   
2. Los factores pronósticos del paciente deben tenerse en cuenta a la hora de elegir el esquema de QT.
   
3. La curación debe conseguirse con el tratamiento de primera línea.
   
4. El tratamiento prolongado, una vez alcanzada la remisión, no es necesario.
   
]]> Debe asumirse que los esquemas de QT para los agresivos llevan asociada una toxicidad no desdeñable.

La poliquimioterapia ha mejorado de forma radical el pronóstico de los pacientes con LNH. Los primeros esquemas utilizados en los años 60 fueron C-MOPP y el CHOP llamados de “primera generación”. Estos surgieron basados en el éxito del esquema MOPP en la enfermedad de Hodgkin. Estos esquemas han conseguido tasas de remisiones completas en los pacientes con enfermedad avanzada del orden del 50 % con una supervivencia global entre el 30 y el 35 % tras largos períodos de tiempo.9,10

Algunas instituciones tratando de mejorar estos resultados iniciales del CHOP desarrollaron regímenes terapéuticos más complejos, de segunda y tercera generación, en los años 80, que incluían nuevos fármacos activos en los regímenes estándares e incrementaron su intensidad. Tal como sugiere la hipótesis de Goldie-Coldman (more is better).11

En los de segunda generación se introdujeron el ProMACE-MOPP, m-BACOD, COP-BLAM, F-MACHOP o LNH-84 que consiguieron elevados índices de remisión (entre el 60 y el 75 %)12-15 y de tercera generación ProMACE-CytaBOM, MACOP-B y COP-BLAMIII que consiguieron índices de remisiones entre el 75 y el 85 %.16-18

Pero estos resultados obtenidos en las instituciones de referencia en series seleccionadas no fueron refrendados en posteriores estudios aleatorizados.

Varios ensayos comparativos multicéntricos en los que se compara CHOP con otras combinaciones de segunda (F-MACHOP, ProMACE-MOPP) o tercera generación (MACOP-B) no obtienen diferencias significativas en cuanto a la tasa de remisiones completas, ni a la supervivencia.21-26 La SWOG llevó a cabo un ensayo clínico aleatorizado fase III, que incluyó 1 136 pacientes con patología avanzada, no tratados previamente, en el que comparó regímenes de primera, segunda y tercera generación: CHOP, MACOP-B, EL ProMACE-CytaBOM y el m-BACOD, sin encontrar diferencias significativas en cuanto a los índices de remisiones completas y la supervivencia global.22 Esto lleva a considerar al régimen CHOP por su fácil manejo y su baja toxicidad como la regla de oro de los LNH agresivos (la terapia estándar).

Se pudiera preguntar ¿por qué los nuevos regímenes han fracasado a la hora de mejorar los resultados del CHOP?

Algunos estudios retrospectivos han señalado el papel pronóstico de la intensidad de la dosis en los 2 fármacos más activos, la ciclofosfamida y la adriamicina,27,28 por lo que el “sacrificio” en la intensidad de la dosis de estas drogas en regímenes de segunda y tercera generación intentando evitar la toxicidad intolerable con tantas drogas, pudiera ser la posible explicación a dicho defecto.29,30

Luego, con los regímenes actuales se logra una supervivencia global según el IPI de 73 %, 51 %, 43 % y 26 %, para cada grupo pronóstico (riesgo bajo, bajo-intermedio, intermedio-alto y alto) respectivamente, quedando desde luego un grupo grande de pacientes que no responden de entrada a estos tratamientos y si lo hacen, recaen tempranamente. Para estos últimos existen muy pocas posibilidades de curación con los tratamientos estándares.6

Una de ellas ha sido incorporar fármacos con actividad demostrada en los LNH (ifosfamida, VP-16 araC etc.), ejemplos de éstos es el estudio llevado a cabo por el grupo PETHEMA, donde se compara el CHOP con un segundo régimen más agresivo el CHOP/VIA (VP-16, ifosfamida y arabinósido de citosina).31 Los resultados están en consonancia con lo dicho hasta ahora y no se ha podido demostrar ventaja alguna del régimen experimental sobre el control y sí una mayor toxicidad aunque no significativa de la terapia más agresiva.

Otra vía más reciente como la adición de etopósido al CHOP32 y al adición de alta dosis de tamoxifén al CHOP33 tampoco han demostrado ventaja alguna.

Una segunda manera de mejorar los resultados con respecto al CHOP consiste en la introducción de una QT de altas dosis seguidas de una reinfusión de células germinales hematopoyéticas (PBSC) como tratamiento inicial de los pacientes con LNH de pronóstico sombrío.

Hasta ahora, han sido publicados 3 ensayos aleatorizados que comparan la QT de primera línea a altas dosis frente al régimen MACOP-B34, la consolidación temprana frente a un régimen a altas dosis con la combinación multifarmacológica35 o la consolidación tardía con terapia a altas dosis frente al tratamiento sin consolidación.36

El grupo de Gianni y otros del Milán han desarrollado el concepto de QT secuencial a altas dosis, que se basa en la administración de drogas citotóxicas sin resistencia cruzada, a la máxima dosis tolerable con soporte de factores estimulantes de colonias hematopoyéticos, con el objetivo de lograr la muerte del mayor número de células malignas sin desarrollar resistencia a éstos.40 Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, fase III, donde se comparó la terapia a altas dosis secuencial con un esquema de tercera generación, el MACOP-B, en pacientes recién diagnosticados con LNH difuso de células grandes de alto riesgo, con mejores resultados para el brazo con altas dosis.41

En cuanto a los pacientes con LNH agresivos con resistencia primaria o que recaen tras la QT convencional se ha diseñado un buen número de regímenes terapéuticos.42-44 Aunque los índices de respuesta pueden ser elevados, la superviviencia libre de progresión es corta. La mayoría se utilizan como reductores de la carga tumoral antes de someter al paciente a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.45,46

En estos casos, la terapia mieloablativa seguida de rescate con transplante de células progenitoras hematopoyéticas ha demostrado superioridad sobre la QT de rescate convencional, sobre todo en los pacientes que permanecen sensibles a ésta.

De todas formas, hay que tener en cuenta que terapias muy agresivas, como las mieloablativas, incrementan notablemente el riesgo de mielodisplasia o leucemia aguda, principalmente en los paciente con edad superior a los 40 años, en los que han estado sometidos a largos períodos de QT, sobre todo a agentes alquilantes, o a irradiación previa. La incidencia se sitúa alrededor del 8 %, con un riesgo actual del 18 % (± 9 %) a los 6 años y unos intervalos de aparición entre los 10 y 101 meses.50,51

Por último, la otra manera de superar los resultados generalmente decepcionantes con la QT estándar ha consistido en aumentar la intensidad de la dosis de los medicamentos considerados esenciales en el tratamiento de estas patologías como son la doxirrubicina y ciclofosfamida en el régimen CHOP.

La combinación ACVBP (doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina y prednisona) administrada cada 2 sem, del grupo GELA, utilizada en más de 3 000 pacientes, representa el primer ejemplo de régimen parecido al CHOP, pero intensificado, con una intensidad de la dosis media de 2,2 respecto al CHOP estándar.53 Aunque los resultados a largo plazo son interesantes, no es posible compararlos con el CHOP, y por tanto, los datos deben ser considerados con prudencia.

Respecto a esto, varios estudios determinantes de dosis se han llevado a cabo en años recientes.

En primer lugar, Shipp y otros, en el Dana Farber Cancer Institute, evaluaron la posibilidad del CHOP a altas dosis en 30 pacientes con linfoma de pronóstico sombrío y surgieron como dosis máximas tolerables (DMT) 4000 mg/m2 de ciclofosfamida y 70 mg/m2 de doxorrubicina cada 21 días.54 Los resultados parecen prometedores: un 86 % de remisiones completas y una supervivencia libre de progresión del 69 % a los 20 meses. La toxicidad, sin embargo, fue elevada ya que un 65 % presentó fiebre neutropénica, un 84 % requirió soporte con transfusiones de plaquetas y un 3 % falleció como consecuencia directa de la toxicidad del tratamiento; un paciente desarrolló un síndrome mielodisplásico precozmente (a los 5 meses de finalizar el tratamiento) y otro desarrolló una enfermedad de injerto contra el huésped como consecuencia de una transfusión de plaquetas, lo que da idea de la enorme inmunosupresión que provoca.

Con vistas a aplicar mejor los criterios de intensidad de dosis y de densidad de dosis, el mismo grupo ha publicado recientemente los resultados de un régimen CHOP intensificado de 2 sem, que mostró que una dosis de 1 750 mg/m2 de ciclofosfamida con 75 mg/m2 de doxorrubicina es factible en pacientes ambulatorios y alcanzó una intensidad media de la dosis de 3,3 y 2,18 para la CFM y la doxorrubicina respectivamente, en comparación con los del CHOP clásico.56

Otro estudio más reciente determinante de dosis se llevó a cabo en Japón donde se logró escalar la ciclofosfamida hasta 1 250 mg/m2 y la doxorrubicina hasta 70 mg/m2 sin el uso profiláctico de factor estimulante de colonias hematopoyéticas y con el uso profiláctico de éste se logró una DMT de 2 250 mg/m2 de ciclofosfamida y de 70 mg/m2 de doxorrubicina.57

Otro estudio reciente muestra de nuevo que la ciclofosfamida y la epidoxorrubicina pueden ser incrementados de forma segura hasta los 1 500 mg/m2 y los 150 mg/m2 cada 3 sem, con una intensidad aumentada de la dosis media.58

Las antraciclinas y los fármacos alquilantes presentan actividad en una amplia gama de tumores. El aumento de dosis de estos fármacos en el LNH resulta de una importancia particular, pues se ha sugerido una relación dosis-respuesta con la combinación de doxorrubicina y ciclofosfamida.59

Hay suficientes datos que confirman que la introducción de los factores estimulantes de colonias hematopoyéticas ha tenido gran impacto en pacientes que están recibiendo QT para el cáncer. Muchos estudios han demostrado que los factores estimulantes de colonias de granulocitos y de granulocitos-macrófago administrados tras ésta reducen significativamente la incidencia de neutropenia y fiebre neutropénica.60,61

En fin, que todos estos estudios muestran claramente que es posible aumentar la intensidad de la dosis hasta aproximadamente el doble del estándar del CHOP.

Sin embargo, aparte de algunos resultados positivos preliminares no confirmados, queda por demostrar si existe un efecto dosis-respuesta en términos de respuesta tumoral y de supervivencia global con pautas no mieloblativas en linfomas.
Además de esto quedarían otras interrogantes por aclarar como:

- Primero: ¿Cuál es el método de intensificación óptimo?
Quizás un régimen de 2 sem a la DMT, lo que significa 75 mg/m2 de ADM y entre 1 500 y 1 750 mg–/m2 de CFM sea el enfoque más lógico para maximizar los conceptos de intensidad de la dosis y de densidad de la dosis. ]]>
- Segundo: ¿Cuáles serían los pacientes que necesitan un régimen CHOP más agresivo? En general, los pacientes con un linfoma agresivo en estadio avanzado tienen una probabilidad de cura a los 5 años de aproximadamente el 50 % después del CHOP o de los regímenes que incluyen antraciclinas a dosis estándar. Una mejor definición de los pacientes con alto riesgo, basada en criterios histológicos,62 inmunofenotípicos63 y biológicos,64 así como en la puntuación del IPI, puede identificar un subgrupo con una probabilidad de supervivencia a los 5 años entre el 20 y el 30 % y estos deben ser los mejores candidatos para ensayar el régimen CHOP intensificado, así como otros nuevos métodos terapéuticos. Una vez seleccionados los pacientes a los cuales se les administrará el CHOP intensificado, tendría que definirse la pauta a seguir más óptima para su administración.

La primera pudiera ser, comparar el CHOP intensificado de inicio frente al CHOP estándar o la QT a altas dosis con la ayuda adicional de células germinales hematopoyéticas.

La segunda sería utilizar el CHOP intensificado como QT de inducción para aumentar la incidencia de respuesta y reducir el grosor del tumor antes de la QT a altas dosis con PBSC.

Este último quizás sea el mejor, sobre todo para los pacientes de muy alto riesgo, permitiendo la aplicación concomitante de 2 métodos intensivos.

¿Será el CHOP intensificado, sólo o seguido de quimioterapia a altas dosis, el caballo de Troya que derrotará la fortaleza del CHOP, sitiada desde hace ya 30 años?

ANEXO. Clasificación REAL de los linfomas

Neoplasias de células B
I Células B precursoras: leucemia/linfoma de células B precursoras.
II Células B periféricas.
1. Leucemia linfática crónica B/leucemia prolinfocítica/linfoma linfocítico de células pequeñas.
2. Linfoma linfoplasmiocitoide/inmunocitoma.
3. Linfoma del manto.
4. Linfoma del centro folicular (linfoma folicular). ]]>    Grados citológicos I (células pequeñas).
   Grados citológicos II (mixto)
   Grados citológicos III (células grandes).
5. Linfoma B de la zona marginal.
    Extraganglionar (de tipo MALT ± células monocitarias B).
    Ganglionar (± Células monocitoides B-entidad provisional).
6. Linfoma esplénico de la zona marginal (con o sin linfocitos vellosos).
7. Leucemia de células peludas.
8. Plasmocitoma/mieloma.
9. Linfoma difuso de células grandes B. ]]>     Subtipo: linfomas mediastínico primario (tímico) de células B.
10. Linfoma de Burkitt.
     Neoplasia de células T
I. Células T precursoras: leucemia/linfoma linfoblástico de células T precursoras.
II. Neoplasias de células T periféricas y células NK.
1. Leucemia linfática crónica T/leucemia prolinfocítica.
2. Leucemia linfática de células grandes granulares (LGL).
– Células tipo T.
– Células tipo NK.
3. Micosis fungoide/síndrome de Sézary. ]]> 4. Linfoma de células T periféricas.
    a) No especificados: categorías citológicas provisionales; de células medianas, mixto de células medianas y grandes, de         células grandes. De células linfoepitelioides.
b) Tipos específicos.
– Linfoma angioinmunoblástico T (AILD)
– Nasal/nasal T/linfoma de células NK (angiocéntrico).
– Linfoma T intestinal (con o sin enteropatía asociada).
– Linfoma gdT hepatoesplénico.
– Linfoma T subcutáneo tipo paniculitis.
5. Linfoma/leucemia T del adulto HTLV-1 + (ATL/L).
6. Linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), de células T y de células null. ]]>     Enfermedad de Hodgkin
I. Predominio linfocítico nodular (con o sin áreas difusas).
II. Enfermedad de Hodgkin clásica.
– Esclerosis nodular tipo I y II.
– Celularidad mixta.
– Depleción linfocítica.
– Enfermedad de Hodgkin clásica, rica en linfocitos.
(Entidad provisional; linfoma anaplásico de células grandes relacionados con el Hodgkin).

Summary

Subject headings: LYMPHOMA, NON-HODGKIN/drug therapy; DRUG THERAPY; ANTINEOPLASTIC AGENTS, COMBINED.

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Recibido: 5 de septiembre de 2002. Aprobado: 23 de octubre de 2002.
Dr. Fernando Areces Delgado. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a E, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de II Grado en Oncología.
2 Residente en Oncología.