Indicadores de predicción evolutiva en la nefropatía primaria por inmunoglobulina A. Estudio cooperativo

Dr. Orestes Benítez Llanes,1 Dr. Guillermo Guerra Bustillo,2 Dr. Juan Castañer Moreno,3 Dr. Hilario Gómez Barry,4 Dra. María del Carmen Benítez García5 y Dr. Francisco Gutiérrez García6

Resumen

Se realizó un estudio cooperativo, retrospectivo, de tipo descriptivo, para aproximarnos al conocimiento de la frecuencia de la nefropatía primaria por inmunoglobulina A y por sus manifestaciones clínicas y expresiones histológicas, identificar elementos de predicción evolutiva en los pacientes diagnosticados con esta entidad. Se analizaron las variables: edad, sexo, color de la piel, cifras tensionales, proteinuria persistente, patrones histológicos y la presencia o no de alteraciones túbulo-intersticiales en el estudio histológico renal, las cuales fueron relacionadas con la variable de respuesta función renal. Se calculó el riesgo relativo puntual y por intervalo, y se utilizó el test de homogeneidad. Se halló que esta nefropatía representó 7,9 % (71/899) del total de biopsias realizadas y 14,3 % (71/496) de las enfermedades glomerulares primarias. Se determinó que la edad promedio fue de 28,7±11,7 años y que los individuos de piel blanca (55/71; 77,5 %) y el sexo masculino (47/71; 66,2 %) fueron los más frecuentemente afectados. La hematuria macroscópica recurrente constituyó la forma clínica de presentación más frecuente (33/71; 46,5 %). En 21,1 % (15/71) de los pacientes se hallaron diferentes estadios de deterioro de la función renal, se logró identificar asociaciones estadísticas significativas (p < 0,01) entre esta variable y la presencia de hipertensión arterial [RR=6,14; IC 95 % (1,90-19,84)], un patrón histológico de glomerulonefritis crecéntica difusa y el hallazgo de alteraciones túbulo intersticiales [RR= 4,61; IC 95 % (1,42-14,93)] en el estudio histológico obtenido mediante la biopsia renal percutánea. Se concluyó que la presencia de hipertensión arterial, un patrón histológico de GNC difusa y el hallazgo de alteraciones túbulo-intersticiales constituyeron elementos de mal pronóstico en la evolución de esta enfermedad.

Palabras clave: NpIgA, hipertensión arterial, GNC difusa, alteraciones túbulo-intersticiales.

Después de la descripción inicial por Berger y Hinglais, en 1968, la nefropatía primaria por inmunoglobulina A (NpIgA) ha sido reconocida desde hace algunos años como la forma más frecuente de glomerulonefritis primaria.1-3

La NpIgA es una glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos, definida inmunohistológicamente por la presencia de depósitos glomerulares de IgA acompañada de una variedad de lesiones histopatológicas4 con afectación predominante de personas jóvenes y una elevada prevalencia de enfermedad renal crónica.5

La patogénesis se desconoce. Probablemente, la anormalidad de este desorden resida en el sistema inmune IgA, lo cual se ha evidenciado al observar que los depósitos mesangiales de IgA desaparecen cuando un injerto renal que contiene tales depósitos es accidentalmente trasplantado en receptores que no sufren de esta nefropatía.6 También se ha señalado que un defecto en la galactosilación de los glucopéptidos que se encuentran en la región de la bisagra de la molécula IgA 1 desempeña un papel crucial en su deposición glomerular.6,7

Aunque considerada por muchos años como una condición benigna, se ha hecho evidente que gran número de casos progresan hacia la insuficiencia renal. En un pequeño grupo de pacientes la progresión es rápida, al estar asociada a una glomerulonefritis crecéntica,8 mientras que la mayoría restante tiene una declinación lenta y progresiva de la función renal en un período que oscila entre 10 y 20 años.8 Esta variabilidad en el curso clínico ha estimulado los esfuerzos para determinar los rasgos clínicos, de laboratorio e histológicos que pronostiquen su progresión hacia la insuficiencia renal. Por tal motivo se creó un grupo de colaboración entre los hospitales Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras” y “Dr. Luis Díaz Soto” en un intento por conocer la frecuencia de esta enfermedad en nuestro medio y mediante sus manifestaciones clínicas y expresiones histológicas, identificar marcadores de predicción evolutiva.

Métodos

Se realizó un estudio cooperativo, retrospectivo, de tipo descriptivo, de los pacientes con NpIgA diagnosticados en los hospitales Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras” y “Dr. Luis Díaz Soto” durante el período comprendido entre el primero de enero de 1989 y el 31 de diciembre de 2000.

El diagnóstico de NpIgA fue hecho según la interpretación clínica relacionada con los hallazgos morfológicos en la biopsia renal incluyendo el estudio por inmunofluorescencia.

El tiempo de seguimiento por paciente fue de 4,97± 1,77 años y se definió como el período comprendido entre el estudio inicial y la última investigación evaluada por consulta externa. Se definió como estudio inicial el realizado en el primer ingreso, donde se evaluó clínicamente a cada enfermo, se realizaron los exámenes complementarios y se practicó la biopsia renal.

Fueron considerados como hipertensos los pacientes con cifras tensionales iguales o superiores a 140/90 o que utilizaron agentes hipotensores.

Se definió como proteinuria persistente cuando fue superior a 1 g/24 h y no negativizó después de su aparición.

Definimos como alteraciones túbulo-intersticiales la presencia de atrofia tubular y/o 25 % o más de fibrosis intersticial en el estudio histológico renal.

La función renal fue evaluada mediante el filtrado glomerular teórico, utilizando la fórmula de Crockcoft y Gault para adultos, se consideraron como alterados los valores inferiores a 70 mL/min.

Se calculó el riesgo relativo puntual y por intervalo, y se utilizó el test de homogeneidad.

Resultados

Entre el primero de enero de 1989 y el 31 de diciembre de 2000 se realizó el diagnóstico de NpIgA en 71 pacientes de 899 que fueron sometidos a biopsia renal (BR) percutánea en los hospitales mencionados.

La NpIgA representó 7,9 % (71/899) del total de BR realizadas y 14,3 % (71/496) de las enfermedades glomerulares primarias. Se determinó que la edad promedio fue de 28,7±11,7 años y que los individuos de piel blanca (55/71; 77,5 %) y el sexo masculino (47/71; 66,2 %) fueron los más frecuentemente afectados.

En las tablas siguientes se muestra que la hematuria macroscópica fue la forma clínica de presentación más frecuente (tabla 1). Un 18,3 % (13/71) de nuestros pacientes presentaron, desde los inicios de la enfermedad o posteriormente, cifras tensionales elevadas (tabla 2), de los cuales el 76,9 % (10/13) evolucionó hacia un daño crónico de la función renal. El 9,9 % de los pacientes (7/71) exhibió como patrón histológico una glomerulonefritis crecéntica (GNC) difusa, lo que provocó en el 100 % de estos, grados diferentes de deterioro de la función renal (tabla 3). En el 14,1 % (10/71) de los pacientes se hallaron alteraciones túbulo-intersticiales en el estudio histológico renal y de estos el 80,0 % presentó evolutivamente un compromiso de la función renal (tabla 4).

Tabla 1. Formas clínicas de presentación de la NpIgA

Tabla 2. Relación de la función renal de los pacientes con NpIgA con la presencia de HTA mantenida

p < 0,01.

Tabla 3. Relación de la función renal de los pacientes con NpIgA con el patrón histológico

p < 0,01. ]]> GNPM: Glomerulonefritis proliferativa mesangial. GNC: Glomerulonefritis crecéntica.

Tabla 4. Relación de la función renal de los pacientes con NpIgA con la presencia de alteraciones túbulo-intersticiales

p < 0,01.

Al final del estudio el 21,1 % (15/71) de estos pacientes se encontraban en diferentes estadios de deterioro renal, lográndose identificar asociaciones estadísticas significativas (p<0,01) cuando relacionamos esta variable con la hipertensión arterial [RR=6,14; IC 95 % (1,90-19,8)], un patrón histológico de GNC difusa y la presencia de alteraciones túbulo-intersticiales en el estudio histológico renal [RR=4,61; IC 95 % (1,42-14,9)].

Discusión

Uno de los principales desafíos a los que se enfrenta actualmente la nefrología, es el creciente número de pacientes que desarrollan insuficiencia renal crónica terminal (IRCT), los cuales en su mayoría, presentan durante años un deterioro crónico de la función renal antes de requerir un tratamiento sustitutivo. Por esta razón, el interés por la NpIgA se ha acrecentado en los últimos años, ya que además de constituir una de las formas mas frecuentes de glomerulopatía primaria,1-3 su evolución está asociada con un riesgo sustancial de pérdida definitiva de la función renal.9-11 En respuesta a esto, diferentes estudios, incluyendo grandes cohortes de pacientes, han reportado características clínicas, de laboratorio y patológicas con la intención de pronosticar la evolución de esta enfermedad.8,12,13 Sin embargo, los factores propuestos14,15 y su valor pronóstico varían de un estudio a otro.16

La frecuencia de la NpIgA muestra una amplia variación17-19 ya que ha sido estimada sobre la base de estudios histológicos renales y, por tanto, depende de los criterios vigentes en las diferentes instituciones para proceder a realizar esta técnica diagnóstica. Es casi una práctica generalizada que los pacientes con hematuria microscópica o proteinuria ligera, no sean sometidos a un diagnóstico histológico mediante biopsia renal, de manera que mientras algunos pacientes con enfermedad ligera quizás nunca soliciten atención médica a otros con IRCT no se les ha realizado biopsia.

La identificación de los factores que afectan la progresión de la enfermedad es de capital importancia, especialmente si ellos pueden ser modificados por el tratamiento. La excreción de proteína urinaria, de la cual se pensaba inicialmente que era simplemente un indicador del grado de daño renal, se conoce actualmente que desempeña un papel causal en la progresión hacia la IRC de varias enfermedades21 incluyendo a la NpIgA,22,23 sin embargo, nosotros no logramos en nuestra investigación identificar a la proteinuria como un marcador de riesgo para la progresión hacia la IRC. Para algunos autores, el valor pronóstico de la proteinuria severa es más complicado en la NpIgA, ya que la proteinuria de gran magnitud no es común en esta entidad,24 el síndrome nefrótico ocurre solamente en 5 % de todos los casos con esta nefropatía,25 mientras que otros han reportado que la magnitud de la proteinuria no siempre muestra una correlación significativa con la severidad de los cambios histopatológicos renales.26

Con frecuencia, la presencia de proteinuria precede al desarrollo de hipertensión arterial (HTA).27 Un 76,9 % de los pacientes que, desde los inicios de la enfermedad o posteriormente, habían presentado cifras tensionales elevadas, evolucionaron hacia daño crónico de la función renal. Al igual que en otras glomerulopatías, la HTA es un importante marcador pronóstico negativo y debe ser controlada. Estudios prospectivos han mostrado una relación significativa entre presión sanguínea y pérdida de la función renal.28 Es ampliamente aceptado que la angiotensina II es uno de los más importantes responsables de la progresión al ejercer sobre el riñón, además de las acciones fisiopatológicas hemodinámicas, otras no hemodinámicas como son los efectos proinflamatorios y profibrogénicos.29 Un estudio reciente puso en evidencia que en aquellos pacientes con proteinuria mayor de 1 g/d, el riesgo de progresión de la enfermedad renal se incrementaba con el aumento de la tensión arterial sistólica.30

La histología renal puede constituir una importante herramienta que nos permite hacer una estimación de la posible progresión. Diferentes sistemas de evaluación han identificado la hipercelularidad mesangial, la glomerulosclerosis segmentaria o global, la proliferación extracapilar, las lesiones necrotizantes segmentarias, la fibrosis intersticial y las lesiones vasculares como marcadores de mal pronóstico.16,31 En nuestra investigación se confirmó el valor pronóstico negativo de la presencia de lesiones extracapilares o crecientes difusas al dejar como secuela, en 100 % de los pacientes que mostraron este patrón histológico, diferentes estadios de deterioro de la función renal.

Desde hace algunos años, los nefrólogos hemos observado que la progresión del daño renal se correlaciona más estrechamente con la severidad de las lesiones túbulo-intersticiales que con el grado de las lesiones glomerulares.32,33 Los pacientes en cuyo estudio se halla atrofia tubular severa evolucionarán hacia la IRCT en un plazo de 3,5 ± 2,7 años comparado con 8,2 ± 4,2 años en aquellos que no muestran estas alteraciones.34 En nuestra investigación 14,1 % (10/71) de los pacientes mostraban alteraciones túbulo-intersticiales en el momento de ser sometidos a la BR y de ellos, 80,0 % (8/10) presentaron un deterioro de la función renal en su evolución. Debe tenerse en consideración que algunos de estos pacientes reflejan el hecho de que los casos con enfermedad mas avanzada, son enviados a estas instituciones de referencia y por tanto, la BR es realizada después de un tiempo variable de su manifestación. A nuestro juicio, el poder predictivo de este marcador histológico no debiera sorprendernos, ya que a diferencia de otros indicadores, la apariencia histológica representa el daño sufrido por el riñón durante la evolución de la enfermedad mientras que otras variables clínicas, como la HTA y la proteinuria, reflejan el curso de la enfermedad en un momento particular de la evolución, pudiendo ser modificadas por la terapéutica apropiada.35 Por tanto, de acuerdo con lo aquí expuesto, los indicadores pronósticos pueden ser relativamente seguros cuando son aplicados a pacientes que se encuentran en los extremos del abanico evolutivo de la enfermedad: aquellos con proteinuria ligera, normotensos y función renal normal y los otros con proteinuria de gran magnitud, deterioro de la función renal y/o lesiones histológicas avanzadas. De manera que entre estos extremos hay un número considerable de pacientes donde estos marcadores pronósticos son débiles al ser aplicados individualmente, por lo que su valor predictivo solo alcanza significación estadística en estudios con grandes cohortes. Por esta razón, nos propusimos mostrar los resultados preliminares del primer estudio cooperativo en Cuba sobre indicadores pronósticos en la NpIgA.

Summary

Indicators of evolutive prediction in primary IgA nephropathy. A cooperative study

A cooperative, retrospective and descriptive study was conducted to approach the knowledge of the frequency of primary IgA nephropathy, and to identify elements of evolutive prediction in the patients diagnosed with this disease by its clinical manifestations and histological expressions. The following variables wre analyzed: age, sex, color of the skin, tensional figures, persistent proteinuria, histological patterns and the presence or no of tubulointerstitial alterations in the histological renal study, which were related to the variable of renal function response. The point and interval relative risk was calculated, and the homogeneity test was used. It was found that this nephropathy accounted for 7.9 % (72/899) of the total of biopsies performed and for 14.3 % (71/496) of the primary glomerular diseases. Average age was 28.7 ± 11.7 years old, and the white individuals (55/71; 77.5 %) and males (47/71; 66.2 %) were the most frequently affected. Recurrent macroscopic hematuria was the most common clinical presentation (33/71; 46.5 %). In 21.1 % (15/71) of the patients different stages of renal function deterioration were found. It was possible to identify significant statistical associations (p < 0.01) between this variable and arterial hypertension [ RR=6.14; CI 95 % (1.90-19.84) ] and a histological pattern of diffuse crescentic glomerulonephritis. Tubulointerstitial alterations [RR=4.61; IC 95 % (1.42?14.93)] were also found in the histological study by percutaneous kidney biopsy. It was concluded that the presence of arterial hypertension, a histological pattern of diffuse crescentic glomerulonephritis and the finding of tubulointerstitial alterations were elements of poor prognosis in the evolution of this disease.

Key words: IgANp, arterial hypertension, diffuse CGN, tubulo-interstitial alterations.

Referencias bibliográficas  

1. D' Amico G. The commonest glomerulonephritis in the world: IgA nephropathy. Q J Med. 1987;645:709-27.

2. Julian BA, Waldo FB, Rifai A, Mestecky J. IgA nephropathy, the most common glomerulonephritis worldwide: a neglected disease in the United States? Am J Med. 1988;84:129-32.

3. Levy M, Berger J. Worlwide perspective of IgA nephropathy. Am J Kidney Dis. 1988;12:340-47.

4. Emancipator SN. IgA nephropathy: morphologic expression and pathogenesis. Am J Kidney Dis. 1994;23:451-62.

5. Donadio JV, Grande JP. IgA nephropathy: N England J Med. 2002;347(10):738-48.

6. Paul JM. van der Boog, Cees van Kooten, Johan W. de Fijter, Mohamed R. Daha. Role of macromolecular IgA in IgA nephropathy. Kidney Int. 2005;67:813-21.

7. Hiki Y, Odani H, Takahashi M, Yasuda Y, Nishimoto A, Iwase H et al. Mass spectrometry proves under-o-glycosylation of glomerular IgA 1 in IgA nephropathy. Kidney Int. 2001;59:1077-85.

8. D' Amico G. Natural history of idiopathic IgA nephropathy: Role of clinical and histological prognostic factors. Am J Kidney Dis. 2000;36:227-37.

9. Julian BA, Tomana M, Novak J, Mestecky J. Progress in the pathogenesis of IgA nephropathy. Adv Nephrol Necker Hosp. 1999;29:53-72.

10. Brigante EM, Dowling J, Finlay M. The incidence of biopsy-proven glomerulonephritis in Australia . Nephrol Dial Transplant. 2001;16:1364-67.

11. Maisonneuve P, Agodoa L, Gellert R. Distribution of primary renal diseases leading to end stage renal failure in the United States , Europe and Australia/New Zealand: results from an international comparative study: Am J Kidney Dis. 2000;35:157-65.

12. D' Amico G. Clinical features and natural history in adults with IgA nephropathy Am J Kidney Dis. 1998;12:353-57.

13. Katafuchi R, Oh Y, Hory K. An important role of glomerular segmental lesions on progression of IgA nephropathy: a multivariate analysis. Clin Nephrol. 1994;41:191-8.

14. Jänen SJ, Mustonen J, Pasternack A. Hipertriglyceridemia and hyperuricemia are risk factors for progression of IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2000;15:34-42.

15. Bennet F, Berthoux F. Excessive body weight as a new independent risk factor for clinical and pathological progression in primary IgA nephritis. Am J Kidney Dis. 2001;37:720-7.

16. Radford MG, Donadio JV, Bergstralh EJ, Grande JP. Predicting renal outcome in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol. 1997;8:199-07.

17. Simon P, Ramee MP, Autuly V. Epidemiology of primary glomerular diseases in a French region: variations according to period and age. Kidney Int. 1994;46:1192-8.

18. Stratta RJ, Segoloni GP, Canavese C. Incidence of biopsy-proven primary glomerulonephritis in an Italian province. Am J Kidney Dis. 1996;27:631-9.

19. Wyatt RJ, Julian BA, Baehler RW. Epidemilogy of IgA nephropathy in central and eastern Kentucky for the period 1975 through 1994: Central Kentucky region of the southeastern United States IgA nephropathy Databank Project. J Am Soc Nephrol. 1998;9: 853-8 [Abstract].

20. Benítez Llanes O, Gómez Barry H, Castañar Moreno J, Fuentes Abreu J. Elementos de predicción pronóstica en la nefropatía primaria por IgA. Rev Cubana Med. 2003;42(2):

21. Campbell RC, Ruggenenti P, Remuzzi G. Halting the progression of chronic nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2002;13:s190-s195.

22. Ibels LS, Györy AZ , Catterson RJ. Primary IgA nephropathy: Natural history and factors of importance in the progression of renal impairment. Kidney Int. 1997;52(suppl 61):s67-s70.

23. Locatelly F, Pozzi C, Del Vecchio L. Role of proteinuria reduction in the progression of IgA nephropathy. Renal Failure. 2001;23(384):495-05.

24. Tomino Y, Sakai H. Clinical guidelines for inmunoglobulin A nephropathy in Japan , second edition. Clin Exp Nephrol. 2003;7:93-7.

25. Floege J, Feehally J. IgA nephropathy: recent developments. J Am Soc Nephrol. 2000;11:2395-03.

26. Lai KN, Ho CP, Chan KW. Nephrotic range proteinuria. A good predictive index of disease in IgA nephropathy? QJ Med. 1985;57:677-88.

27. Okada H, Susuki H, Konishi K. Histological alterations in renal specimens as indicators of prognosis of IgA nephropathy. Clin Nephrol. 1992;37:235-8.

28. Ritz E, Orth S, Weinvelch T, Wagner J. Systemic hypertension versus intraglomerular hypertension in progression. Kidney Int. 1994;45:438-42.

29. Wolf G, Ritz E. Combination theraphy with ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers to halt progression of chronic renal disease: Pathophysiology and indications. Kidney Int. 2005;67:799-12.

30. Jafar TH, Stara PC, Schmid CH. Progression of chronic kidney disease Ñ the role of blood pressure control, proteinuria and angiotensin-converting enzime inhibition. A patient-level meta-analysis. Ann Intern Med. 2003;139:244-52.

31. Haas M. Histologic subclassification of IgA nephropathy. A clinic-pathologic study of 244 cases. Am J Kidney Dis. 1997;29:829-42.

32. Rychlick I, Andrassy K, Waldherr R. Clinical features and natural history of IgA nephropathy. Ann Intern Med. 1999;150:117-26.

33. Lai KN, Chan LYY, Leung JCK. Mechanisms of tubulointerstitial injury in IgA nephropathy. Kidney Int. 2005;67(suppl 94):s110-s115.

34. Freese P, Norden G, Nyberg G. Morphologic high-risk factors in IgA nephropathy. Nephron. 1998;79:420-05.

35. Alexopoulos E. Treatment of primary IgA nephropathy Kidney Int. 2004;65:341-55.

Recibido: 2 de marzo de 2006. Aprobado: 22 de junio de 2006.
Dr. Orestes Benítez Llanes. Instituto de Medicina Militar “Dr. Luis Díaz Soto”. Avenida Monumental. Habana del Este, Ciudad de La Habana, Cuba.

1Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Titular. Instituto de Nefrología.
2Jefe de Servicio Nefrología. Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Amejeiras”.
3Doctor en Ciencias Médicas, Profesor Titular. Instituto de Medicina Militar “Dr. Luis Díaz Soto”.
4Doctor en Ciencias. Profesor Titular. Jefe del Departamento de Anatomía Patológica. Instituto de Nefrología.
5Profesora Asistente. Departamento de Anatomía Patológica. Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Amejeiras” . ]]> 6Bioestadístico, Instituto Nacional de Nefrología.