PRESENTACIÓN DE CASO
Primer caso de leucemia mieloide aguda tratado en Cuba con altas dosis de antraciclinas en la inducción
First case of acute myeloid leukemia treated in Cuba using high doses of anthracycline in induction
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Dr. Calixto Hernández Cruz, Dr. Aramís Núñez Quintana, Dra. Yusaima Rodríguez Fraga, Dr. José Carnot Uría, Dr. Raysel Chávez Medina, Dr. Isbel Moya Pérez
Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras". La Habana. Cuba.
RESUMEN
La leucemia mieloide aguda abarca un heterógeneo espectro de enfermedades, de naturaleza maligna y clonal, que representan un reto formidable para la medicina moderna. Con la excepción de la leucemia promielocítica, los resultados terapéuticos alcanzados continúan siendo desalentadores. Recientemente han surgido datos que demuestran mejores resultados con el uso de altas dosis de antraciclinas en la inducción. Se presentó el primer caso en Cuba, en cuya inducción se utilizó la rubidomicina a 100 mg/m2 por 3 d, más el arabinósido de citosina a 100 mg/m2 por 7 d, ambos en infusión endovenosa continua. La evolución clínica es satisfactoria hasta el momento. Se revisó brevemente la literatura médica al respecto.
Palabras clave: leucemia mieloide aguda, inducción, altas dosis de antraciclinas.
The acute myeloid leukemia includes an heterogeneous spectrum of diseases of malignant and clonal origin representing a challenge of the current medicine. With the exception of the pro-myelocytic, the achieved therapeutical results continue being discouraging. Recently are available data demonstrating better results with the use of high doses of anthracycline in the induction. This is the first case in Cuba where in induction it was used the 100 mg/m2 rubidomicin plus 100 mg/m2 for three days plus 100 mg/m2 arabinoside for seven days, both in continuous intravenous infusion. The clinical course is satisfactory until now. Authors made a brief review of medical literature in this respect.
Key words: acute myeloid leukemia, induction, high dose of anthracycline.
INTRODUCCIÓN
La leucemia mieloide aguda (LMA) abarca un heterógeneo espectro de enfermedades, de naturaleza maligna y clonal, caracterizadas por la proliferación descontrolada de los precursores mieloides, lo que ocasiona afectación significativa de la hematopoyesis, infiltración e insuficiencia diversa del resto de los órganos de la economía. En el mundo se diagnostican, anualmente, alrededor de 300 000 casos1 y representan 80 % del total de las leucemias agudas que afectan a los adultos.2
En general, el tratamiento de las LMA transcurre en 2 fases; una de inducción, cuyo objetivo es alcanzar la remisión completa (RC): ausencia de manifestaciones extramedulares de leucemia, valores hematológicos normales en sangre periférica y menos de 5 % de blastos en médula ósea, sin que ninguno de ellos tenga fenotipo leucémico; y otra de consolidación: mantener la remisión completa y eliminar, además, elementos celulares malignos residuales no detectables morfológicamente, esta fase puede incluir el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) autólogo o alogénico. Ambas fases influyen decisivamente en la supervivencia global (SG) y libre de enfermedad (SLE) que puedan alcanzar los pacientes afectos por LMA. ]]>
El tratamiento estándar de inducción comenzó a conformarse a finales de la década de los 60 del pasado siglo, cuando se observó que tanto el arabinósido de citosina (ara-C) como las antraciclinas provocaban respuestas terapéuticas de forma individual.3-5 Los estudios posteriores recomendaron que el esquema de inducción contemplara la rubidomicina a 45-60 mg/m² por 3 d, más el ara-C en infusión endovenosa continua (IEVC), a 100 mg/m2 durante 7 d (3 + 7), con el que se debe lograr 60 % a 80 % de RC entre los pacientes menores de 60 años.6,7No obstante estos aparentes progresos registrados por la ciencia durante las últimas décadas, las LMA continúan representando un reto tremendo para la medicina moderna. Con excepción de la LMA promielocítica, los resultados terapéuticos alcanzados continúan siendo desalentadores, dos tercios de los adultos jóvenes aún mueren a consecuencia de la enfermedad,1,8 y ello ha generado constantes esfuerzos por mejorar el tratamiento, especialmente durante el período inicial que representa la inducción.
En este contexto han surgido recientes datos que sugieren las altas dosis de rubidomicina (AD-R) en la inducción, como una posibilidad, para lograr mejores resultados.9,10
Se presenta el primer caso en nuestro país tratado con altas dosis de antraciclínicos (rubidomicina) en la inducción, y cuya evolución clínica ha resultado satisfactoria hasta el momento.
PRESENTACIÓN DEL CASO
Paciente femenina de 37 años de edad, blanca, con APP de asma bronquial, que en junio de 2010 comienza a presentar sangrados vaginales abundantes y equimosis en piel, fue valorada en su provincia de origen donde se detecta, en hemograma, pancitopenia y se comprueba la existencia de LMA mediante medulograma. Es referida hacia nuestro servicio para continuar tratamiento. La reevaluación morfológica e inmunofenotípica practicada posteriormente halla una LMA tipo M7 (megacarioblástica). El estudio ecocardiográfico inicial resultó normal, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de 72 %. Se inicia tratamiento de inducción el 12 de julio de 2010 con empleo de altas dosis de rubidomicina, 160 mg (100 mg/m2) por 3 d, más el ara-C a 160 mg (100 mg/m2) por 7 d, ambos en IEVC. Tres semanas después de concluida la quimioterapia se aprecia recuperación hematológica. Durante el período de aplasia fue apoyada oportunamente con hemoderivados (concentrados de plaquetas y hematíes) y con antibioticoterapia de amplio espectro. No se registraron indicios de disfunción cardíaca alguna. El 13 de agosto de 2010 se constata la RC. El ecocardiograma evolutivo informó FEVI de 75 %, previo al tratamiento de consolidación, que comenzó el 8 de septiembre de 2010 y consistió en el empleo de altas dosis de ara-C, a razón de 3 g/m2 (6 dosis en total). El 27 de septiembre de 2010 es dada de alta médica luego de superar la aplasia posquimioterapia. El 20 de octubre de 2010 ingresa para un segundo ciclo de consolidación (ecocardiograma con FEVI de 60,9 %), se administran iguales dosis de ara-C que en el ciclo anterior. El 9 de noviembre de 2010 es egresada luego de recuperarse hematológicamente. En diciembre de 2010 se reevalúa para TPH, se concluye que se mantiene en RC, con ecocardiograma normal (FEVI 68,6 %) y que está apta para este proceder. En enero de 2011 se realiza el TPH de médula ósea, de tipo antólogo, exitosamente. El régimen condicionante empleado fue con altas dosis de ciclofosfamida y etopósido más radioterapia corporal total. En la actualidad, después de 10 meses de seguimiento pos-TPH, la paciente se mantiene en RC y con estudios ecocardiográficos normales.
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DISCUSIÓNPor la extraordinaria influencia que tiene en los resultados posteriores, es que al tratamiento de inducción se le ha prestado tanta atención en los últimos años. Alcanzar la RC es un paso imprescindible para continuar de forma exitosa el resto del tratamiento planificado y lograr eventualmente la cura del paciente.
En los años 80, el grupo norteamericano Cancer and Leukemia Group B (CALGB) estableció la efectividad de aplicar rubidomicina a 45 mg/m² por 3 d más ara-C, a 100 mg/m², en IEVC por 7 d.11,12 La dosis de rubidomicina en la actualidad se aplica mayoritariamente a 60 mg/m2.6 Quedaba claro que el ara-C en IEVC era superior a su administración en bolos, y que 200 mg/m² no ofrecía ninguna ventaja adicional; asimismo, la rubidomicina mostró ser menos tóxica que la adriamicina, y que cualquier dosis menor a los 45 mg/m² de rubidomicina conducía a inferiores resultados. Finalmente, la administración de rubidomicina por 2 d más ara-C por 5 d (esquema "2+5"), también se traducía en un porcentaje menor de RC.
Durante los últimos años han sido exploradas otras alternativas de inducción que incluyen la sustitución de la rubidomicina por idarubicina,13-16 aclarubicina,17 amsacrine18 y mitoxantrone.19 Ninguna ha demostrado superioridad a la rubidomicina en dosis equivalentes, en términos de SG.
La incorporación de altas dosis de ara-C en la inducción también ha sido ensayada por grupos norteamericanos y australianos, empleando 6 a 8 dosis de ara-C a 2 o 3 g/m².20-23 El porcentaje de RC obtenido no fue mejor al mostrado por el 3+7, en tanto se evidenció incremento de la toxicidad.
Las tentativas de elevar las tasas de respuestas adicionando otras drogas como 6-tioguanina, etopósido, fludarabina, topotecan y moduladores de la resistencia multidroga también han fallado en general.24-29
También se ha estudiado la sensibilización de las células leucémicas mediante los factores de crecimiento hematopoyéticos (factores estimulantes de colonias granulocíticas y granulo-monocíticas) para aumentar la citotoxicidad de la quimioterapia. Los resultados reportados hasta ahora no son unánimes en cuanto a los posibles beneficios.30-33 Asimismo, la terapia diana (con anticuerpos monoclonales, inhibidores FLT3, agentes hipometilantes), dirigida contra conocidas alteraciones moleculares y genéticas, aunque promisoria, aún no se ha evaluado lo suficiente como para ser recomendada en los inicios de la enfermedad.6
Por estos resultados limitados se ha comenzado a estudiar el uso de las AD-R, como novedosa estrategia de intensificación de la inducción, que puede potencialmente conducir a mejoras en términos de RC, SLE y SG.9,10 Estudiosos del tema, como Rowe, apuntan que la rubidomicina a razón de 45 mg/m² no puede seguir siendo la dosis recomendada,1 y aún no se ha aclarado cuál sería la dosis máxima posible, que alcance mejores resultados con un perfil de toxicidad seguro.
En un reporte reciente de Hugo F. Fernández y otros34 donde se comparan las AD-R, a 90 mg/m², con las dosis estándar, se obtuvieron más altos porcentajes de RC (70,6 % vs. 57,3 %) y superior SG (23,7 vs. 15,7 meses), con tasas de eventos adversos similares en ambas ramas.
Estudios del grupo CALGB han señalado la seguridad de la administración de la rubidomicina a 95 mg/m² acompañado de tasas de RC altas.35 ]]>
Los investigadores del grupo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) también reportan resultados positivos en 657 pacientes entre 17 y 60 años, comparando 45 y 90 mg/m2 de rubidomicina, consiguen mejores tasas de RC ( 57 % vs. 70 %) y de SG (15,7 meses vs. 23,7 meses).34El riesgo del empleo de dosis altas de antraciclínicos es la aparición de la cardiotoxicidad, que se relaciona, fundamentalmente, con los picos agudos del citostático en sangre y con la exposición a la dosis total indicada.36 Basado en este precepto se han ensayado las AD-R, incluso en pacientes ancianos. El grupo europeo Dutch-Belgium Hemato-Oncology Cooperative Group/Swiss Group for Clinical Cancer Research (HOVON/SAKK) dio a conocer, en el año 2009, sus resultados con el uso de la rubidomicina a 90 mg/m² sin registrarse efectos adversos significativos, y con mejoría de los porcentajes de RC y SG obtenidos.37
Estos resultados alentadores, acompañados de un perfil de toxicidad dentro de lo esperado, y del hecho de que los antraciclínicos tienen su papel más importante durante la inducción (pues ni en la consolidación ni en los regímenes condicionantes pre-TPH se emplea habitualmente, lo que permite no pasar de las dosis totales de 500 mg/m2, a partir de las cuales se conoce aumenta exponencialmente su cardiotoxicidad), nos motivó a emplear las AD-R, en dosis de 100 mg/m² por 3 d, en pacientes menores de 60 años, afectados por leucemia mieloide aguda no promielocítica mediante infusión endovenosa continua, para evitar concentraciones sanguíneas elevadas de la droga de forma abrupta y evitar la aparición del daño cardíaco. Esta decisión fue tomada como parte de un proyecto más amplio aprobado en el Consejo Científico de la institución, para seguir explorando las posibilidades de este tipo de intensificación de la inducción.
La paciente aquí referida ha tenido una evolución hematológica muy favorable y las rigurosas evaluaciones ecocardiográficas a las que ha sido sometida han resultado satisfactorias. Con la presentación de este caso, se abre un nuevo camino en nuestro medio, en la investigación de nuevas posibilidades terapéuticas en la atención de pacientes afectos por LMA.
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Recibido: 7 de noviembre de 2011.
Aprobado: 1 de diciembre de 2011.
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Dr. Calixto Hernández Cruz. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras", San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, Centro Habana. La Habana, Cuba. CP 10 300. calixtohdez@infomed.sld.cu ]]>