0034-7531 0034-7531 S0034-75311998000100010 Cuba 00 03 1998 00 03 1998 70 1 53 58

Mucolipidosis II. Estudio clínico, bioquímico y genético Dra. Ibis Menéndez,1 Lic. Caridad Menéndez,2 Dra. Fara Cepero3 y Lic. Enna Gutiérrez4

RESUMEN

Se describe en una niña de 6 meses de edad, una enfermedad metabólica del tipo mucolipidosis II. Al examen físico se constató facies tosca, marcada hiperplasia gingival, cuello corto, deformidad torácica, piel gruesa y firme y retardo marcado del desarrollo psicomotor. El inicio temprano de la enfermedad, la excresión de oligosacáridos en la orina y el típico comportamiento de las enzimas lisosomales elevadas en sueron permitieron llegar a este diagnóstico.

Descriptores DeCS: MUCOLIPIDOSIS.

Las mucolipidosis (MLP) son un grupo de errores congénitos del metabolismo con acúmulo de mucopolisacáridos ácidos, esfingolípidos y glicolípidos en células mesenquimatosas y viscerales.1 Se clasifican en 4 grupos de acuerdo con el déficit enzimático que las determinan y el desarrollo clínico de la enfermedad.1,2 Suelen confundirse con las mucopolisacaridosis, de las cuales se diferencian por la ausencia de mucopolisacariduria. La MLP-II o enfermedad de células I fue descrita por Leroy y Demars en 1967.3 Su comportamiento bioquímico -deficiencia de enzimas lisosomales en cultivos de fibroblastos con actividad de las mismas enzimas elevadas en suero- es similar al de la MLP-III,1-5 pero se distingue clínicamente de ésta por el comienzo más temprano. Este reporte constituye la primera comunicación de esta entidad en nuestro medio.

MÉTODOS

PRESENTACIÓN DEL CASO

Paciente femenina, blanca, de 6 meses de edad, nacida de embarazo normal y parto fisiológico a las 37,5 semanas. Su peso al nacer fue de 2,3 kg. La madre tenía 24 y el padre 27 años al nacimiento de la niña; no eran consanguíneos y ambos procedían de 2 provincias localizadas en la parte oriental de Cuba. Se ingresa para estudio por retardo del desarrollo psicomotor y posible escleredema. Se remite a nuestra especialidad y al examen físico constatamos los siguientes signos: peso: 6 kg; talla: 64,5 cm; valoración nutricional: 10-25 percentil. Macrocráneo ligero. Turri-braquicefalia. Facies tosca con frente amplia, párpados hinchados, ojos saltones, epicantus, hipertelorismo, puente nasal deprimido, mejillas gruesas, narinas antevertidas, filtrum poco profundo, marcada hiperplasia gingival y de los rebordes alveolares; boca entreabierta; cuello muy corto (fig. 1). Pectus carinatus, cifosis dorso-lumbar; abdomen plano, depresible, no visceromegalias. Limitación de la movilidad articular en hombros, codos, rodillas y dedos de las manos. Muñecas engrosadas. Piel gruesa e indurada. Ruidos cardíacos rítmicos y bien golpeados. No sostiene la cabeza en decúbito prono. No se voltea. No se sostiene sentada sola. No gorjea. Hipotonía de tronco y extremidades. Cuadriparesia. Hiporreflexia osteotendinosa generalizada. Fondo de ojos normal.
Figura 1
FIGURA 1. Facies de la paciente a los 6 meses de edad.

RESULTADOS

Resultados de investigaciones realizadas:

a) Estudios radiológicos:

b) Estudios ultrasonográficos: c) TAC de cráneo simple: d) Electroencefalograma: Tamisaje metabólico en orina: a) Prueba de azul de toluidina: normal. ]]> b) Prueba de azul alcián: 2 411 mg MPS/g de creatinina.
c) TLC de aminoacidos: aminoaciduria.
d) TLC de carbohidratos: azúcares reduc-tores y oligosacáridos.
e) TLC de oligosacáridos: oligosacariduria.
f) Prueba de Benedict: negativa.
g) Prueba de Selivanoff: negativa.

DISCUSIÓN

La sospecha diagnóstica de una enfermedad metabólica la tuvimos desde el inicio, por la facies tosca y el retardo del desarrollo psicomotor. La facies presentaba un estrecho parecido con la de las mucopolisacaridosis, pero el comienzo de las manifestaciones clínicas fue evidentemente mucho más temprano que en aquéllas. Otro signo clínico importante fue la severa hiperplasia gingival, por la que la paciente no podía cerrar la boca. Sus encías hacían contacto en la región posterior, y provocaban la apertura de la región anterior de forma permanente. Es al parecer un signo importante de la enfermedad. Galili y colaboradores la describen como una hiperplasia extensa de las encías, que se registra poco después del nacimiento; interfiere con la masticación y precede y obstaculiza la erupción de la mayoría de los dientes.6 La oligosacariduria intensa fue la primera evidencia bioquímica de que se trataba de una oligosacaridosis. También se sospecharon otras causas metabólicas de facies tosca por los estudios cromatográficos en orina y los enzimáticos en leucocitos.1,2,7

Las enzimas lisosomales elevadas en suero permitieron confirmar el diagnóstico de MLP-II en la paciente. Las más elevadas fueron la betaglucosidasa, la arilsulfata A, las arilsulfatasas A,B,C, la betagalactosidasa, la alfa-L-iduronidasa y la beta-glucuronidasa (fig. 2). Las arilsulfatasas suelen considerarse buenos marcadores para el diagnóstico bioquímico de las MLP II y III.1,2,4,5 En ambos tipos de mucolipidosis el defecto enzimático es el mismo déficit de la enzima N-acetilglucosamina-fosfotransferasa. Esta fosfotransferasa cede fosfato a los residuos de manosa de la cadena de oligosacáridos de los precursores de las enzimas lisosomales. La manosa-6-fosfato constituye el grupo de reconocimiento para el receptor que facilitará la entrada de la enzima a la célula. Si hay déficit de fosfotransferasa las enzimas no serán "marcadas" y no podrán entrar al lisosoma; por lo que serán segregadas al medio extracelular. Este efecto secundario resultante en la elevación de las enzimas lisosomales en el suero ( o plasma), único de las MLP-II y MLP-III, se utiliza para el diagnóstico bioquímico con más frecuencia que las células I en fibroblastos cultivados o las determinaciones enzimáticas de la misma fofotransferasa en leucocitos y en fibroblastos, por razones obvias de accesibilidad e idoneidad del material biológico (suero) y de la prueba. Las variaciones clínicas entre ambas mucolipidosis se deben a la homocigocidad de diferentes genes mutantes al locus 4q21-q23.3,5,8,9

Figura 2
FIGURA 2. Enzimas lisosomales en suero

La MLP-II ha sido descrita fundamentalmente en poblaciones caucásicas y asiáticas.10-12 La prevalencia al nacer en una población franco-canadiense fue de 1/6 184 nacidos vivos y la de portadores de 1/39.10 Lemaitre y colaboradores13 distinguen 2 etapas de la enfermedad: la etapa A, temprana o neonatal, desde el nacimiento hasta los 2 meses de edad y que se caracteriza por la desmineralización y trabeculación sin diferenciación entre las zonas cortical y medular del hueso, sin disturbio del metabolismo fosfocálcico, por lo que los diagnósticos diferenciales se deben realizar con el hiperparatiroidismo, el raquitismo y la osteomielitis. En casos con deformidades congénitas se ha confundido con osteogénesis imperfecta14 y en los que han presentado punteado de las epífisis con aquellos síndromes en los que éstas suelen aparecer.5 En la etapa B o tardía, que es en la que se diagnostican la mayoría de los casos, ocurre varios meses después y los signos esqueléticos son de disostosis múltiple severa. No se conoce mucho acerca de la afectación del sistema nervioso central; sin embargo, la cardiovascular está bien caracterizada.15,16 A nosotros la paciente nos impresionó mucho más retardada desde el punto de vista motor que en su capacidad mental. Esto ha sido señalado por otros autores.10-12,15 Beck y colaboradores reportaron la variabilidad inter e intrafamiliar de la MLP-II. Como signos clínicos permanentes encontraron el nanismo, la facies tosca y el retardo mental; la variabilidad se hizo más evidente con respecto a la edad de comienzo, la afectación visceral y los hallazgos radiológicos. Esta variabilidad clínica en pacientes con genotipos idénticos no es rara en las enfermedades lisosomales y se atribuye al efecto de proteínas activadoras específicas que pueden modular la actividad enzimática, al pH dentro de los lisosomas y otros factores ambientales todavía desconocidos.15 ]]> La enfermedad es fatal, rápidamente progresiva en algunos y más estable en otros, y la muerte ocurre entre los 2 a 5 años de vida, generalmente por fallo cardíaco durante alguna infección.1,11,12

Aunque los padres de la paciente no son consanguíneos sí consideramos de interés que ellos procedan de una zona de Cuba en la que hemos descrito pacientes con enfermedades lisosomales anteriormente desconocidas en nuestro medio.7 La importancia de llegar a este diagnóstico relativamente temprano, permitió advertir a una pareja de padres jóvenes acerca de los riesgos de recurrencia por tratarse de una afección autosómica recesiva,2 en la cual sólo es posible la detección de portadores por estudios moleculares.

SUMMARY

A metabolic disease knwon as Mucolipidosis II which affects a six-monts old girl is described in this work. Facies tosca, marked gingival hyperplasia, short neck, thorax deformity, thick and firm skin, and marked psychomotor retardation were detected when the girl was physically checked. The early onset of the disease, the oligosacharide excretion in urine and the typical behaviour of raised serum lysosomal enzimes levels made this diagnosis possible.

Subject headings: MUCOLIPIDOSIS.

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Recibido: 6 de junio de 1996. Aprobado: 28 de noviembre de 1997. ]]> Dra. Ibis Menéndez Alejo. Hospital Pediátrico Docente "William Soler", San Francisco 10112, Altahabana, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de II Grado en Genética Clínica. Investigadora Agregada. Instructora de Genética. Departamento de Genética. Hospital Pediátrico Docente "William Soler".
2 Licenciada en Bioquímica. Investigadora Agregada. Laboratorio de Enzimas Lisosomales. Instituto de Neurología y Neurocirugía.
3 Especialista de I Grado en Neurología. Hospital Pediátrico Docente "William Soler".
4 Licenciada en Ciencias Biológicas. Especialista de Laboratorio. Centro Nacional de Genética Médica. ]]> 1980 1ra 132-47 1994 Eleven 1969 4 174-85 1997 146 167-72 1983 46 664 1974 37 533-9 1993 65 2 2 138-44 1987 248 697-701 1982 34 64 1991 41 141-6 1973 114 259-92 1985 28 207-15 1978 7 97-105 1982 21 225-7 1995 47 191-9 1983 24 149-59