Atrofia muscular espinal en el niño

Spinal muscular atrophy present in children

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Nicolás Garófalo Gómez,^I Tatiana Zaldívar Vaillant,^II José Vargas Díaz,^III Edelsia Rojas Massipe,^IV Lucía Novoa López ^V

^I Especialista de II Grado en Neurología. Máster en Ciencias. Instructor. Instituto de Neurología y Neurocirugía. La Habana, Cuba.
^II Especialista de II Grado Genética Clínica. Máster en Ciencias. Profesor Auxiliar. Instituto de Neurología y Neurocirugía. La Habana, Cuba.
^III Especialista de II Grado en Pediatría. Máster en Ciencias. Profesor Titular. Hospital Pediátrico «Pedro Borrás Astorga». La Habana, Cuba.
^IV Especialista de II en Pediatría. Profesor Consultante. Instituto de Neurología y Neurocirugía. La Habana, Cuba.
^V Especialista de I Grado en Pediatría. Máster en Ciencias. Hospital Pediátrico «Pedro Borrás Astorga». La Habana, Cuba.

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RESUMEN

INTRODUCCIÓN. Las atrofias musculares espinales en la infancia (AME) son trastornos genéticos autosómicos recesivos, caracterizados por degeneración de las motoneuronas espinales y bulbares. El presente estudio tuvo el objetivo principal de describir las principales características clínicas en una serie de niños con AME.
MÉTODOS. Se realizó un estudio retrospectivo de los pacientes con AME atendidos en el Instituto de Neurología y Neurocirugía de Cuba, entre enero de 1997 y diciembre de 2001. Se recopilaron los datos de 35 pacientes, 4 de ellos, fetos con confirmación prenatal de AME. Se precisaron las principales características clínicas, electromiográficas, de la biopsia muscular y de los estudios genéticos moleculares realizados en cada caso.
RESULTADOS. La AME de tipo II resultó la forma clínica más frecuente (58 %), seguida por la AME de tipo I (42 %). Las principales manifestaciones clínicas resultaron la debilidad muscular generalizada con predominio proximal en extremidades, asociada a hipotonía y arreflexia osteotendinosa. La deleción de los exones 7 y 8 del gen SMN1 se detectó en 20 de 23 casos estudiados (87 %).

Palabras clave: Atrofia muscular espinal, genética molecular, hipotonía, infancia, motoneurona.

ABSTRACT ]]> INTRODUCTION: Spinal muscular atrophies (SMA) in childhood are autosomal recessive genetic disorders, characterized by spinal and bulbar motoneurons degenerations. Aim of present paper was to describe the main clinical features in a series of children presenting SMA.
METHODS: A retrospective study of patients with SMA seen in the Neurology and Neurosurgery Institute of Cuba from January, 2997 and December, 2001 was made. Data from 35 patients were available; four of them were fetus with prenatal confirmation of SMA. Main clinical, electromyography, muscular biopsy, and of molecular genetic studies performed in each case were determined.
RESULTS: Type II SMA was the more frequent clinical presentation (58%), followed by type I SMA (42,%). Main clinical manifestations were a systemic muscular weakness with predominance of the proximal type in limbs, associated to hypoxia and osteotendinous areflexia. Seven and eight exons deletion SMN1 gen was detected in 20 from 23 study cases (87%).

Key words: Spinal muscular atrophy, molecular genetics, hypotonia. childhood, motorneuron.

INTRODUCCIÓN

Las atrofias musculares espinales de la infancia (AME) son enfermedades de causa genética caracterizadas por la degeneración de las motoneuronas del asta anterior de la médula espinal y del tallo cerebral. Estas patologías con una herencia autosómica recesiva, son producidas por deleciones homocigóticas o mutaciones en el gen SMN1 en el locus, 5q11.2-13.3.^1-4 ]]> El objetivo de la presente investigación fue describir las principales características clínicas en una serie de niños con AME y determinar la frecuencia de las deleciones de los exones 7 y 8 del gen SMN1 en la serie estudiada.

MÉTODOS

Se realizó la revisión de las historias clínicas de 35 casos afectados con AME, atendidos en el Instituto Nacional de Neurología (INN) entre enero de 1997 y diciembre de 2001. Se seleccionaron las variables siguientes:

• Edad de inicio de la enfermedad.
• Sexo.
• Clínicas:
  • Patrón y distribución de la debilidad e hipotonía muscular.
  • Reflejos osteotendinosos.
  ]]> Presencia de fasciculaciones de la lengua.
• Electromiografía:
  • Patrón neurógeno de segunda motoneurona en estudio de electromiografía con aguja, congruente con enfermedad de neurona motora.
• Biopsia músculo esquelético:
  • Presencia en estudios anatomopatológicos convencionales con microscopio óptica del músculo esquelético de un patrón de atrofia muscular neurógena.
• Estudios genéticos moleculares:
  • Determinación de la deleción de los exones 7 y 8 del gen de supervivencia neuronal 1 (SMN1).
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  Se clasificaron los pacientes según los diferentes tipos de AME, teniendo en cuenta los criterios diagnósticos.^5,6

  
  
  RESULTADOS

  De acuerdo con la clasificación de la enfermedad por tipos de AME, según los criterios diagnósticos, se pudieron clasificar 31 casos de la serie, distribuidos de la manera siguiente:

  • AME de tipo I: 13 pacientes (41,39 %)
  • AME de tipo II: 18 pacientes (58,17 %)
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  La edad promedio del inicio de la enfermedad en el grupo AME de tipo I (n = 13) fue de 1,8 meses. En el grupo con AME de tipo II (n = 18) la edad promedio de aparición fue de 8,9 meses. No existió predominio según el sexo, ni en el total de los casos clínicos ni al analizarlos según el tipos de AME.

  Los principales signos clínicos detectados fueron la debilidad muscular generalizada en extremidades de predominio proximal, asociado a hipotonía muscular y la arreflexia osteotendinosa, independientemente del tipo de AME (tabla 1).

  Tabla 1. Distribución de signos clínicos según el tipo de AME

  Signos	Tipo de AME
  	AME I		AME II		Total
  	n	]]> %	n	%	n	%
  Debilidad generalizada	13	100	12	66,7	]]> 25	80
  Arreflexia osteotendinosa	13	100	17	94,4	30	96,8
  Fasciculaciones de la lengua	]]> 5	38,4	1	5,5	6	19,4

  Fuente: Historias clínicas.

  
  La electromiografía, realizada en 22 casos, evidenció el daño de segunda motoneurona en todos los casos (100 %). De ellos, 8 casos correspondían al grupo de AME de tipo I y 14 al grupo II.

  Los estudios anatomopatológicos convencionales de músculo esquelético con microscopia óptica fueron realizados a 19 pacientes. Todos mostraron el patrón de atrofia muscular de causa neurógena. ]]> Los estudios genéticos moleculares se realizaron a 23 casos, y se detectaron deleciones homocigóticas de los exones 7 y 8 del gen SMN 1 en 20 de ellos (87 %) (tabla 2).

  Tabla 2. Frecuencia de la deleción del gen SMN 1

  Deleción	AME I	AME II	Fetos	Total
  				n	%
  Deleción exón 7 y 8 del gen SMN1	]]> 8	8	4	20	87
  No deleción exón 7 y 8 del gen SMN1	2	1	0	3	]]> 13
  Total	10	9	4	23	100

  Fuente: Historias clínicas.

  
  ]]> DISCUSIÓN

  Las AME de la infancia es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, producida por alteraciones en el gen de supervivencia neuronal SMN1, localizado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q11.2-13.3), con una incidencia de 1 caso cada 10000 a 24000 niños nacidos vivos, en dependencia de la forma clínica de la AME y de la región donde se realice el estudio. En el caso de Cuba la incidencia para la AME de tipo I, es de 1cada 28 000 nacidos vivos.⁷

  Es conocida la mayor incidencia de la AME de tipo I, la forma más grave, con respecto al tipo II y III. Sin embargo, en esta serie se encontró un predominio del tipo II (58,17 %). La explicación de este resultado debe estar dada por el hecho de que los pacientes con el tipo I de la enfermedad tienen menor supervivencia, que no suele pasar los 2 años de edad, y en su evolución clínica presentan problemas respiratorios que hacen que estos pacientes ingresen con frecuencia en hospitales pediátricos generales, y no en centros del nivel terciario de atención.^4,8-10 Los factores mencionados anteriormente deben justificar el predominio del tipo II de AME sobre el tipo I en la serie estudiada.

  El comportamiento clínico en los pacientes del grupo estudiado, caracterizado en la mayoría de los pacientes por debilidad muscular generalizada en las extremidades con arreflexia osteotendinosa, asociado con hipotonía muscular, es característico de las AME y constituye uno de los pilares para la sospecha diagnóstica de las enfermedades de motoneurona en la infancia.¹¹ Si al examen físico se constatan las fasciculaciones de la lengua, tal como ocurrió en el 19 % de los casos estudiados, se incrementan mucho las posibilidades diagnósticas de AME de la infancia.

  El pensamiento clínico debe guiar el proceso diagnóstico, que en el caso particular de las AME de la infancia se complementan con los estudios de la electromiografía (EMG), anatomopatológicos de músculo esquelético y los estudios genéticos moleculares.

  La EMG y los estudios de biopsia de músculo esquelético fueron congruentes con el diagnóstico de AME en el 100 % de los casos en que se realizaron, lo cual evidenció la sensibilidad de estos estudios en el proceso diagnóstico de esta enfermedad.¹²

  Los estudios genéticos moleculares del gen SMN1 tienen una alta sensibilidad en el diagnóstico, con reportes de detección de la deleción de los exones 7 y 8 del gen SMN 1 entre el 70 % y el 95 % de los casos analizados en otras series.^13-18 En nuestra serie de 35 casos, la sensibilidad diagnóstica de los estudios genéticos moleculares del 87 % se corresponde con el rango de posibilidades reportado por otros estudios.

  Hoy en día, como protocolo de investigación diagnóstica de las AME de la infancia, se recomienda realizar directamente los estudios genéticos moleculares del gen SMN1 a todo niño en el que se presuma clínicamente la existencia de esta enfermedad, sin realizar previamente los estudios de EMG y de biopsia muscular, lo cual evita la realización de pruebas dolorosas para el niño, que suelen quedar reservadas para aquellos casos en que los estudios genéticos son negativos, pero en los que las evidencias clínicas hacen sospechar fuertemente el diagnóstico de AME. Entonces es cuando se indican los estudios de EMG y biopsia de músculo, que como se expuso anteriormente, tienen una alta sensibilidad diagnóstica, pero que al ser métodos invasivos, no deben usarse desde un inicio en el proceso diagnóstico.^4,13,14

  En resumen, la AME de tipo II fue la forma clínica más frecuente en la serie estudiada. Los estudios genéticos moleculares tuvieron una alta sensibilidad en el diagnóstico de la enfermedad en el grupo de niños estudiado.

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  Recibido: 9 de febrero de 2009.
  Aprobado: 26 de mayo de 2009.
  
  
  
  Nicolás Garófalo Gómez. Calle 29 núm. 739, esquina a D. El Vedado. La Habana, Cuba. ]]> Correo electrónico: nicogaro@infomed.sld.cu ]]> 1 2003 S ep 4 3 3 144-9 2 2002 J un 9 2 2 145-50 3 2002 J ul 26 1 1 4-13 4 2003 145-66 5 1997 2 59-67 6 1999 24 12 12 1172-5 7 2005 65 636-8 8 1999 3 1162-77 9 1971 8 481-95 10 2004 33 1 1 12 11 2004 26 2 2 139-41 12 2004 59 ^s1 ^s1 1 190-7 13 2005 J an 34 1 1 73-7 14 2005 63 1 1 145-9 15 2005 F eb 37 1 1 55-7 16 2002 J un 50 2 2 117-22 17 2004 J an 4 1 1 15-29 18 2007 O ct 22 10 10 1227-30