Síndrome de activación macrofágica: simulación de una sepsis generalizada
Macrophage activation syndrome: a systemic sepsis simulation
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I Especialista de I Grado en Medicina General Integral y Pediatría. Diplomado de Reumatología Pediátrica. Hospital Pediátrico Universitario «William Soler». La Habana, Cuba.
II Especialista de I y II Grado en Reumatología. Profesora Auxiliar de Pediatría. Máster en atención integral al niño. Hospital Pediátrico Universitario «Pedro Borrás Astorga». La Habana, Cuba.
III Especialista de I Grado en Pediatría. Diplomado en Reumatología Pediátrica. Hospital Pediatrico Universitario «William Soler». La Habana, Cuba.
IV Especialista de I Grado en Pediatría. Hospital Pediátrico Universitario «William Soler». La Habana, Cuba.
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RESUMEN
El síndrome de activación macrofágica es un síndrome clínico, potencialmente fatal, ocasionado por una excesiva activación y proliferación de macrófagos bien diferenciados e intensa proliferación de linfocitos T con la consecuente liberación de citocinas; la etiología es desconocida pero se expone la posibilidad de algunos agentes desencadenantes como: agentes infecciosos (bacterias, hongos, parásitos y virus), el uso de fármacos, como sales de oro, metotrexato, sulfasalazina, aspirina, antiinflamatorios no esteroideos, etarnercept, y el trasplante autógeno de células madres en pacientes con enfermedades autoinmunitarias o hematooncológicas. El diagnóstico se basa en criterios clínicos, de laboratorio e histológicos; si se sospecha a tiempo y se realiza un diagnóstico precoz, existe una buena respuesta al uso de esteroides administrados por vía parenteral o citostáticos. El principal reto radica en la similitud de la presentación con un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica o fallo multiorgánico, por lo cual se debe tener en cuenta, en la práctica pediátrica y en las unidades de cuidados intensivos, ante un niño que sorprenda con un cuadro grave de etiología desconocida.
Palabras clave: Síndrome de activación macrofágica, macrófagos, artritis idiopática juvenil, sepsis generalizada.
ABSTRACT
Macrophage activation syndrome is a clinical condition potentially fatal produced by a excessive activation and proliferation of well differentiated macrophages and a intense T lymphocytes proliferation with the consequent cytokines release; its etiology is unknown but the possibility of some triggering agents is exposed including infectious agents (bacteria, fungus, parasites and virus), the drug use such as gold salts, methotrexate, sulfasalazine, aspirin, non-steroid anti-inflammatory drugs, etarnercept, and the stem cells autogenous transplant in patients presenting with autoimmune or hemato-oncologic diseases. Diagnosis is based on clinical, laboratory and histological criteria, if it is suspected in time and an early diagnosis is made, there is a good response to steroid use administered by parenteral rout or cytostatic drugs. The main challenge lies in the presentation similarity with a systemic inflammatory response syndrome or multiorgan failure being necessary to take it into account in pediatric practice and in intensive care units in the face of a child presenting with a severe situation of unknown etiology.
Key words: Macrophage activation syndrome, macrophages, juvenile idiopathic arthritis, systemic sepsis.
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El síndrome de activación macrofágica (SAM) también conocido como enfermedad por citocinas, síndrome hemofagocítico o linfohistiocitosis hemofagocítica reactiva es un síndrome clínico, potencialmente fatal, ocasionado por una excesiva activación y proliferación de macrófagos bien diferenciados e intensa proliferación de linfocitos T con la consecuente liberación de citocinas.1,2
En el campo de la hematooncología, se define como «linfohistiocitosis hemofagocítica reactiva», según el Hemophagocityc Lymphohistiocytosis Study Group of the Histiocyte Society, que ha incluido esta entidad dentro de las diferentes variantes de la histiocitosis de clase II. Este grupo de histiocitosis se subdivide en una forma primaria familiar (linfohistiocitosis hemofagocítica familiar o LHHF) y otra reactiva o secundaria a enfermedades subyacentes, ya sean virales, bacterianas, tumorales, autoinmunitarias o inmunodeficiencias.3
El primer término utilizado en la literatura para el SAM fue linfohistiocitosis hemofagocítica (LH) descrita por primera vez por Farqhar y Claireaaux, en 1952, como una reticulosis medular hereditaria. En 1979 Risdall y cols. describeron el síndrome hemofagocítico asociado a infección viral por y posteriormente, Hadchouel y cols. en 1985 lo hicieron a partir del caso de un paciente con síndrome hemofagocítico asociado a enfermedad reumática. El término síndrome de activación macrofágica se introdujo inicialmente en 1993 por Stephan y cols., en un artículo sobre el SAM y enfermedades reumáticas en niños.4
LOS MACRÓFAGOS ]]>
El término macrófago fue asignado por Aschoff en 1924 para nombrar un conjunto de células componentes del sistema retículo-endotelial que estaba formado no sólo por monocitos, macrófagos e histiocitos, sino también por fibroblastos, células endoteliales y células reticulares.5
Después de 1969, se definió el concepto de sistema fagocítico mononuclear, formado por una variedad de macrófagos, derivados de monocitos procedentes de la médula ósea, y se abandonó el concepto de sistema retículo-endotelial, que está constituido por células funcional e inmunológicamente distintas.5
Los macrófagos proceden de los monocitos. Éstos se forman en la médula ósea, procedentes de células pluripotenciales de la serie granulocítico-monocítica, gracias al factor de crecimiento GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor) y otras citocinas como la interleucina 3 (IL-3).5
Cuando estos factores de crecimiento están presentes en la médula ósea, la célula progenitora prolifera y se diferencia a promonocitos, células que en divisiones celulares posteriores darán origen a los monocitos. La diferenciación celular de la célula madre está asociada con la expresión de receptores de membrana para citocinas específicas. Los monocitos permanecen en la médula ósea menos de 24 h, después pasan a la circulación sanguínea y son distribuidos por todo el organismo. En esta etapa, se visualizan al microscopio en los frotis de sangre periférica como células de mayor tamaño, cuyo diámetro oscila entre 15 a 30 µm y poseen una alta relación núcleo/citoplasma.5
En adultos sanos normales, la vida media de un monocito circulante se estima en 70 h y en una proporción del 1 al 6 % del total de leucocitos en un recuento normal en sangre periférica. Una vez que los monocitos salen de los capilares sanguíneos y se localizan en los tejidos se transforman en macrófagos. Esta diferenciación de monocito a macrófago afecta a gran cantidad de cambios que incluyen un aumento del tamaño celular de 5 a 10 veces, sus organelos incrementan tanto su número como su complejidad, adquiere capacidad fagocítica, produce altas concentraciones de enzimas líticas y la célula empieza a secretar gran variedad de mediadores solubles que realizan diferentes funciones. Los macrófagos son activados por gran variedad de estímulos durante la respuesta inmunitaria. La fagocitosis de antígenos sirve como estímulo inicial; sin embargo, tanto el número de macrófagos y su actividad pueden aumentarse por citocinas secretadas por linfocitos T colaboradores y productos bacterianos. Uno de los más potentes activadores de macrófagos es el interferón gamma.5
Los macrófagos reciben diferentes nombres según el lugar donde se encuentren, debido a que históricamente no se reconocían como el mismo tipo celular. Así, los macrófagos se denominan:6
LOS MACRÓFAGOS Y SUS FUNCIONES
Fagocitosis
Los macrófagos forman parte de la inmunidad celular innata, es decir, inician una respuesta natural contra los microorganismos, porque los macrófagos expresan receptores de membrana para numerosas moléculas bacterianas, por ejemplo: receptor para lipopolisacárido (CD14), receptores C11b/CD18, receptores para manosas y receptor para glúcidos, entre otros. Los macrófagos de los vertebrados y de los invertebrados participan en gran medida de la respuesta inmunitaria innata a infecciones gracias a sus receptores barredores (o `scavengers'), que poseen una amplia especificidad a ligandos como lipoproteínas, proteínas, poli y oligonucleótidos, polisacáridos aniónicos, fosfolípidos y otras moléculas. La función principal de los macrófagos es la de fagocitar todos los cuerpos extraños que se introducen en el organismo, como las bacterias y sustancias de desecho de los tejidos. Los macrófagos son fagocitos junto con los neutrófilos y otras células.5 ]]>
Cuando los macrófagos fagocitan un microbio, procesan y presentan los antígenos en su superficie que son reconocidos por los linfocitos T colaboradores, que producen linfocinas que activan a los linfocitos B. Por eso los macrófagos forman parte de las células presentadoras de antígeno, ya que poseen en sus membranas moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad MHC de clase II. Los linfocitos B activados producen y liberan anticuerpos específicos a los antígenos presentados por el macrófago. Estos anticuerpos se adhieren a los antígenos de los microbios o de células invadidas por virus y así atraen con mayor avidez a los macrófagos para fagocitarlos.5
Quimiotaxis
En esta función son atraídos y desplazados hacia una determinada localización por la presencia de determinados factores quimiotácticos para monocitos como la interleucina-I, trombina, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor de complemento C5a, fragmentos de colágeno, elastina, fibronectina, calicreína, activador del plasminógeno, inmunoglobulinas y leucotrienos.5
Otra función importante consiste en intervenir en la hemostasia: el macrófago produce una serie de sustancias que participan en la coagulación, como son: proteína C, trombomodulina, factor tisular, factor VII, factor XIII y el inhibidor del activador del plasminógeno.5
¿CÓMO LLEGAMOS AL SAM? ]]>
El síndrome hemofagocítico se define como un trastorno reactivo del sistema fagocítico mononuclear, caracterizado por proliferación generalizada y benigna del histiocito con hemofagocitosis intensa en médula ósea, bazo o ganglios linfáticos.1
5 --> El empleo de estos términos por otras especialidades (hematología, oncología, urgencias) y las actuales clasificaciones de estas entidades ayudan a ubicar a clínicos, pediatras y reumatólogos en el síndrome de activación macrofágica, en el cual ocurre una activación desordenada y amplificada de la fagocitosis. El SAM es una condición clínicamente indistinguible de la linfohistiocitosis hemofagocítica.7
¿Qué fagocita el macrófago?
El macrófago activado fagocita:
PATOGENIA DEL SAM
En este síndrome clínico ocurre una proliferación no controlada de histiocitos de morfología normal que se manifiesta por infiltración multisistémica con fenómenos de hemofagocitosis en la médula ósea o en el sistema reticuloendotelial. Su proliferación se acompaña de una disminución de linfocitos T citotóxicos y de la actividad de células asesinas naturales o células NK (del inglés `natural killer cell') con aumento de macrófagos y selectivo de linfocitos T con el consiguiente aumento de citocinas proinflamatorias.2,3
Un nuevo mecanismo patogénico propone una disminución de la función citotóxica, probablemente debida a una mutación del gen que codifica la perforina, una proteína principalmente implicada en mediar la actividad citotóxica tanto de las células NK como de los linfocitos T CD8+; además, la perforina puede estar involucrada en la regulación negativa de la activación inmunitaria celular.3,4,8
Sobre la base de estas consideraciones se ha propuesto que un déficit de perforina en el SAM, que podría conducir a una activación linfocitaria persistente asociada a la producción de grandes cantidades de INF-γ y factor de crecimiento de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), los cuales son importantes activadores de los macrófagos.3
Finalmente, se ha descrito que la IL-18 podría desempeñar un papel crucial en los síndromes hemofagocíticos asociados con enfermedades autoinmunitarias, y que ésta interleucina se correlacionaría positivamente con los niveles de ferritina sérica, que constituyen un marcador de actividad de la enfermedad. Estudios recientes han puesto en evidencia una alteración funcional de la perforina en pacientes con artritis idiopática juvenil (AIJ) en la forma sistémica.3,4
Relación patogenia y clínica
La etiología es desconocida… Se invocan agentes desencadenantes:
En pacientes con enfermedades autoinmunitarias o hematooncológicas el uso de fármacos como sales de oro, metotrexato, sulfasalazina, aspirina, antiinflamatorios no esteroideos, etarnercept y en el trasplante autógeno de células madres.3,5,12
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico del SAM se basa en manifestaciones clínicas, hallazgos de laboratorio e histológicos, de los cuales algunos constituyen criterios diagnósticos. Vale recordar que debe sospecharse siempre en pacientes con enfermedad autoinmunitaria (artritis idiopática juvenil sistémica, lupus eritematoso sistémico).
Manifestaciones clínicas:
Hallazgos de laboratorio:
Histopatología ]]>
Los criterios diagnósticos han sido publicados por el Hemophagocityc Lymphohistiocytosis Study Group of Histiocyte Society, y postulados por Imashuku y Ravelli entre otros. Constituyen criterios los siguientes: fiebre y esplenomegalia (criterios clínicos); citopenia de dos o más líneas celulares más hipertrigliceridemia o hipofibrinogenemia (criterios de laboratorio) y la evidencia de hemofagocitosis (criterio histopatológico). Este último no es constante ya que puede no encontrarse al inicio de la enfermedad, por tanto su ausencia no anula el diagnóstico.2,9,13-15
TRATAMIENTO
Debe ser enérgico ya que se trata de un cuadro grave que compromete la vida del paciente si no se actúa de forma precoz e intensiva. El tratamiento inicial se basa en mejorar las condiciones del paciente, tratar la falla de múltiples órganos en los casos graves, tratar las infecciones en los casos secundarios, disminuir y controlar la producción de citocinas o frenar y eliminar las células activadas.
El tratamiento de primera línea lo constituyen los corticoesteroides en altas dosis, administrados por vía parenteral como sigue:
Otras alternativas de tratamiento han sido el etarnercept, el etopósido y la gammaglobulina.4,8,10,12,16,17
En la práctica pediátrica es importante el alto índice de sospecha de dicha entidad ya que puede presentarse clínicamente como una supuesta sepsis generalizada. Sin embargo, implica un manejo completamente diferente en aras de salvar la vida del paciente, lo cual se logra si se actúa de forma precoz. De igual modo se recomienda la protocolización de esta entidad en las unidades de cuidados intensivos, así como incluir en los perfiles de sepsis que se realizan a todo paciente grave la determinación de triglicéridos, ferritina, fibrinógeno y LDH, que constituyen fuertes criterios diagnósticos.
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Recibido: 28 de septiembre de 2009.
Aprobado: 16 de octubre de 2009. ]]>
Amaris Alonso Castillo. Hospital Pediátrico Universitario «William Soler». Calle 100 y Perla. Altahabana. CP 10800. Boyeros. La Habana, Cuba.
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