ARTÍCULO DE REVISIÓN

Utilización de la penicilina en la infección extrameníngea por Streptococcus pneumoniae

Use of penicillin in the extrameningeal infection from Streptococcus pneumoniae

Amauri Lázaro Noda Albelo,^I Lázaro Arturo Vidal Tallet,^II Joan Iavier Vidal Casal,^III Leanet Hernández Álvarez^IV

^IEspecialista de I Grado en Inmunología Clínica. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales y en Atención Integral al Niño. Asistente de Pediatría. Hospital Pediátrico "Eliseo Noel Caamaño". Matanzas, Cuba. ]]> ^IIEspecialista de II Grado en Pediatría. Máster en Educación Superior y en Enfermedades Infecciosas. Profesor Auxiliar y Consultante. Hospital Pediátrico "Eliseo Noel Caamaño". Matanzas, Cuba.
^IIIEspecialista de I Grado en Medicina General Integral. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Pediátrico "Eliseo Noel Caamaño". Matanzas, Cuba.
^IVEspecialista de I Grado en Medicina General Integral. Hospital Militar "Mario Muñoz". Matanzas, Cuba.

RESUMEN

La resistencia del Streptococcus pneumoniae a los antibióticos betalactámicos es relativa, y puede ser superada si se incrementa la dosis de esta clase de medicamentos. La definición de susceptibilidad y resistencia del Streptococcus pneumoniae se creó originalmente para predecir respuesta al tratamiento de la infección del sistema nervioso central. La infección fuera del sistema nervioso central por la mayoría de las cepas de S. pneumoniae responde a las dosis habituales de antibióticos betalactámicos. Se realiza una revisión de los nuevos puntos de corte del Laboratory Standars Institute para sensibilidad a penicilina del patógeno, y se analiza su implicación en la terapéutica actual de la enfermedad extrameníngea por S. pneumoniae.

Palabras clave: Streptococcus pneumoniae, betalactámicos, penicilina, neumococo, resistencia antimicrobiana.

ABSTRACT
]]> The beta-lactamase resistance of Strepcoccus pneumoniae is relative and may to be overcome if the dose of this type of drugs is increased. The definition of oversensitivity and of resistance of above mentioned bacteria was originally created to predict the infection response of central nervous system (CNS) to treatment. The infection outside of the CNS by most of strains of S. pneumoniae responds to habitual dose of betalactamic antibiotics. A review of the new cut points of Laboratory Standards Institute for the sensitivity to pathogen penicillin and its implication in current therapy of extrameningeal disease by S. pneumoniae is analyzed.

Key words: Streptococcus pneumoniae, betalactamics, penicillin, pneumococcus, antimicrobial resistance.

INTRODUCCIÓN

El Streptococcus pneumoniae, también conocido como neumococo, fue identificado de manera simultánea por Pasteur en Francia y Sternberg en Estados Unidos de América, en el año 1881. Posteriormente, en el año 1926, se le asigna el nombre de Diplococcus pneumoniae,^1-6 y en 1976 el de Streptococcus pneumoniae.¹ Es un fuerte adversario en la batalla contra las enfermedades infecciosas. A pesar de los extensos estudios realizados sobre este patógeno y la disponibilidad de vacuna que cubre 23 serotipos, S. pneumoniae es actualmente el principal patógeno invasor en la edad pediátrica y en el adulto mayor, además, es el agente etiológico líder en otitis media, la neumonía, la bacteriemia y la meningitis;^1,2 1,6 millones de casos fatales se reportan anualmente debido a este microorganismo.² Los casos fatales alcanzan el 40 % en pacientes ancianos con bacteriemia y hasta el 35 % en niños con meningitis. A todo lo anterior expuesto se suma el desafío que constituye el incremento en la resistencia de S. pneumoniae a múltiples antimicrobianos. Seis clonas internacionales de S. pneumoniae son responsables de más del 80 % de los aislamientos resistentes (serotipos 6A, 6B, 9V, 14, 19F, 23F).⁷

Implicaciones de la resistencia en el tratamiento

La resistencia antimicrobiana puede resultar en fallo terapéutico ante la infección por S. pneumoniae, y esta se identifica midiendo la concentración mínima inhibitoria (CMI) del antimicrobiano ante el germen. Con relación a esta categoría los puntos de corte de CMI definen el germen como:

]]> Susceptible: implica que la cepa puede ser tratada con las dosis convencionales del antibiótico para el tipo de infección.
• Susceptibilidad intermedia: posiblemente tratable con dosis superiores a las convencionales. Cepas con susceptibilidad intermedia incluye aquellas que presentan una CMI que puede ser alcanzada en sangre y tejidos, pero que la respuesta al antimicrobiano es reducida en comparación con las cepas susceptibles. Una cepa con categoría de susceptibilidad intermedia puede no ser afectada por el antimicrobiano en sitios del organismo donde existan dificultades con la penetración de la droga. Por lo tanto, los gérmenes con esta categoría, pueden ser tratados con este tipo de antibiótico en sitios donde la difusión de la droga no presente dificultades o donde la droga sea fisiológicamente concentrada.
• Resistente: el germen no es susceptible de ser tratado con el antimicrobiano estudiado.

Antes de enero de 2008, los puntos de corte establecidos por el Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) para la penicilina frente a S. pneumoniae no diferían en cuanto al lugar de aislamiento de la cepa, de manera indiscriminada se trataba un aislamiento del sistema nervioso central (SNC) que una cepa aislada fuera de este. Es obvio que las concentraciones de penicilina que se logran alcanzar en el SNC, dadas las condiciones fisiológicas de este sistema, son mucho más bajas que las logradas en otros tejidos. Esta situación creó que muchos clínicos abandonaran la utilización de las penicilinas como terapia en la neumonía comunitaria, a favor de otros antimicrobianos de mayor espectro, cuando en realidad la CMI de las cepas aisladas en esta entidad era superada por la droga en este tejido. Varios estudios prospectivos y retrospectivos en adultos y niños con infección extrameníngea por S. pneumoniae, definido como de sensibilidad intermedia o resistente por CMI,⁸ demostraron la no diferencia en la evolución de pacientes tratados con penicilina parenteral, cuando se comparan con pacientes tratados con otras drogas de mayor espectro. Estas evidencias sugieren que el punto de corte establecido en una concentración de penicilina de 0,06 µg/mL para meningitis, no era aplicable a cepas de S. pneumoniae aisladas en neumonías. Estos elementos llevaron a la revisión de los puntos de corte para la penicilina por el subcomité del CLSI de susceptibilidad antimicrobiana, e individualizaron su aplicación a cepas aisladas en meningitis y a cepas aisladas fuera del SNC.

En enero de 2008 se publicaron los nuevos puntos de corte para la penicilina,⁹ revisión en la que desaparece el criterio de susceptibilidad intermedia para las cepas de S. pneumoniae aisladas en el SNC, y se incrementa el valor de los puntos de corte para las infecciones por S. pneumoniae que ocurren fuera del SNC (tabla 1). El Centers for Disease Control and Prevention (CDC), al aplicar los criterios establecidos por los nuevos puntos de cortes a cepas aisladas en enfermedad invasiva por S. pneumoniae colectadas por Active Bacterial Core Surveillance System (ABCs) durante el período 2006-2007, encontró un incremento en la susceptibilidad en cepas extrameníngeas de un 74,7 a un 93,2 %, el por ciento de cepas resistentes se redujo de 10,3 a 1,2 %, y las incluidas en la categoría de susceptibilidad intermedia disminuyeron de 15,0 a 5,6 %. En los aislamientos de meningitis el porcentaje de cepas sensibles permanece invariable (73 %), pero las cepas resistentes se incrementaron de 10,7 a 27,5 %. En la tabla 1 aparecen los puntos de corte para la ceftriaxona y la cefotaxima establecidos en el año 2002, que ya incluían el tratamiento diferenciado según sitio de aislamiento.¹⁰

Tabla 1. Puntos de corte establecidos por el CLSI

La penicilina como elección en el tratamiento de la infección por S. pneumoniae extrameníngea

Es importante conocer que los mecanismos de resistencia de S. pneumoniae a betalactámicos implican que la utilización de dosis elevadas de este tipo de antimicrobiano (penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos) puede superar la resistencia del microorganismo.¹¹ Teniendo en cuenta que la susceptibilidad de S. pneumoniae a la penicilina está relacionada con la concentración alcanzada por el antibiótico, entonces cepas que son resistentes a los bajos niveles que la droga alcanza en el líquido cefalorraquídeo, pueden ser susceptibles cuando estas mismas cepas causan otitis, sinusitis o neumonía. Los nuevos puntos de corte establecidos por el CLSI se sustentan en las concentraciones que la penicilina puede alcanzar en tejidos fuera del SNC, teniendo en cuenta su perfil farmacocinético.

Las posibilidades de la penicilina en el tratamiento de infecciones por S. pneumoniae fuera del SNC no son superadas por otros betalactámicos de mayor espectro de acción. La afirmación anterior se ilustra en la tabla 2, el porcentaje de aislamiento inhibido por la penicilina parenteral, según los nuevos puntos de corte, no difieren de las posibilidades de inhibición microbiológica que pueden lograr drogas como la ceftriaxona, la cefotaxima y el cefepime, y en este aspecto la penicilina supera la actividad de ceftazidima.¹²

Tabla 2. Datos del SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Distribución mundial de las concentraciones mínimas inhibitorias para Streptococcus pneumoniae, ańo 2006

* Porcentaje de aislamiento inhibido según CIM establecida como punto de corte por el CLSI para el antimicrobiano (modificado referencia 12).

En la tabla 3 se muestra el porcentaje de recuperación microbiológica in vivo con los antibióticos más utilizados en la infección por S. pneumoniae fuera del SNC. La penicilina parenteral muestra 93 % de eficacia con las dosis habituales, y con dosis superiores a las convencionales se puede llegar al 100 % de recuperación.¹³ La penicilina, en relación con este parámetro, no muestra desventajas al compararla con otros medicamentos de mayor repercusión ecológica y costos, es de señalarse su superioridad al compararla con macrólidos/azálidos y con cefalosporinas de segunda generación (85 % de recuperación microbiológica para ambas familias). Con respecto a la cefuroxima, la utilización de esta droga se ha asociado con el incremento de mortalidad en la neumonía comunitaria,¹⁴ y por esta causa no está indicada como terapia empírica inicial en esta afección.¹⁵

Tabla 3. Porcentaje de recuperación microbiológica en infección por  S. pneumoniae fuera del SNC

Modificado de Mandell: Mandell, Douglas, and Bennett's. Principles and Practice of
Infectious Diseases. 7th ed.; 2009.¹³

La penicilina muestra también bondades en cuanto a lograr parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos de eficacia, parámetros estos relacionados con el perfil farmacocinético en suero, el por ciento de unión a proteína de la droga y datos derivados de observaciones in vitro e in vivo relacionados con las características de exposición a la droga que se requieren para destruir al microorganismo. La eficacia de la penicilina, como el resto de los betalactámicos es tiempo dependiente, de manera que el parámetro que predice la eficacia es el tiempo que la concentración de la droga en el tejido supera la CMI del germen en cuestión, este parámetro se conoce como T>CMI, y es especifico para cada germen (en el caso del S. pneumoniae es de 25 %),^12,16,17 lo cual significa que la penicilina debe superar la CMI del microorganismo en el 25 % del intervalo inter dosis. Para una cepa de S. pneumoniae, con una CMI de 2 µg/mL, puede lograrse el parámetro T>CMI de 25 % en tejido pulmonar, con una frecuencia de 99 % a la dosis de penicilina de 2 millones de unidades cada 4 h como muestra la tabla 4.¹² Con dosis de 4 millones cada 4 h se alcanza en el 100 % de las ocasiones para esta misma CMI, dosis con las cuales, incluso para cepas de S. pneumoniae con categoría de resistencia intermedia según CLSI de 4 µg/mL, en el 99 % de las ocasiones la concentración de penicilina supera la CMI en más del 25 % del intervalo inter dosis, por lo tanto, la droga sigue mostrando eficacia en este sentido para las dosis de 4 millones de unidades cada 6 horas¹² (tabla 4). ]]> Tabla 4. Probabilidad de alcanzar eficacia farmacocinética/farmacodinámica, con diferentes concentraciones mínimas inhibitorias y diferentes dosis de penicilina fuera del SNC

Nota: modificado de referencia 12.

Teniendo en cuenta los datos aportados, y que entre el 90 y el 95 % de los aislamientos de S. pneumoniae reportados a nivel mundial resultan encontrarse en un rango susceptible,¹² se debe considerar la penicilina como una opción en la terapia empírica de cualquier infección por este germen fuera del SNC, es una opción segura, barata, y con menor repercusión ecológica comparada con otros antimicrobianos de mayor espectro. Es útil señalar que globalmente se reporta menos del 1 %¹⁷ de resistencia de alto grado a la amoxacilina, siendo esta droga la más eficaz de los antibióticos orales en el tratamiento de las infecciones S. pneumoniae.

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Recibido: 18 de marzo de 2011.
Aprobado: 10 de julio de 2011.

Amauri Lázaro Noda Albelo. Hospital Pediátrico "Eliseo Noel Caamaño". Santa Isabel y América. Matanzas, Cuba. Correo electrónico: amauryn.mtz@infomed.sld.cu ]]> 1 2008 31 117-24 2 2011 12 233-45 3 1939 308-12 4 1934 27 379-93 5 1938 28 293-302 6 1945 82 445-65 7 2010 36 197-204 8 2004 38 1570-8 9 2008 M100-S18 10 2002 M100-S12 11 2009 F eb 180 4 4 408-15 12 2009 48 1596-600 13 2009 7 2623-43 14 2003 37 230-7 15 2007 44 ^sSuppl 2 ^sSuppl 2 Suppl 2 S27-S72 16 2009 136 4 4 1119-27 17 2004 48 4020-2