Instituto de Hematología e Inmunología
Dra. Valia Pavón Morán, Dr. Juan Carlos Jaime Fagundo, Dra. Olga Agramonte Llanes y Dr. Porfirio Hernández Ramírez
En los últimos años se han propuesto nuevos modelos terapéuticos para ser utilizados en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) resistentes o intolerantes al Imatinib. La mayor parte de estos modelos están basados en intervenciones sobre sitios específicos del sistema de transmisión de señales que la célula utiliza para hacer llegar información al núcleo. Una de las estrategias incorporadas es el uso de inhibidores de la farnesiltransferasa y ya se han identificado productos terapéuticos factibles de ser utilizados por vía oral, debido al pequeño tamaño de sus moléculas. Actualmente hay 4 inhibidores en fases más avanzadas, fundamentalmente el R115777 (zarnestra, tipifarnib). La búsqueda de otros modelos de tratamiento dio lugar a la aparición de nuevas moléculas que pudieran ser utilizadas para tratar los casos de resistencia o intolerancia al Imatinib, entre estas el Desatinib y el Dilotinib. Otra molécula en fase de experimentación en casos de resistencia al Imatinib es la conocida actualmente como .PKC 412 (N benzil-estauroporina), CGP41251 que es un potente inhibidor selectivo de las isoformas de la proteincinasa C. El desarrollo de la terapéutica molecular ha avanzado rápidamente y su aplicación en la LMC ha logrado resultados muy positivos que se deben incrementar con la incorporación de los nuevos medicamentos en estudio y de aquellos que seguramente deben aparecer en un futuro.
Palabras clave: LMC, Imatinib, farnesiltransferasa, Desatinib, Dilotinib.
La evolución y pronóstico de la leucemia mieloide crónica (LMC) se ha modificado ostensiblemente con la introducción del Imatinib, lo que ha dado inicio a la era de la terapia molecular en esta enfermedad.1-7 Después de 3 años de tratamiento con este fármaco, la recaída hematológica ocurre en el 7 % de los pacientes de nuevo diagnóstico y en el 20 % de los pacientes en fase crónica que habían recibido tratamiento convencional previo.8-10 La resistencia a la droga se produce con relativa frecuencia y los mecanismos que la originan obedecen a múltiples causas; con mayor frecuencia mutaciones en el gen BCR- ABL que interfieren en la capacidad del fármaco para inhibir el mecanismo molecular básico de la enfermedad.11-16 Los estudios realizados para determinar los mecanismos de resistencia han podido demostrar que el BCR-ABL continúa siendo el mejor blanco terapéutico, y este conocimiento estimula la búsqueda de nuevas drogas que puedan ser incluidas en su manejo.17-22
En los últimos años, un grupo de investigadores ha estudiado nuevos modelos terapéuticos para ser utilizados en pacientes con LMC resistentes o intolerantes al Imatinib. La mayor parte de estos modelos están basados en intervenciones sobre sitios específicos del sistema de transmisión de señales que la célula utiliza para hacer llegar información al núcleo. En este sistema de señales, resultan acciones clave los procesos de fosforilación y desfosforilación ejecutados por proteincinasas y fosfatasas respectivamente, que intervienen en la activación y desactivación de receptores y proteínas, tales como la Abl y las Ras, que constituyen elementos de suma importancia en la cascada de eventos que transmiten la información hasta el núcleo celular. Las proteincinasas forman un grupo de enzimas capaces de fosforilar proteínas en residuos tirosinas (tirosincinasas), como es el caso de las que integran la familia relacionada con la Src, o bien en residuos serina/ treonina (serina/ treoninacinasas), como sucede en la familia constituida por la proteincinasa c (PKC) con sus diferentes isoenzimas o isoformas.23
Este conjunto de acciones conforman normalmente una compleja red vial que de una manera coordinada y regulada, tiene como función la transmisión y retransmisión de señales que de forma organizada, llegan al núcleo e inducen procesos vitales como la proliferación y diferenciación celular. El bloqueo de estos puntos interrumpe la señal y la respuesta de la célula disminuye o no se produce.
Una de las estrategias incorporadas es el uso de inhibidores de la farnesiltransferasa. Ella tiene como objetivo la interrupción de las señales BCR-ABL por la vía de activación de los mecanismos Ras/MAPK. La farnesiltransferasa es una enzima necesaria para que muchas proteínas celulares cumplan sus cometidos. En el proceso de su investigación, se descubrió que 'ras', una proteína que está implicada en la transformación maligna de muchos cánceres humanos, solo es capaz de actuar bajo el influjo de la farnesiltransferasa. Un paso esencial para que la proteína Ras sea funcional, es la producción de una reacción previa de prenilación que consiste en la adición de una “cola” o fragmento formado por farnesil o geranil-geranil, lo que permite que la proteína se pueda anclar en la membrana celular, paso que es fundamental para que pueda ejecutar su función. Este proceso es catalizado por las enzimas farnesiltransferasa y geranio-geranil transferasa, respectivamente. Este comportamiento molecular ofrece un blanco terapéutico bien definido para “desconectar” a la Ras e interrumpir la información que esta transmite.24
La enzima farnesiltransferasa fue descrita por primera vez en 1991, y a partir de ese momento, se han tratado de sintetizar inhibidores de esta que puedan utilizarse en el tratamiento contra el cáncer. En el año 1993 fueron identificados los primeros inhibidores , tanto sintéticos como extraídos de hongos u hojas de plantas, y ya se conocen varias decenas de ellos. En 1998 se iniciaron los ensayos clínicos en humanos y ya se han identificado productos terapéuticos factibles de ser utilizados por vía oral, debido al pequeño tamaño de sus moléculas. Actualmente hay 4 inhibidores en fases más avanzadas, fundamentalmente el R115777 (zarnestra, tipifarnib).5
]]> La búsqueda incesante de otros modelos de tratamiento dio lugar a la aparición de nuevas moléculas que pudieran ser utilizadas para tratar los casos de resistencia o intolerancia al Imatinib. Estas representan un grupo de inhibidores de tirosincinasa, algunos de los cuales inhibían a su vez las Scr cinasas . En la reunión de la Sociedad Americana de Hematología efectuada a finales del 2005, se presentaron los resultados con una droga denominada inicialmente BMS-354825, y posteriormente Dasatinib.25,26 Recientemente esta droga fue aprobada por la FDA para su uso en pacientes con LMC o leucemia aguda linfoblástica(LAL) Ph positiva (Ph+) resistentes o intolerantes al Imatinib, lo que aportó un nuevo medicamento con acción molecular.26-30 Se trata de un potente inhibidor multicinasa, cuyos blancos son el ABL, SCR, KIT, PDGFR, entre otros. La Scr es una proteína transmisora de señales que se especializa en mensajes para el control del crecimiento celular. El reclutamiento y activación de las Scr cinasas aumenta el grado de fosforilación en la Fak (cinasa de adhesión focal) y genera nuevos sitios para interacciones con proteínas del citoesqueleto, por lo que desempeñan una importante función en la resistencia al Imatinib.1El Dasatinib ha demostrado en estudios preclínicos tener actividad contra 18 de las 19 mutaciones del BCR- ABL en pacientes resistentes al Imatinib. Se ha demostrado que puede inhibir la mutación KITD816V, estrechamente ligada con los mecanismos de resistencia.
En un estudio fase 2, el Dasatinib fue utilizado en 186 pacientes que eran resistentes o intolerantes al Imatinib; el 90 % de estos tuvieron respuesta hematológica completa (RHC), que equivale a un conteo de leucocitos por debajo de 10x 109 /L, un conteo de plaquetas por debajo de 450 x 109 /L, con ausencia de blastos, promielocitos y mielocitos en sangre periférica y desaparición de los síntomas y signos relacionados con la enfermedad, como adenopatías periféricas, hepatomegalia y esplenomegalia, al menos por 4 semanas de duración; el 45 % de estos tuvo respuesta citogenética mayor (RCM) (menos de 35 % de células Ph+ después de 6 meses de tratamiento). 2 La droga fue administrada en dosis de 70 mg 2 veces al día, de acuerdo con los estudios fase I en que se evalúo la inhibición óptima de la actividad BCR- ABL. Los pacientes que no obtuvieron respuesta inicial con el tratamiento, recibieron dosis escalonadas hasta 90 mg 2 veces al día. Se realizaron reducciones de dosis entre 40 a 50 mg diarios en los casos que presentaron efectos adversos. El tiempo medio de tratamiento desde el diagnóstico fue de aproximadamente 70 meses.8
En otro trabajo, la eficacia del Dasatinib se evaluó en pacientes con LMC resistentes al Imatinib y en pacientes con LAL Ph+. 13 Ellos fueron incluidos en un estudio fase I con la utilización de dosis escalonadas. El Dasatinib se usó entre 15 y 240 mg por día en ciclos de tratamiento de 4 semanas y en 1 ó 2 dosis diarias.13 En esta serie, la RHC se logró en 37 de 40 pacientes (92,5 %) con LMC en fase crónica (FC), y RCM en 31 de 44 pacientes (70,4 %) con LMC en fase acelerada (FA), crisis blástica (CB) o LAL Ph+. La RCM fue de 45 % en pacientes en FC y de 25 % en los casos en fases avanzadas. La respuesta fue mantenida en el 95 % de los pacientes en FC y en el 82 % de los casos en FA, con una media de seguimiento de 12 meses y 5 meses, respectivamente. Los pacientes con CB linfoide o LAL Ph+ tuvieron recaída precoz. La respuesta ocurrió en todos los genotipos del BCR-ABL, exceptuando la mutación T3151, la cual confiere resistencia in vitro tanto al Imatinib como al Dasatinib. La mielosupresión ocurrió con frecuencia, pero no hubo necesidad de reducir la dosis terapéutica.13
Otra droga con posibilidad de ser usada en el tratamiento de la LMC, es el Dilotinib, conocida en los inicios de su investigación como AMN107. El Dilotinib es un potente inhibidor de tirosincinasa BCR-ABL, de segunda generación, y su potencia puede ser entre 15 y 50 veces más que el Imatinib. Puede utilizarse por vía oral, y en estudios preclínicos demostró actividad contra líneas celulares resistentes al Imatinib. Con el Dilotinib se han logrado respuestas en estudios fase I en pacientes en CB y en FA.31,32 Esta droga tiene un margen aceptable de tolerabilidad y sus reacciones adversas más frecuentes son constipación, náuseas y vómitos.3 También se ha comprobado que resulta más eficaz cuando los pacientes no tienen mutaciones del BCR-ABL previas al tratamiento.32
En un estudio fase 1 efectuado en 119 pacientes con LMC o LAL Ph+ resistentes al Imatinib, se aportaron dosis escalonadas del medicamento Nilotinib (AMN 107).15 Este producto se suministró por vía oral en dosis de 50 mg, que se incrementaron de 200 en 200 mg hasta llegar a 1 200 mg una vez al día, o bien 400 ó 600 mg 2 veces al día.14 Las manifestaciones adversas más frecuentes fueron mielosupresión, aumento transitorio de la bilirrubina y erupción cutánea. De 33 pacientes en CB, 13 tuvieron RHC y 9 RCM. De 46 pacientes en FA, 33 tuvieron RHC y 22 RCM. De los 12 pacientes en FC, 11 tuvieron RHC. Se concluyó que el Nilotinib presentó un perfil de seguridad relativamente favorable y es activo en los pacientes resistentes al Imatinib.15
Otra molécula en fase de experimentación en casos de resistencia al Imatinib es la conocida actualmente como. PKC 412(N benzil-estauroporina), CGP41251, que es un potente inhibidor selectivo de las isoformas de la proteincinasa C.33,34 Es una molécula derivada de la estaurosporina, un producto de la bacteria estreptomices. La droga tiene la capacidad de corregir la resistencia al Imatinib, y sobre ella se han publicado datos preliminares prometedores sobre todo en casos con síndrome hipereosinofílico. Además inhibe el receptor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF-R2), el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR), así como el receptor para el factor del stem cell (c-Kit).
La propuesta de introducir nuevos agentes para tratar la resistencia al Imatinib, unido al hecho de incrementar la dosis de este último, limitada por el nivel de toxicidad, se convierten en la actualidad en las perspectivas fundamentales para el manejo de la LMC.35,36 También se ha propuesto la asociación de altas dosis de Imatinib en combinación con interferón pegilado, así como combinaciones del Imatinib con otras drogas como el trióxido de arsénico.36 Sin embargo, para poder profundizar los conocimientos sobre estas medidas y esclarecer todas las interrogantes que existen y que puedan surgir sobre estos nuevos medicamentos, será necesario llevar a cabo investigaciones más amplias y esperar los resultados a largo plazo de los ensayos en curso, para poder evaluar con mayor objetividad el verdadero impacto sobre la evolución de los pacientes con LMC.
Como se puede apreciar, el desarrollo de la terapéutica molecular avanza rápidamente y su aplicación en la LMC ha logrado resultados muy positivos que se deben incrementar con la incorporación de los nuevos medicamentos en estudio y de aquellos que seguramente deben aparecer en un futuro próximo.36-37 Sin embargo, hasta el momento, con ninguno de los medicamentos se puede hablar de curación de la LMC, por lo que el trasplante de médula ósea continúa siendo todavía el único proceder curativo en esta enfermedad.38-39 En la actualidad, algunos autores han planteado que tomando en consideración los resultados obtenidos con el Imatinib, el trasplante de médula ósea alogénico pudiese pasar de un tratamiento de primera línea a un tratamiento posiblemente de segunda línea, en dependencia de los resultados que se consigan con la administración del Imatinib.40
New therapeutic models have been recommended in the last years to be used in patients with chronic myeloid leukemia (CML) resistant or intolerant to Imatinib. Most of the models are based on interventions on specific sites of the signal transmission system that the cells used to send information to the nucleus. One of the strategies that has been incorporated is the use of farnesyl transferase inhibitors. Therapeutic products that may be administered by oral route, due to the small size of their molecules, have already been identified. At present, there are 4 inhibitors in more advanced stages, mainly the R115777 (zarnestra, tipifarnib). The search for other tretament models gave rise to the appearance of new molecules that may be used to treat the cases of resistance or intolerance to Imatinib, such as Desatinib and Dilotinib. Other molecule under experimentation phase is that currently known as PKC 412 (N-benzoylstaurosporine), CGP41251 that is a powerful selective inhibitor of the protein kinase C isoforms . The development of the molecular therapeutics has advanced rapidly and its application to CML has attained very positive results that should increase with the incorporation of the new drugs under study and of those that will certainly emerge in the future.
]]> Key words: CML, Imatinib, farnesyl transferase, Desatinib, Dilotinib.1. Cortes J, Kantarjian H. New Targeted. Approaches in Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 2005;23:6316-24.
2. Kantarjian HM, O'Brien S, Cortés J, Giles FJ, Ríos MB, Shan J, et al. Imatinib mesylate therapy improves survival in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in the chronic phase: Comparison with historic data. Cancer 2003; 98:2636-42.
3. Druker B. Imatinib mesylate in the treatment of chronic myeloid leukemia. Expert Opin Pharmacother 2003;4:968-71.
4. Melo J, Hughues TP, Apperley JF. Chronic myeloid leukemia. Hematologic 2003;1:132-52.
5. Goldman J, Melo J. Chronic myeloid leukemia. Advances in biology and new approaches to treatment. N Engl J Med 2003;349:1451-64.
6. Jabbour E, Kantarjian H, O'Brien S, Rios MB , Abruzzol, Vertovsek S, et al. Sudden blastic transformation in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate. Blood 2006;107:480-3.
7. Hernández P. Nueva opción terapéutica en la leucemia mieloide crónica. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2001;17:205-10.
8. Hochhaus A, Baccarani M, Sawyers C, Nagler A, Facon T, Goldherg SL, et al. Efficacy of Desatinib (BMS-354825) in patients with chronic phase Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia (CML) resistant or intolerant to Imatinib: First Results of the CA180013 'START-C' Phase II Study. Blood 2005;106:17a(Abstract #41).
9. Mahon FX, Deininger MW, Schultheis B. Selection an characterization of BCR-ABL positive cell lines with differential sensitivity to the tyrosine kinase inhibitor STI571: diverse mechanisms of resistance. Blood 2000;96:1070-9.
10. Gorre ME, Ellwood-Yen K, Chiosis G, Rosen N, Sawyers CL. BCR-ABL point mutants isolated from patients with imatinib mesylate-resistant chronic myeloid leukaemia remain sensitive to inhibitors of the BCR-ABL chaperone heat shock protein 90. Blood 002;100:3041-4.
11. Pavón V, Hernández P, Jaime JC, Agramonte O. Imatinib en leucemia mieloide crónica. Rev Cubana Hematol Inmunol Med Transf. 2005. Disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/hih/vol21_3_05/hih04305.htm.
12. Sayers CL, Kantarjian H, Shah J, Cortes J, Paquette R, Donato N, et al . Desatinib (BMS-354825) in patients with chronic myeloid leukemia (CML) and Philadelphia-chromosome positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL) who are resistant or intolerant to Gleevec. Blood 2005;106:16a (Abstract #38).
13. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, Donato N, Nicoll J, Paquette R, et al. Desatinib in Imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 2006;354:2531-41.
14. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, Bhalla K, O'Brien S, Wassmann B, et al. Nilotinib in Imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Eng J Med 2006;354:2542-51.
15. Hochhaus A, La Roseé P. Imatinib therapy in chronic myelogenous leukaemia. Strategies to avoid and overcome resistance. Leukemia 2004;18:1321-31.
16. Notari M, Neviani P, Santhanam R, Blaser BW, Chang JS, Galietta A, et al. A MAPK/ HNRPK pathway controls BCR/ABL oncogenic potential by regulating MYCm RNA translation. Blood 2006;107:2507-15.
17. Talpaz M, Kantarjian H, Shah N, Donato N, Nicoll J, Bai SA. Hematologic and cytogenetic responses in imatinib resistant accelerated and blast phase chronic myeloid leukemia(CML) patients treated with the dual SCR/ABL kinase inhibitor BMS-354825: Results from a phase I dose escalation study. Blood 2004:104:10a(Abstract #20).
18. Cervera E. Desarrollo de resistencia molecular a Imatinib. Gac Med Mex 2003;139:119-21.
19. Barnes D, Melo J. Management of chronic myeloid leukemia: Targets for molecular therapy. Sem Hematol 2003;40:34-9.
20. Ferrao PT, Frost MJ, Siah SP, Ashman LK. Overexpression of P-glycoprotein in K562 cells does not confer resistance to the growth inhibitory effects of imatinib (STI571) in vitro. Blood 2003;102:4499-503.
21. Zonder JA, Schiffer CA. Practical aspects of the treatment of chronic myelogenous leukaemia with imatinib mesylate. Curr Hematol Rep 2003;2:57-64.
22. Carter BZ, Mak DH, Shober WD, Cabreira M, Beran M, Mc Queen T, et al. Regulation of surviving expression throught BCR-ABL/MAPK cascade: targeting surviving overcomes imatinib resistance and increases imatinib sensitivity in imatinib responsive CML cells b Blood 2006;107:1555-63.
23. Goldman J. Chronic myeloid leukemia. Past, present and future. Sem Hematol 2003;40:1-3.
24. Joel SP, Rohatiner A. Pharmacology of antileukemic drugs. En: Henderson ES, Lister TA, Greaves MF, eds. Leukemia. 7 th ed. Philadelphia : Saunders; 2002. p.429-30.
25. Gordois A, Scuffmen P, Warren E, Ward S. Cost utility analysis of imatinib mesilate from the treatment of advanced stage chronic myeloid leukaemia. Brit J Cancer 2003;89:63634-40.
26. Guilhoot JF, Apperley JF, Shah N, Kim DW, Grigg A, Cheng S, et al. A phase II study of desatinib in patients with accelerated phase of chronic myeloid leukemia (CML) who are resistant or intolerant to imatinib: First results of the CA18995 ‘START-A' study. Blood 2005;106:16a(Abstract # 39 ).
27. Talpaz M, Rousselot P, Kim DW, Guilhot F, Corm S, Bleickardt E, et al. A phase II study of dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia (CML) in myeloid blast crisis who are resistant or intolerant to imatinib: First results of the CA180006”START-B” study. Blood 2005;106:16a(Abstract #40).
28. O'Brien S, Tefferi A, Valent P. Chronic myelogenous leukemia and myeloproliferative disease. Hematology 2004. Hematology 2004. American Society of Hematology Education Program Book. p. 146-9.
29. Sawyers CL, Shah N, Kantarjian HM, Donato N, Nicoll J. Hematologic and cytogenetic responses in imatinib resistant chronic phase chronic myeloid leukemia. Patients treated with the dual SRC/ABL kinase inhibitor BMS-354825: Results from a phase I dose escalation study. Blood 2004;104:4a (Abstract #1).
30. Ottman OG, Martinelli G, Dombret H, Kantarjian H, Hochhaus A, Simonsson B, et al. A phase II study of desatinib in patients with chronic myeloid leukemia (CML) in lymphoid blast crisis or Philadelphia-chromosome positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL) who are resistant or intolerant to imatinib: The ‘START-L' CA18006 study. Blood 2005;106:17a(Abstract # 42).
31. Giles F, Kantarjian H, Wassmann B, Cortés J, O'Brien S, Tanaka C, et al. A phase I/II study of AMN107, a novel aminopyrimidine inhibitor of BCR ABL on a continuous daily dosing schedule in adult patients with imatinib resistant advanced phase chronic myeloid leukemia (CML) or relapse/refractory Philadelphia chromosome(Ph+) acute lymphocytic leukaemia (LLA). Blood 2004;104:10a (abstract # 22).
32. Kantarjian HM, Ottman O, Cortes J, Wassman M, Wunderle L, Bhalla K, et al. AMN107, a novel aminopyrine inhibitor of BCR-ABL has significant activity in imatinib-resistant chronic myeloid leukemia (CML) or Philadelphia-chromosome positive acute lymphoid leukemia (Ph+ALL). Blood 2005;106:15a(Abstract # 37).
33. Si MS, Reitz BA, Borie DC. Effects of the kinase inhibitor CGP41251 (PKC 412) on lymphocyte activation and TNF-alpha production. Int Immunopharmacol 2005;5:1141-9 .
34. Heidel F, Salem FK, Breilenbuecher F, Lipka DB, Kasper S,Thiede MH, et al. Clinical resistance to the kinase inhibitor PKC412 in acute myeloid leukaemia by mutation of Asn-676 in the FLT3 tyrosine kinase domain. Blood 2006;107:293-300.
35. Baccarani M, Martinell G, Rosti G. Imatinib and pegylate human recombinant interferon-(alpha)2b in early chronic phase chronic myeloid leukaemia. Blood 2004;104:4245-51.
36. Orsolic N, Giles FJ, Gourdeu H, Golemovic M, Beran M, Cortes J, et al. Troxacitabine and imatinib mesylate combination therapy of chronic myeloid leukaemia preclinical evaluation. Br J Haematol 2004;124:727-38.
37. Giles FJ, Kantarjian H, Cortes J. Novel therapies for patients with chronic myeloid leukaemia. Expert Rev Anticancer Ther 2004;4:271-82.
38. Pulsipher MA. Treatment of CML in pediatric patients: should imatinib mesylate (STI571,Gleevec) or allogeneic hematopoietic cell transplant be front line therapy? Pediatr Blood Cancer 2004;43:523-33.
39. Carrella A, Beltrami G, Corsetti MT. Autografting in chronic myeloid leukaemia. Sem Hematol 2003;40:72-8.
40. Grigg A, Hughes T. Role of allogeneic stem cell transplantation for adult chronic myeloid leukemia in the imatinib era. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12:795-807.
Recibido: 23 de noviembre del 2006. Aprobado: 12 de diciembre del 2006.
Dra. Valia Pavón Morán. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070, Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Tel (537) 6438268, 6438695, 6434214. Fax (537) 442334. e-mail: ihidir@hemato.sld.cu