Aterosclerosis y muerte súbita: aplicación de una metodología para su estudio integral

Resumen

Descriptores DeCS: MUERTE SUBITA/patología; ATEROSCLEROSIS/patología; ARTERIAS/patología; CORAZON/patología; MIOCARDIO/patología; AUTOPSIA; MUERTE SUBITA CARDIACA/patología.

El alarmante incremento de la morbilidad y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares y dentro de ellas la cardiopatía isquémica, en los países donde las enfermedades infectocontagiosas no constituyen la mayor preocupación para las instituciones de salud ha motivado un estudio más profundo de las causas, factores de riesgo, patogenia, prevención y de otros hechos que se relacionan con esas enfermedades y sobre todo de la muerte súbita, forma inicial en ocasiones para el paciente o terminal de la cardiopatía isquémica.1-3

Al estudio de la muerte súbita se dedican tiempo y recursos considerables, sin embargo, la pobre uniformidad de criterios de cómo enfrentar esta problemática, crea sentimientos de frustración e incertidumbre para quien tiene bajo su responsabilidad emitir el dictamen final de un estudio necrópsico. Si a esto añadimos los numerosos y complejos procedimientos que para el estudio de la muerte súbita se utilizan en los países industrializados, de donde llega la mayor parte de la información, vemos que en los que cuentan con menos recursos materiales existe un estado de ánimo desfavorable con respecto a la realización de esta importante investigación al considerarla costosa e irrealizable, a pesar de estar todos de acuerdo en que el peligroso incremento de la muerte súbita constituye un problema de salud pendiente de solución y un reto que se debe enfrentar.

La necesidad de poner en práctica un grupo de procedimientos que faciliten el estudio de la muerte súbita y a la vez ayuden a unificar los criterios, motivó la realización de la presente metodología, -previamente puesta en práctica desde el año 1985, y supervisada por el Centro de Investigaciones y Referencia de Aterosclerosis de La Habana (CIRAH)-, que cuenta con el estudio patomorfológico y morfométrico del proceso aterosclerótico en diferentes sectores vasculares y sus órganos dependientes y el estudio integral del fallecido súbitamente.

Índice

I. Aspectos generales

Desarrollo de la metodología

Uno de los problemas que ha de enfrentar quien se dedique al estudio de la muerte súbita es cómo y bajo qué criterios se ha de realizar la selección de un fallecido que se sospecha murió súbitamente. ]]> Definir qué se entiende por muerte súbita sería el primer paso a dar, y en este sentido la mayoría de los investigadores4-6 están de acuerdo en considerar que la muerte súbita se produce:

- Por causas naturales.
- De forma inesperada.
- En corto tiempo.

Donde existen discrepancias es en lo que respecta al factor tiempo. Se proponen plazos de 15 minutos y menos, hasta 24 y más horas, de acuerdo con las motivaciones y naturaleza de la investigación.

Siguiendo criterios establecidos en importantes estudios y apoyados por muchos investigadores4-6 la muerte súbita se define como: «Muerte de causa natural, inesperada, ocurrida dentro de las 6 horas del inicio del cuadro clínico en un sujeto aparentemente sano o enfermo en condiciones estables».

Considerar el tiempo dentro de las 6 horas es más práctico ya que en ese período se ponen en evidencia los cambios bioquímicos, fisiológicos, morfológicos y otros que conducen al daño celular irreversible que pone fin a la vida del paciente.

Los datos para definir la muerte súbita se recogen de la historia clínica del fallecido, la cual debe reflejar como mínimo lo siguiente:

- Edad
- Sexo. ]]> - Hora de comienzo aparente del cuadro clínico.
- Hora de fallecimiento.
- Lugar del fallecimiento.
- Antecedentes de enfermedades previas, haciendo énfasis en los factores de riesgo aterogénico y arritmia cardíaca.
- Descripción del cuadro clínico: síntomas y signos iniciales.
- Impresión diagnóstica.

2. Estudio necrópsico.

El estudio necrópsico de los fallecidos por muerte súbita no difiere en el orden técnico, del realizado habitualmente y debe contar con el examen patomorfológico (macro y microscópico) bien detallado de todos los órganos y tejidos para poder definir las causas de la muerte y clasificar la muerte súbita en sus diferentes grupos.

3. Clasificación de la muerte súbita.

A la hora de clasificar la muerte súbita surgen discrepancias, aunque éstas son de menor importancia y van a depender, fundamentalmente, del tipo de investigación que se realice, por lo que es recomendable definir los criterios de selección de los grupos de muerte súbita que se van a considerar. Cualquier clasificación que se emplee debe tener en cuenta que la muerte súbita se produce por causas que dependen del corazón, y causas que no dependen de este órgano, así tendríamos 2 grandes grupos: muerte súbita cardíaca y muerte súbita no cardíaca, también denominada «muerte súbita por otras causas». ]]> A. Muerte súbita cardíaca.

Se acostumbra a dividirla en 2 subgrupos:

A1. Muerte súbita coronaria o isquémica, al que corresponde más del 95 % de los fallecidos del grupo de muerte súbita cardíaca.7
A2. Muerte súbita no coronaria o no isquémica.

Los criterios para seleccionar cada subgrupo son los siguientes.8

A1. Muerte súbita coronaria o isquémica.

Para clasificar un fallecido por muerte súbita en este subgrupo debe encontrarse, al menos, una de las alteraciones siguientes:

En la historia clínica del paciente:

* Antecedentes convincentes de cardiopatía isquémica: infarto de miocardio, angina de pecho.

En el estudio necrópsico: ]]> * Estenosis coronaria por placas de ateromas que reduzcan la luz arterial en más del 75 %.
* Trombosis coronaria.
* Infarto reciente de miocardio.
* Cicatrización posinfarto.
* Ausencia de otros hallazgos que puedan justificar la causa de muerte.

A2. Muerte súbita no coronaria o no isquémica.9,10

A este grupo pertenecen los fallecidos por causas cardíacas que no dependan directamente del riego sanguíneo coronario, correspondiéndole una frecuencia de 3 a 5 % de las muertes súbitas cardíacas. Los hallazgos más frecuentes son:

* Prolapso de la válvula mitral.
* Estenosis valvular aórtica.
* Hipertrofia septal asimétrica. ]]> * Miocardiopatías no obstructivas.
* Miocarditis agudas.
* Hipertrofia septal asimétrica.
* Enfermedades congénitas del corazón.
* Enfermedades del sistema de conducción cardíaca.
* Arritmias de causas inciertas.
* Origen anómalo de las arterias coronarias.
* Otras enfermedades no dependientes de las coronarias.

B. Muerte súbita no cardíaca o muerte súbita por otras causas.

Este grupo se clasifica a partir de los hallazgos en el estudio necrópsico, los cuales deben tener suficiente solidez para explicar la causa de la muerte excluyendo al grupo anterior. ]]> Entre las alteraciones patomorfológicas más frecuentes encontradas en este grupo están:

* Embolismo masivo pulmonar.
* Status asmático.
* Broncoaspiración.
* Ruptura de aneurismas arteriales.
* Enfermedad cerebrovascular.
* Síndrome de muerte súbita infantil.
* Otras alteraciones anatomopatológicas no cardíacas que expliquen la muerte.

II. Estudio patomorfológico y morfométrico de las arterias.

El desarrollo y aplicación de los métodos morfométricos en las ciencias biomédicas ha favorecido el conocimiento de muchas enfermedades y ha brindado al mismo tiempo, un vehículo adecuado para comparar los resultados entre diferentes investigaciones, toda vez que se hace menos expresiva la influencia de la subjetividad evaluativa. ]]> El método desarrollado y puesto en práctica por el Centro de Investigaciones y Referencia de Aterosclerosis de La Habana, el sistema aterométrico,11,12 brinda una herramienta útil para la evaluación cualitativa y cuantitativa de la lesión aterosclerótica en cualquier sector vascular y en sus órganos dependientes, unificando los criterios de estudio, apreciación e información del proceso aterosclerótico y sus consecuencias orgánicas. Este método ha sido utilizado para el estudio de la muerte súbita desde el año 1985.13-15

El sistema aterométrico, en la investigación de la muerte súbita, se aplicará en el estudio de las arterias coronarias, las carótidas, la aorta, las ilíacas, las femorales y el polígono de Willis. Igualmente se utilizará este SA en el estudio del corazón o cualquier otro órgano o arteria que se requiera según el diseño de la investigación planificada. Los principios biofísicos (hemorreológicos, hemodinámicos o geométricos) y matemáticos del sistema aterométrico pueden ser revisados en artículos previamente publicados.16,17

1. Disección y fijación.

En este proceso se debe seguir los siguientes pasos:

• Disección in situ de las arterias que se van a estudiar y apertura longitudinal desde sus orígenes hasta lo más distal posible.
• Separar las arterias de sus relaciones anatómicas habituales. El tejido adiposo de la adventicia debe ser cuidadosamente retirado antes de proceder a la fijación de la arteria.
• Eliminar todo resto de sangre o coágulos de la íntima, con agua corriente, con la finalidad de prevenir la tinción hemática que pudiera dificultar la visualización y cuantificación de las lesiones ateroscleróticas.
• En caso de existir arterias calcificadas, abrirlas en sentido longitudinal hasta donde lo permita la calcificación e introducirlas en una solución de ácido nítrico al 5 % durante 24 horas, pasadas las cuales se neutralizan en solución de litio carbonato por 30 minutos y se lavan con agua corriente durante 1 hora.18
• Adherir la arteria por su adventicia a un cartón poroso, identificando los especímenes y el número consecutivo del caso.
• Se recomienda cubrir la íntima con algodón para que quede bien preservada para su futura evaluación.
]]> Fijar las arterias en solución de formalina neutra al 10 % por más de 72 horas.

Los sectores arteriales que se estudiarán deben ser bien definidos con la finalidad de unificar la información y la comparación de los resultados. En la investigación sobre aterosclerosis y muerte súbita del CIRAH, se definen de la siguiente forma:

• Coronaria derecha: trayecto subepicárdico desde el ostium hasta su extremo distal.
• Coronaria descendente anterior: trayecto subepicárdico desde el ostium del tronco principal de la arteria coronaria izquierda y la rama descendente anterior propiamente dicha en todo su trayecto por el surco interventricular anterior.
• Coronaria circunfleja izquierda: desde su bifurcación en el tronco principal de la coronaria izquierda hasta el final de su trayecto.
• Aorta torácica: desde el borde superior del origen de las 2 primeras arterias intercostales hasta el borde superior del ostium del tronco celíaco.
• Aorta abdominal: desde el borde superior del ostium del tronco celíaco hasta la bifurcación ilíaca.
• Polígono de Willis: se considera como un solo vaso para el estudio morfométrico. Se incluyen hasta 2 cm proximales del tronco basilar, de las cerebrales posteriores y medias y 2 cm de las anteriores por delante de la comunicante anterior y 1 cm de la carótida interna.

• Lavar con agua corriente las arterias previamente fijadas en formalina y separadas de su cartón.
• Introducir las arterias en alcohol al 70 % por 15 segundos.
• Introducir las arterias en solución de Herxheimer durante 15 minutos. Esta solución está compuesta de 500 mL de alcohol al 80 %, 500 mL de acetona y 5 g de Sudan IV. Se mezcla y se filtra. El recipiente que se emplee debe estar bien tapado para evitar la evaporación de la solución y se debe mover frecuentemente para facilitar una coloración homogénea. La solución de Herxheimer se puede utilizar varias veces, siempre filtrándola antes y después de su uso. Al finalizar esta coloración la íntima arterial queda coloreada de rojo.
• Introducir las arterias en alcohol al 80 % durante 25 minutos.
• Pasar nuevamente las arterias por alcohol al 80 %, ahora durante 25 minutos. Esto permite la adecuada diferenciación de las lesiones y de la íntima. Las bandas adiposas y los acúmulos lipídicos se colorean de rojo, mientras que la íntima normal recupera su coloración habitual. El alcohol empleado en este paso debe ser limpio, es decir, que no se haya usado previamente.
• Lavar las arterias en agua corriente durante una hora.
• Las arterias quedan así listas para ser sometidas al análisis cualitativo y cuantitativo del sistema aterométrico.

El análisis cualitativo consiste en clasificar las lesiones que forman parte del proceso aterosclerótico. El sistema aterométrico, siguiendo la clasificación de la OMS, considera 3 tipos de lesiones ateroscleróticas básicas:20

]]> Banda adiposa. Son lesiones lineales sudanófilas con poca o ninguna elevación. Se colorean de rojo con la técnica de Holman.
• Placa fibrosa. Lesiones elevadas, grises pálidas o blancas nacaradas. Con la técnica de Holman el depósito sudanófilo alrededor de la placa resalta la lesión, permitiendo su mejor visualizacion.
• Placa grave. Incluye los términos de placa complicada (ulceración, hemorragia, trombosis) y placa calcificada al considerarse que tienen igual valor patogénico en la enfermedad aterosclerótica.

5. Evaluación cuantitativa del proceso aterosclerótico en las arterias.

Para el análisis cuantitativo de la lesión aterosclerótica se efectúa un grupo de mediciones que constituirán la información primaria a partir de la cual se obtiene el resto de las variables que conforman el sistema aterométrico. Estas cifras se expresan en milímetros y pueden realizarse por cualquier método planimétrico o como se realiza en el CIRAH, mediante un digitalizador acoplado a una computadora que cuenta con un programa confeccionado al efecto y que trasmite la información a un paquete estadístico, lo que simplifica el trabajo y brinda una información confiable de los datos primarios.

5.1 Variables arteriales del sistema aterométrico.

El sistema aterométrico es un conjunto de métodos y procedimientos que crea variables interdependientes útiles para la caracterización de la lesión aterosclerótica en cualquier arteria, sector arterial o grupo de pacientes.13-17

En este trabajo se utilizaron las variables arteriales del sistema aterométrico, las cuales se dividen en: descriptivas y ponderativas o de estimación de la gravedad.

5.2 Variables arteriales descriptivas. Variables primarias. ]]> S = Área total de superficie endarterial expresada en mm2.
l = Longitud del vaso en estudio expresada en milímetros.
x = Área total de superficie endarterial afectada por estrías adiposas expresada en mm2.
y = Área total de superficie endarterial afectada por placas fibrosas, expresada en mm2.
z = Área total de superficie endarterial afectada por placas graves, expresada en mm2.
s = Área total de superficie endarterial afectada por cualquier tipo de lesión aterosclerótica, expresada en mm2.
s’= Área total de superficie intimal libre de lesión aterosclerótica expresada en mm2.

Para poder realizar estudios comparativos entre arterias de diferentes tamaños y volúmenes se normalizaron las variables dividiendo el valor de superficie ocupada por cada tipo de lesión entre la superficie total de la arteria. De esta forma se obtuvieron valores normalizados de gran utilidad para cualquier análisis comparativo.

5.3 Variables normalizadas o relativas.

X = x/S Superficie relativa de estrías adiposas. ]]> Y = y/S Superficie relativa de placas fibrosas.
Z = z/S Superficie relativa de placas graves.
S = X+Y+Z = s/S Superficie relativa total de aterosclerosis.
s = s’/S Superficie relativa total libre de lesión aterosclerótica.

Dada la posibilidad de que 2 pacientes tuvieran la misma cantidad total de aterosclerosis, pero distribuida de manera diferente de acuerdo con las distintas lesiones (ver ejemplo), se puede inferir que el paciente A está mucho más severamente afectado que el B, por su mayor contenido de placas fibrosas y graves. Para darle solución a esta probabilidad se procedió a elaborar variables vectoriales de manera que sólo se representarán igual en el mismo espacio mediante el vector resultante aquellos pacientes que tengan la misma cantidad de aterosclerosis en cada tipo de lesión.

Ejemplo

V = X2+Y2+Z2 Módulo del «vector estado lesional».
Cos a= X/ V Componente de estrías adiposas del total de lesiones.
Cos ß = Y/ V Componente de placas fibrosas del total de lesiones.
Cos g = Z/ V Componente de placas graves del total de lesiones.

5.5 Variables ponderativas (Índices):

W = 2Y + 3Z Índice de obstrucción. Representa el volumen de obstrucción promedio de todas las lesiones ateroscleróticas distribuidas en cada arteria.

P = 4W/r Índice de estenosis. Se define con relación al aumento de la resistencia debido a la obstrucción y al tamaño de la arteria expresado mediante su radio (r = radio de la arteria).

B = s + X donde (s = S-s/S) Índice de benignidad. Es la suma de la superficie relativa de endarteria no afectada por algún tipo de lesión (sana) y la superficie relativa de estrías adiposas, o sea, la superficie relativa de endarteria que no emergen o protruyen hacia la luz. ]]> III. Estudio patomorfológico y morfométrico del corazón.

1. Disección del corazón.

La disección del corazón se realiza según las técnicas habituales. Los pasos quedan resumidos de la siguiente forma:

• Apertura del pericardio y sección de la aorta a 1 cm del origen del cayado, la arteria pulmonar a su salida en el ventrículo derecho, y las venas pulmonares y cava a su entrada en el atrium izquierdo y derecho, respectivamente.
• Disección y separación de las arterias coronarias.
• Cortes transversales del corazón de 1 cm de grosor, a partir del surco auriculoventricular hasta el ápex, conservando la base del corazón para el estudio del aparato valvular y el sistema de conducción. El primer corte se hará a 2 cm del surco auriculoventricular con el fin de no dañar las válvulas cardíacas.

Para poder valorar cuantitativamente toda la extensión de lesiones precoces de infarto, no visibles microscópicamente a causa del poco tiempo transcurrido desde el inicio del cuadro clínico hasta la muerte, es conveniente utilizar las técnicas de tetrazolium21,22 que ponen en evidencia lesiones isquémicas muy recientes, entre 4 y 6 horas de establecidas. De esta forma queda dispuesta cada sección del corazón para el análisis cualitativo y cuantitativo según el sistema aterométrico.

3. Evaluación cualitativa del corazón.

Una vez definidas las posibles lesiones miocárdicas que pueden ser visualizadas macroscópicamente, se calcan con cuidado en un acetato transparente, el contorno del corazón, sus cavidades y cada lesión, por ambas caras de cada sección, identificando convencionalmente cada tipo de lesión, lo que constituye la evaluación cualitativa del daño miocárdico según el sistema aterométrico. ]]> 4. Evaluación cuantitativa de la lesión miocárdica.

La evaluación cuantitativa se hace aplicando los criterios descritos para las variables descriptivas (volumétricas) y las ponderativas (índices aterométricos) organodependientes del sistema aterométrico, las que se utilizan para el estudio de cualquier órgano, según el procedimiento siguiente: se secciona el órgano de forma transversal a partir de un marcador anatómico previamente definido a 1 cm de distancia en cada corte, de manera que en cada sección quedan expuestas 2 caras para ser medidas, repitiéndose estos cortes hasta la terminación del órgano o el punto previamente definido. Se utiliza un digitalizador acoplado a una microcomputadora (PC) para medir el área total de cada cara y el área correspondiente a cualquiera de las lesiones estudiadas (fibrosis, necrosis y hemorragia); una vez efectuadas estas mediciones se procede a realizar los cálculos necesarios para obtener los valores de las variables que se dividen en 2 grupos: descriptivas y ponderativas o de estimación (índices aterométricos).

VT = A + A’  .h VF = F + F’ .h VN = N + N’.h             2               2               2

VD = D + D’.h            VS = S + S’.h              2                        2

dF = VF       VT

dN =  VN      VT

DD = VD       VT

dS = VS      VT

5. Estudio microscópico del corazón.

El estudio microscópico del corazón debe contemplar el análisis de:

a. Miocardio.
b. Sistema de conducción cardíaca.
c. Inervación del corazón. ]]> 6. Estudio microscópico del miocardio.

Para el estudio de las alteraciones histológicas del miocardio se tomarán fragmentos de cada cara del corazón en cada sección y se fijarán en formalina neutra al 10 % durante 72 horas.

El estudio debe abarcar lo siguiente:

a. Isquemia del miocardio.
b. Infarto del miocardio.
c. Microcirculación del miocardio.

7. Isquemia del miocardio.

Las alteraciones morfológicas de los estadios iniciales de la isquemia del miocardio están aún en discusión, y son objeto de numerosas interpretaciones y de controversias todavía no resueltas.

Los estudios con modelos animales y las observaciones realizadas en material humano, apuntan a considerar 3 alteraciones básicas:

• Fibras ondulantes: consisten en ondulaciones rítmicas y estrechamiento de las fibras miocárdicas, que puede acompañarse de congestión vascular e infiltrado inflamatorio escaso o ausente.23,24
]]> Bandas de contracción, degeneración miofibrilar o miocitolisis coagulativa: distorsión y pérdida de la disposición normal de la fibra. Estriaciones transversales acidófilas gruesas en el sarcoplasma de la fibra muscular que alternan con sarcoplasma granular y ligeramente teñido.25-29
• Reacción positiva a la fushina básica: el sarcoplasma de la fibra miocárdica isquémica se colorea de rojo, mientras que el miocardio normal lo hace de dorado.30

8. Infarto de miocardio.

Los criterios microscópicos para el diagnóstico de infarto del miocardio son los utilizados en la práctica diaria y que en forma resumida serían:

Se estudian las características anatomopatológicas de los pequeños vasos que irrigan el miocardio. Las alteraciones más frecuentes reportadas son:31

- Agregación plaquetaria.
- Trombosis. ]]> - Acúmulo perivascular de mastocitos.

10. Sistema de conducción cardíaca.

El estudio del sistema de conducción se hará cuando no existan alteraciones morfológicas que justifiquen un diagnóstico.

a. Estudio del nódulo sinusal.

Disección: se abre el atrium derecho desde la cava inferior hacia la punta de la orejuela derecha. Esta será la base de un fragmento en forma de cuña que se obtiene cuando se secciona a ambos lados de la cava superior hacia las extremidades del corte anterior.

b. Estudio del nódulo auriculoventricular.

Disección: este fragmento se obtiene de la pared del ventrículo derecho en la zona alta del tabique interventricular y será de forma cuadrilátera, incluyendo parte de la pared de la aurícula derecha inmediatamente al lado del orificio del seno coronario en la parte izquierda del cuadrilátero, englobando parte de las valvas de la válvula tricúspide y que se extiende hacia la derecha, incluyendo la zona del septum membranoso. Ambos fragmentos se fijan en formalina neutra al 10 % durante 72 horas, para después ser seccionados en cortes seriados para su estudio histológico. Las coloraciones utilizadas son hematoxilina y eosina, y tricrómica de Gomori.

Los hallazgos patomorfológicos más frecuentes son:32,33

Al igual que el sistema de conducción cardíaca, la inervación del corazón se estudia sólo cuando los métodos anteriores no demuestran alteraciones morfológicas que expliquen las causas de la muerte. Para el estudio de la inervación cardíaca se toman fragmentos de 5 mm de las paredes auriculares y ventriculares, del tejido vecino a la emergencia de la aorta y la entrada de ambas venas cavas. Los cortes previamente identificados, se fijan en formalina neutra al 10 % durante 7 a 12 días. Los cortes para estudio histológico se realizan con micrótomo de congelación y se colorean con hematoxilina y eosina y Gross-Bielschowsky.

En las estructuras nerviosas, como ganglios neurales, células, haces y fibras, aparecen, con más frecuencia las alteraciones siguientes.34-36

Summary

Subject headings: DEATH, SUDDEN/pathology; ATHEROSCLEROSIS/pathology; ARTERIES/pathology; HEART/pathology; MYOCARDIUM/pathology; AUTOPSY; DEATH, SUDDEN, CARDIAC/pathology.

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Dr. Leonel Falcón Vilaú. Centro de Investigaciones y Referencias de Aterosclerosis de La Habana. Apartado 6493, La Habana, 10600, Cuba. Fax 537-662075. Correo electrónico jfbritto@infomed.sld.cu ]]> WHO 1973 48 23-5 1979 43 313-28 1997 27 45-50 1986 57 1410-13 1997 314 843 1997 6 11-4 1981 3 1989 53 1581-8 1990 15 183-232 1987 182 4 4 489 1989 135 183-4 1988 134 243-9 1991 33 3 3 188-96 1993 85-98 1988 73 113-23 1987 133 361-8 1966 198 75-9 1958 7 42-7 1981 9 137-49 1971 46 19-327 1973 85 611-9 1974 74 301-30 1996 27 894-901 1985 180 405 1986 27 307-19 1987 18 99-100 1995 196 1-2 1996 27 1035-41 1964 77 325-9 1979 8 559-63 1975 52 ^sSuppl 3 ^sSuppl 3 Suppl 3 41-52 1995 16 193-202 1996 93 1424-38 1986 8 55-64 1995 45 398-403