NCS-1 en la función neuronal

NCS-1 in neuronal function

Julio César Sánchez, Andrés M. García

Universidad Tecnológica de Pereira, Facultad Ciencias de la Salud. Risaralda, Colombia.

RESUMEN

NCS-1 es una proteína unidora de calcio, que regula el funcionamiento de otras proteínas, con las cuales interactúa a nivel molecular. Su expresión es amplia y no limitada a neuronas. Sus efectos incluyen la regulación de receptores, canales iónicos y enzimas que intervienen en múltiples funciones neuronales. NCS-1 regula la actividad del receptor D2 de dopamina y del receptor A2A de adenosina, ambos fundamentales en diversos procesos de comunicación que involucran control emocional y control de movimientos en varios circuitos. NCS-1 también regula la actividad del receptor de IP3, un canal de calcio intracelular fundamental en la regulación de la homeostasis de este ion, interactúa con IP kinasas, las cuales a su vez desencadenan cascadas de señalización intracelular y modula la actividad de canales de calcio presinápticos; todos estos efectos redundan en regulación de la liberación de neurotransmisores y por ende, de la plasticidad sináptica, lo cual ha sido probado en diversos modelos experimentales. NCS-1 también parece estar involucrada en la regulación de otros canales iónicos de calcio y de potasio que podrían influir en la homeostasis eléctrica de las neuronas y en la supervivencia neuronal a través de la regulación de vías proapoptóticas. Estos amplios efectos de NCS-1 motivan a profundizar la investigación en los mecanismos involucrados en la regulación que ejerce sobre sus proteínas blanco y en nuevos efectos que ayuden a entender el rol de esta proteína en diversos procesos fisiológicos y fisiopatológicos.

Palabras clave : NCS-1; calcio, neuronas.

ABSTRACT

NCS-1 is a calcium-binding protein, which regulates the functioning of diverse proteins, with which interacts to a molecular level. Its expression is widespread and it is not limited to neurons. Its effects include the regulation of receptors, ion channels and enzymes, which intervene in multiple neuronal functions. NCS-1 regulates the functioning of D2 dopamine receptor and adenosine A2A receptor, both fundamental in diverse communication processes that involve emotional and movement control in a variety of neural circuits. NCS-1 also regulates the activity of IP ₃ receptor, an intracellular calcium ion channel (which is crucial in the regulation of calcium homeostasis), interacts with the IP kinases, which trigger intracellular signaling cascades, and modulates the activity of presynaptic calcium channels. All these effects lead to the regulation of neurotransmitters release and thus, synaptic plasticity, which had been proved in diverse experimental models. NCS-1 also appears to be involved in the regulation of other calcium and potassium channels, which can influence the neuron electric homeostasis and survival through the modulation of proapoptotic pathways. These broad NCS-1 effects motivates further research of the specific mechanisms that are involved in the regulation that this protein exerts on its target proteins and in new effects that may help to understand the role of this protein in physiological and pathophysiological processes.

Keywords: NCS-1, calcium, neurons.

INTRODUCCIÓN

Entre los sensores de Ca²⁺ que tienen un papel funcional importante en neuronas se encuentran las sinaptotagminas, que regulan la liberación de neurotransmisores,³ la calmodulina, de expresión general en todas las células y que interviene en una gran diversidad de procesos, muchos de ellos mediados por la activación de kinasas específicas (CaMK),⁴ las proteínas CaBP (Ca²⁺-binding proteins), de expresión neuronal restringida y también con amplios efectos,⁵ y las proteínas NCS (neuronal calcium sensors).⁶

La proteína NCS-1 pertenece a esta última familia, la cual está constituida por proteínas que contienen 4 dominios EF-hand, sitios con alta afinidad por calcio.⁶ En el genoma humano se expresan 14 proteínas diferentes pertenecientes a la familia NCS, las cuales se agrupan en cinco subfamilias nombradas de la A a la E; todas ellas poseen una homología significativa (25 a 35 %) con la calmodulina.⁷ NCS-1 es la única representante de la clase A y fue descubierta en neuronas de Drosophila melanogaster, en la cual fue nombrada inicialmente como frecuenina.⁸ Esta proteína posee un alto grado de conservación evolutiva, pues su homología con su análogo fúngico es del 59 %;⁹ su expresión en todo tipo de neuronas es abundante,^10-12 pero no es exclusiva de éstas, lo cual contradice su denominación, pues ha sido hallada en tejidos no neuronales tales como líneas celulares epiteliales, adipocitos, células neuroendocrinas y miocitos cardíacos, en los que cumple un importante papel funcional.^13-15 NCS-1, como casi todas las proteínas NCS, se caracterizan por estar unidas a un grupo miristoil en su extremo aminoterminal, el cual es clave en la regulación de la proteína, pues modifica su conformación estructural y es fundamental para su asociación con las estructuras de la membrana plasmática;^16,17 sin embargo, esa asociación con la membrana parece no ser dependiente de calcio, como si ocurre con otras proteínas NCS, como la recoverina, perteneciente a la familia B;¹⁸ NCS-1 también puede asociarse a membranas internas, particularmente del aparato de Golgi, o encontrarse como proteína citoplásmica libre.¹⁹

De sus cuatro dominios EF-hand (EF1-4), sólo se une calcio a tres de ellos a concentraciones fisiológicas.²⁰ (Fig. 1) La unión de calcio en estos tres sitios es de alta afinidad y de naturaleza cooperativa, lo cual convierte a NCS-1 en un sensor altamente reactivo a pequeños cambios en las concentraciones citoplásmicas de este ion (16), en contraste con otros sensores de calcio, como la calmodulina, que requiere incrementos mayores. En condiciones basales, cuando el Ca²⁺ está a concentraciones por debajo de 100 nM, EF2 y EF3 están unidos a magnesio (Mg²⁺), mientras que EF4 permanece libre, por su alta especificidad para Ca²⁺. En este estado, la afinidad por Ca²⁺ es muy elevada, por lo que cualquier elevación de su concentración inducirá su unión. Cuando el Mg²⁺ está unido, la proteína adopta una configuración espacial que reduce la exposición se sus regiones hidrofóbicas, lo cual previene interacciones inespecíficas en ausencia de una señal mediada por la elevación de la concentración de Ca²⁺ citoplásmico. Cuando Ca²⁺ se incrementa, el Mg ²⁺ es desplazado por Ca²⁺ en EF2 y EF3, mientras que EF4 es también ocupado por este ion;²¹ esta nueva conformación es necesaria para permitir la interacción con sus proteínas diana, las cuales son de diversos tipos e involucran receptores, enzimas y canales iónicos (Fig. 2).

Fig. 1. Representación esquemática de la interacción de NCS-1 con Ca2+. A niveles basales de Ca2+ (parte superior de la figura), EF-2 y 3 se encuentran unidos a Mg2+; en este estado
el extremo carboxiterminal de la proteína, ubicado cerca de EF-3, se repliega para cubrir los aminoácidos que corresponden a los sitios de unión del SH utilizados por la NCS-1 para acoplarse a sus proteínas blanco,
también se observa la cadena miristoil unida al extremo aminoterminal, la cual es clave para el acople a la membrana plasmática. Cuando ocurre una elevación de la concentración de Ca2+, éste logra desplazar los iones de
Mg2+ y se une a las EF-2, EF-3 y a EF-4 ocasionando un cambio conformacional desplazando el segmento carboxiloterminal y exponiendo los sitios de unión en la SH para permitir que la NCS-1 logre acoplarse a sus proteínas blanco.
CT: terminal carboxílica. NT: terminal amídica. W30, W103, L89, V125: aminoácidos específicos para la unión de proteínas blanco. SH: surco hidrofóbico.

Fig. 2. Efectos funcionales de las interacciones entre NCS-1 y proteínas blanco. En el esquema se puede observar un resumen de las interacciones de NCS-1 con proteínas que tiene
un efecto funcional demostrado en la fisiología neuronal. IP3R: Receptor de inositol trifosfato. D2R: receptor D2 dopaminérgico. GRK2: Kinasa acoplada a proteínas G-2. TRPC5:
Transient receptor potential cation channel C-5. AD2AR: Receptor 2A de adenosina. PI4KIII?: Kinasa fosfatidil-inositol-4 tipo III?. Cav 2.1: Canal de Ca2+ tipo P/Q. IL1RAPL1: X-linked interleukin-1
receptor accessory protein-like 1. ARF1: ADP-ribosylation factor-1.

INTERACCIÓN CON RECEPTORES DE DOPAMINA Y ADENOSINA

NCS-1 interactúa con proteínas acopladas a la membrana plasmática, tales como receptores de neurotransmisores y otras moléculas con efectos importantes en la señalización intracelular; un ejemplo de ello es su acción sobre receptores dopaminérgicos.²² La dopamina es un neurotransmisor clave para la señalización en el sistema nervioso central, particularmente en las áreas que componen el sistema límbico reguladas por la dopamina liberada desde el área tegmental ventral (ATV) y en la transmisión sináptica necesaria para el adecuado control del sistema motor desde la sustancia negra compacta y desde allí, a los núcleos de la base. En condiciones biológicas, la dopamina se une al receptor D2 desencadenando una cascada de segundos mensajeros y subsecuentemente se activa la kinasa acoplada a receptores de proteína G (GRK, por sus siglas en inglés: G-coupled receptor kinases), la cual fosforila el receptor induciendo su endocitosis.²³ NCS-1 interactúa con el receptor D2 a través de su terminal C y a través de esa interacción suprime la actividad de GRK, inhibiendo la internalización de los receptores y aumentando la disponibilidad de éstos en la membrana.²² Esta interacción depende de la unión de las alfa-hélices de la proteína blanco con la región EF-1,²⁴ la cual no puede unir Ca²⁺, pero es clave para el acople a la proteína blanco y facilita la unión de Ca²⁺ a la EF-2, el sitio de mayor afinidad por Ca²⁺.²⁵

En ratones, la sobreexpresión de NCS-1 en el giro dentado estimula el desarrollo de memoria espacial, la conducta exploratoria y la plasticidad sináptica mediada por receptores dopaminérgicos,²⁶ mientras que modelos animales knockout para NCS-1 exhiben un significativo incremento en comportamientos ansioso-depresivos²⁷ y una reducción de la motivación y la liberación de dopamina en el núcleo accumbens, un área límbica de gran importancia en el control emocional.²⁸ Estos efectos sobre el sistema dopaminérgico también se evidencian en el hecho de que NCS-1 se encuentra regulada positivamente en situaciones tales como las conductas adictivas²⁹ y la enfermedad de Parkinson,³⁰ y parece hacer parte del efecto de los fármacos antipsicóticos en enfermedades neuropsiquiátricas como el trastorno autista, el trastorno afectivo bipolar y la esquizofrenia.^31-32

REGULACIÓN DEL RECEPTOR IP3 Y ALTERACIONES RELACIONADAS

Existe evidencia acerca del acople y la regulación que ejerce NCS-1 sobre la función de receptor de inositol 3 fosfato (IP₃R),^39-41 un canal de calcio de la membrana del retículo endoplásmico, principal mediador de los flujos de calcio hacia el citoplasma estimulados por IP ₃, un señalizador derivado de la membrana por acción de la proteína kinasa C (PKC), la que a su vez es activada por receptores de membrana, usualmente tipo GCR. NCS-1 interactúa con IP ₃R, tanto in vitro como in vivo e incrementa la señal de calcio intracelular, en especial si la función de NCS-1 es potenciada.⁴⁰ Esta interacción es incrementada por la presencia de paclitaxel y otros taxanos, agentes ampliamente empleados como anticancerígenos,³⁹ incrementando los flujos de calcio desde el retículo endoplásmico y generando activación de proteasas citoplásmicas dependientes de este ion, como calpaínas y c-aspasas, las que pueden actuar sobre NCS-1, reduciendo su actividad; la consecuencia directa de este efecto es la alteración de la homeostasis del calcio, resultando en daño celular y generando la neurotoxicidad inducida por estos medicamentos, conducente a un cuadro de neuropatía periférica, que se constituye en la principal razón para la suspensión del tratamiento, con graves consecuencias para los pacientes.⁴² Dado que la inhibición de estas proteasas citoplásmicas protege contra el desarrollo de la neuropatía inducida por paclitaxel,⁴³ este mecanismo es un blanco farmacológico potencial.

Dentro de las situaciones clínicas asociadas a alteraciones de la función del IP₃R y en las que potencialmente, podría estar involucrada NCS-1, se encuentran ataxia y convulsiones,⁴⁴ enfermedad de Alzheimer,⁴⁵ enfermedad de Huntington⁴⁶ e isquemia cerebral.⁴⁷ Los trastornos de la señalización de la vía inositolfosfato (IP) también han sido asociados al trastorno afectivo bipolar y a la esquizofrenia,^48-49 y el litio, un agente regulador del ánimo, ampliamente utilizado para tratar pacientes con enfermedad bipolar, puede regular la actividad del IP₃R, y disminuir los incrementos de Ca²⁺ intracelular en neuronas en áreas del sistema nervioso central relacionadas con el afecto.⁴⁰ Es interesante que el litio también puede prevenir la aparición de la neuropatía inducida por taxanos, por mecanismos relacionados con la regulación de la actividad del IP₃R.⁵⁰

REGULACIÓN DE FOSFOINOSITOL KINASAS (PIK)

Las PIK son una familia de enzimas que están implicadas en la activación de vías de transducción celular desencadenadas principalmente por factores de crecimiento y que regulan la proliferación y crecimiento celular y el tráfico intracelular.⁵¹ NCS-1 también interactúa con las IPK, particularmente con el fragmento de la fosfatidilinositol-4 kinasa 1 (Pik1) en hongos;⁵² NCS-1 está implicada en la translocación de Pik1 del citoplasma a la membrana plasmática y en su adecuada activación para interactuar con sus sustratos.¹⁹ También existe evidencia del efecto de NCS-1 sobre el homólogo mamífero de la Pik1, la PIK4β tipo III quien tiene un rol fundamental en regular el tráfico de sustancias a partir del aparato de Golgi^53,54 y posteriormente, la exocitosis de estas sustancias, especialmente en neuronas y otras células del sistema nervioso donde esta interacción regularía la transmisión sináptica y la liberación de neurotransmisores.^19,55

REGULACIÓN DE CANALES IÓNICOS

NCS-1 está involucrado en la modulación de la expresión y función de canales iónicos, particularmente de los activables por voltaje permeables a Ca²⁺ y K⁺. La sobreexpresión de NCS-1 incrementa la amplitud de las corrientes a través de canales de K⁺ Kv4.2/4.3, lo cual puede ser causado por el incremento del tráfico de estos canales desde regiones perinucleares a la membrana plasmática, pero también afecta los tiempos de inactivación de este canal.^56-57

En lo referente a canales de Ca²⁺, la unión de NCS-1 a canales CaV2, responsables de las corrientes tipo P/Q, ha sido demostrada⁵⁸ y esta proteína reduce la inactivación de estos canales en neuronas de ganglio cervical⁵⁹ e inhibe tónicamente su activación en células cromafines.⁶⁰ Adicionalmente, NCS-1 incrementa la amplitud de las corrientes a través de canales tipo N en la unión neuromuscular de la rana,⁶¹ aunque puede inhibir estas mismas corrientes en otros modelos.^62,63 NCS-1 también puede activar corrientes dependientes del canal TRPC5, otro tipo de canal de calcio no dependiente de voltaje involucrado en el crecimiento de neuritas, en células PC12.⁶⁴

REGULACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE NEUROTRANSMISORES Y PLASTICIDAD SINÁPTICA

Desde su descripción inicial en la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster), se evidenció que la sobreexpresión de NCS-1 producía facilitación de la liberación de neurotransmisores.⁸ Evidencia posterior confirmó el efecto de NCS-1 en la función sináptica en diversos modelos: NCS-1 aumenta la exocitosis dependiente de Ca²⁺ en células derivadas de feocromocitoma (línea PC12),¹³ aumenta la facilitación sináptica dependiente de actividad en las sinapsis del cálix de Held⁶⁷ y mejora el aprendizaje y la memoria asociativa, procesos dependientes de plasticidad sináptica, en el nemátodo Caenorhabditis elegans.⁶⁸ Adicionalmente, la sobreexpresión de esta proteína en la rana africana (Xenopus laevis) aumenta la trasmisión espontánea y evocada en la unión neuromuscular.⁶⁹ NCS-1 regula la plasticidad a corto plazo en neuronas hipocampales cultivadas de rata, activando procesos de facilitación sináptica por incremento de reclutamiento de vesículas.⁷⁰ NCS-1 también es clave en la estimulación de la depresión a largo plazo dependiente de receptores metabotróficos de glutamato.^71,72

Los mecanismos a través de los cuales ocurren estos efectos de NCS-1 están relacionados con las acciones de esta proteína en el tráfico de vesículas secretoras, puesto que a sobreexpresión de NCS-1 aumenta la liberación de neurotransmisores, a partir de la disponibilidad de vesículas disponibles para exocitosis,^73,74 al parecer incrementando el número de contactos de estas vesículas con la membrana y facilitando el proceso de fusión de las membranas vesiculares con la membrana externa, como se evidencia por el hecho que la sobreexpresión de NCS-1 en modelos de sinapsis neuromusculares en cultivo inducen un aumento en el número y tamaño de los contactos sinápticos^61,75 y en células neuroendocrinas incrementan el número de vesículas secretoras y la fusión de éstas con la membrana externa.^73,76,77 Adicionalmente, NCS-1 puede regular la composición de ambas membranas, lo cual puede modificar la eficiencia de la fusión y además puede modular la función de los canales iónicos en la membrana presináptica⁷⁸ y los receptores involucrados en el proceso de regulación de la neurotransmisión;⁷⁹ los efectos ya descritos de NCS-1 sobre las corrientes tipo P/Q, indispensables para determinar los incrementos transitorios de calcio que inician el proceso de neurotransmisión, son fundamentales en este proceso; por esta razón, la regulación de estos canales conduce a facilitación presináptica.⁵⁹ Todos estos efectos de NCS-1 parecen estar mediados por PI4K,⁸⁰ una PIK fundamental en la regualción del tráfico de vesículas, cuya relación funcional con NCS-1 está ampliamente documentada, como ya se describió antes.

FUNCIÓN EN LA SUPERVIVENCIA NEURONAL

Recientemente se ha encontrado evidencia de que NCS-1 puede estar mediando los mecanismos por los cuales ciertos factores tienen efectos antiapópticos, como es el caso del factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF, por sus siglas en inglés: glia-d erived neurotrophic factor).⁸¹ En neuronas motoras dorsales de nervio vago de rata con sobreexpresión de NCS-1 sometidas a hipoxia, el GDNF induce el aumento de NCS-1 y esto resulta en menor muerte celular en comparación con las neuronas control, mediante la activación las IPK,⁸² vía de señalización en la cual interviene NCS-1, como ya se mencionó. Adicionalmente se ha propuesto que NCS-1 podría tener un efecto directo sobre las c-aspasas, proteasas dependiente de Ca ²⁺ activadas en la vía final común que conduce a la muerte celular, como análogo de otra familia de proteínas inhibidoras de la cascada apoptótica como lo son la proteína neuronal inhibidora de la apoptosis y los inhibidores la apoptosis ligados al cromosoma X.^83-85

CONSIDERACONES FINALES

NCS-1 es una proteína de gran importancia en la regulación de la función neuronal; toda la evidencia apunta a que interviene en la regulación de procesos básicos como la regulación de la señalización intracelular que conduce a la modulación del transporte de membrana y de la liberación de neurotransmisores. Es necesario profundizar en la investigación que nos permita comprender mejor el papel que NCS-1 cumple en todos estos procesos por la importancia que estos mecanismos pueden tener en neurotoxicidad y neuroprotección y por ende, para la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de múltiples enfermedades y respuestas adversas a fármacos, así como para el desarrollo de estrategias terapéuticas efectivas.

Declaración de conflicto de intereses

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Recibido: 12 de noviembre de 2017.
Aprobado: 10 de diciembre de 2017.

Julio C. Sánchez. Universidad Tecnológica de Pereira, Facultad Ciencias de la Salud. Risaralda, Colombia.
Correo electrónico: jcsanchez@utp.edu.co