Los fármacos que reducen la hipercolesterolemia pueden prevenir la formación, enlentecer la progresión y dar lugar a una regresión de las lesiones ateroscleróticas, así como mejorar la vasodilatación coronaria. Todos estos fármacos deben administrarse indefinidamente; al interrumpirse el tratamiento las concentraciones plasmáticas de colesterol suelen volver a los niveles preterapéuticos.
La mayor parte del colesterol en plasma es transportado por las lipoproteínas de baja densidad (LDL); las concentraciones plasmáticas elevadas de estas lipoproteínas se asocian con un aumento del riesgo de arteriopatía coronaria. Las concentraciones plasmáticas elevadas de lipoproteínas de alta densidad (HDL) se asocian con una disminución del riesgo de arteriopatía coronaria. Los triglicéridos son transportados en el plasma principalmente por las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL); también influyen en la patogénesis de la aterosclerosis coronaria. Las apolipoproteínas son los constituyentes proteicos de las lipoproteínas. Las concentraciones elevadas de apolipoproteína B (la principal proteína estructural de las LDL) y de lipoproteína se han asociado con un aumento del riesgo de arteriopatía coronaria.
La lovastatina (Mevacor), la pravastatina (Pravachol), la simvastatina (Zocor) y la fluvastatina (Lescol) inhiben la 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), la enzima que cataliza el paso limitante de la síntesis de colesterol. Son más eficaces que otros fármacos en la disminución de las concentraciones plasmáticas de LDL y colesterol total. También reducen las concentraciones de triglicéridos y colesterol en VLDL y pueden aumentar el colesterol en HDL. Una dosis diaria de 10 mg de simvastatina o 20 mg de pravastatina o lovastatina suelen reducir de un 25 a un 30 % el colesterol en LDL, en comparación con reducciones del 20 al 25 % con 20 mg de fluvastatina. Las dosis máximas recomendadas de lovastatina (80 mg), pravastatina (40 mg) o simvastatina (40 mg) suelen reducir un de 30 a un 40 % las LDL; la dosis máxima de fluvastatina (40 mg) disminuye las LDL aproximadamente un 25 %.
En un estudio aleatorio se comparó la simvastatina, (20 ó 40 mg/día) con un placebo en 4 444 hombres y mujeres con hipercolesterolemia moderada (213 a 310 mg/dL) sometidos a medidas dietéticas y con antecedentes de angina de pecho o infarto agudo del miocardio. Pasados 4,9 a 6,3 años habían muerto 256 (12 %) de los pacientes tratados con placebo y 182 (8 %) de los tratados con simvastatina, una diferencia estadísticamente significativa. La diferencia de mortalidad se debía por completo a una disminución de las muertes coronarias; la mortalidad no cardiovascular no se alteró. En otro estudio se comparó la pravastatina, 40 mg/día, con un placebo en 6 595 hombres hipercolesterolémicos sometidos a medidas dietéticas que presentaban concentraciones de colesterol en LDL de 155 a 232 mg/dL y no tenían antecedentes de infarto de miocardio. Tras un seguimiento medio de 4,9 años habían muerto 135 (4,1 %) de los tratados con placebo y 106 (3,2 %) de los tratados con pravastatina, una diferencia estadísticamente significativa. La menor tasa de mortalidad se debía principalmente a una disminución del número de muertes cardiovasculares.
Las estatinas suelen tolerarse mejor que otros agentes hipolipemiantes. Se han producido alteraciones gastrointestinales leves transitorias, dolores musculares, erupciones y cefalea, y algunos pacientes han presentado disomnias, ocasionalmente asociadas con ansiedad e irritabilidad. Entre el 1 a el 2 % de los pacientes que reciben dosis altas de estos fármacos se aprecia un aumento de más de 3 veces de las aminotransferasas en plasma, pero la hepatitis sintomática es muy poco frecuente. Se ha descrito síndrome lupoide asociado con la lovastatina y la simvastatina, y se ha notificado neuropatía periférica con lovastatina y pravastatina. La administración simultánea de lovastatina o simvastatina y anticoagulantes orales ha aumentado el efecto hipoprotrombinémico, y en el caso de la lovastatina se ha asociado con hemorragias. Con los cuatro fármacos se han producido mialgias graves y debilidad muscular, con aumentos, en ocasiones, de más de 10 veces, de las concentraciones séricas de creatina fosfocinasa. Raramente se han producido rabdomiólisis y mioglobinuria conducente a insuficiencia renal. El riesgo y la gravedad de la miopatía ha aumentado en los pacientes con disfunción hepática, insuficiencia renal, infecciones graves, hipotiroidismo o edad avanzada y en los tratados simultáneamente con gemfibrozilo, eritromicina, itraconazol (Sporanox) o ácido nicotínico. También se han apreciado miopatías en los pacientes tratados con ciclosporina (Sandimmune) y una estatina, pero no con pravastatina.
El colesterol es un componente de todas las membranas celulares humanas; se desconocen las consecuencias a largo plazo de la interferencia en su síntesis y en la de compuestos relacionados. En los estudios clínicos con seguimientos de hasta 6 años, los pacientes tratados con estos fármacos no han mostrado aumentos detectables en la incidencia de cáncer, y la tolerancia ha sido en general buena. En un estudio se obtuvieron tasas de abandono de aproximadamente el 15 % con lovastatina, mientras que las tasas con resinas fijadoras de ácidos biliares, ácido nicotínico o gemfibrozilo fueron superiores al 35 %.
Las resinas fijadoras de ácidos biliares, como la colestiramina (Questran y otros) y el colestipol (Colestid) pueden disminuir aproximadamente un 20 % las concentraciones de colesterol en LDL. En un estudio aleatorio de 7 a 10 años de duración se compararon los efectos de medidas dietéticas más colestiramina con los de medidas dietéticas más placebo en 3 806 hombres sin arteriopatía coronaria conocida pero que presentaban una colesterolemia inicial de al menos 265 mg/dL. Tras 7 años la incidencia de infarto de miocardio no mortal o muerte por cardiopatía fue del 8,6 % entre los pacientes tratados con placebo y el 7 % entre los tratados con colestiramina, una diferencia estadísticamente significativa.
Los efectos adversos del colestipol y la colestiramina son parecidos; el estreñimiento es frecuente y puede acompañarse de ardor de estómago, náuseas, eructos y abotagamiento, pero estos síntomas tienden a desaparecer con el tiempo. La administración de dosis moderadas (8 a 10 g/día o menos) inmediatamente antes de las comidas, mejora la tolerancia, y el aumento del contenido dietético en fibras o los suplementos de fibras, como las semillas de psilio (Plantago ovata) (Metamucil y otros) puede aliviar el estreñimiento y el abotagamiento. Los 2 fármacos pueden interferir con la absorción de vitaminas liposolubles y muchos otros fármacos; esto puede reducirse al máximo administrando los otros fármacos 2 horas antes o 4 a 6 horas después de la resina hipolipemiante. Las concentraciones plasmáticas de triglicéridos pueden aumentar, especialmente en los pacientes con hipertrigliceridemia.
El ácido nicotínico provoca rubor, prurito, molestias gastrointestinales, visión borrosa, fatiga, intolerancia a la glucosa, hiperuricemia, exacerbación de úlcera péptica y, raramente, xeroftalmía o hiperpigmentación. El pretratamiento con dosis bajas de ácido acetilsalicílico o ibuprofeno puede mejorar las reacciones cutáneas. La toxicidad hepática, en ocasiones grave, se ha notificado principalmente con los preparados de liberación mantenida, especialmente a dosis diarias superiores a 2 000 mg. En un estudio más del 40 % de los pacientes que tomaban ácido nicotínico normal o de liberación mantenida interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos, que en ocasiones se presentaron tras muchos meses de tratamiento.
El gemfibrozilo (Lopid) reduce el colesterol en VLDL y puede aumentar el colesterol en HDL. También es muy eficaz en la disminución de la trigliceridemia, pero cuando disminuye la concentración de triglicéridos en algunos pacientes puede aumentar la de colesterol en LDL. En un estudio controlado a doble ciegas de 5 años de duración (Hensinki Study) con 4 081 hombres hipercolesterolémicos asintomáticos se observó que el gemfibrozilo reducía los triglicéridos y el colesterol en HDL y disminuía el número de infartos de miocardio de 84 con placebo a 56 con el fármaco. La incidencia de síntomas gastrointestinales aumentó ligeramente en los hombres tratados con gemfibrozilo y las colecistectomías fueron más frecuentes, lo que sugiere un aumento de la saturación biliar de colesterol y la formación de calculos de colesterol. Las apendicectomías también fueron más frecuentes entre los pacientes tratados con gemfibrozilo. Este fármaco puede potenciar los efectos de los anticoagulantes orales y los hipoglucemiantes sulfonilureicos. También puede interactuar con las estatinas lo que aumenta el riesgo de rabdomiólisis.
El clofibrato (Atromid-S y otros) es un fibrato parecido al gemfibrozilo. Los hombres hipercolesterolémicos tratados con clofibrato presentan un aumento de la tasa de mortalidad debido al cáncer y enfermedades gastrointestinales y una incidencia mayor de colecistectomía por cálculos biliares. La utilización del fármaco debe limitarse a los pacientes con hipertrigliceridemia grave que no responde al ácido nicotínico o el gemfibrozilo.
El bezafibrato (Besalip, Boechringer Manheim), un fibrato disponible en Europa y Canadá pero no en los Estados Unidos, fue administrado durante 5 años a hombres con hiperlipidemia y antecedentes de infarto prematuro de miocardio sometidos a medidas dietéticas: redujo el colesterol total (9 %), los triglicéridos (31 %) y el fibrinógeno (12 %); aumentó el colesterol total (9 %), enlenteció la progresión de la aterosclerosis coronaria en la angiografía y disminuyó la tasa de episodios coronarios clínicos de 11 (en 45 pacientes tratados con placebo) a 3 (en 47 sujetos tratados con el fármaco).
Cuando las dosis tolerables de un sólo fármaco no reducen suficientemente la lipidemia, pueden utilizarse 2 ó 3 simultáneamente. En los pacientes con hipercolesterolemia el empleo simultáneo de una estatina con una resina fijadora de ácidos biliares o ácido nicotínico disminuye eficazmente la LDL.
En la hipercolesterolemia/hipertrigliceridemia combinada, la administración simultánea de una estatina con ácido nicotínico o gemfibrozilo puede ser útil, pero el ácido nicotínico y (especialmente) el gemfibrozilo pueden aumentar el riesgo de miopatía provocada por las estatinas. En la hipertrigliceridemia grave mal controlada con medidas dietéticas y un solo fármaco, la asociación de ácido nicotínico y gemfibrozilo puede reducir de forma sustancial la trigliceridemia.
Grandes cantidades de ácidos grasos altamente insaturados de cadena larga Omega-3 (presentes en los peces de agua fría y disponibles comercialmente en cápsulas) pueden reducir la trigliceridemia y producir ligeras disminuciones (o en ocasiones aumentos) del colesterol de LDL sin modificar colesterol en HDL. Los ácidos grasos Omega-3 de pescado pueden interferir con la función plaquetaria y es posible que causen hemorragias.
La sustitución estrogénica posmenopáusica con o sin un progestágeno puede reducir el colesterol en LDl y la liproteína(a) y aumentar el colesterol en HDL y la trigliceridemia. La utilización de estos fármacos se ha asociado con una disminución estadísticamente significativa de la mortalidad por enfermedades coronarias u otras enfermedades cardiovasculares. Los estrógenos sin oposición aumentan el riesgo de cáncer de endometrio; lo que no ocurre con la administración de estrógeno con un progestágeno.
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) son los fármacos de elección en el tratamiento de la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia. Son más eficaces y mejor tolerados que otros hipolipemiantes, y se ha demostrado que reducen la mortalidad por arteriopatía coronaria.
]]> Fuente: Medicamentos y Terapéutica, 1997;16(1):54-7.Una de las complicaciones oculares más devastadoras de la terapia sistémica es el síndrome de Stevens-Johnson. Esta es una reacción vesiculoampollar inflamatoria aguda de la piel y las membranas mucosas, que afecta más comúnmente a los niños y adultos jóvenes. La alteración ocular ocurre entre el 43 y el 81 % de los pacientes y 35 % de ellos sufren secuelas visuales permanentes. Si bien la inflamación es autolimitante y no es progresiva, la cicatrización conjuntival subsiguiente, con obstrucción acompañantes de los dúctulos lagrimales y pérdida de células caliciformes, puede causar un síndrome de sequedad ocular difícil de curar, que amenaza la vista. Eso se puede complicar más por triquiasis (pestañas invertidas que rozan la córnea) y el resultado de esos procesos entraña con frecuencia distintos grados de opacificación, vascularización, queratinización y adelgazamiento de la córnea.
Se han recibido informes, como mínimo, de 200 medicamentos causantes del síndrome de Stevens-Johnson, incluso sulfonamidas, penicilina, ampicilina, isoniazida, anticonvulsivos, salicilatos y fenilbutazona. Por fortuna, el síndrome es raro. Los pacientes afectados suelen presentar el antígeno HLA-Bw44 con más frecuencia que los testigos.
La secreción de lágrimas de las glándulas lagrimales está controlada por el sistema nervioso parasimpático y los medicamentos de acción colinérgica o anticolinérgica pueden aumentar o reducir la producción de lágrimas, respectivamente. Los colinérgicos, como la metacolina y el carbacol, y los agentes inhibidores de la colnesterasa, como la neostigmina, pueden aumentar esa producción, pero es poco probable que causen problemas a menos que haya obstrucción del drenaje lagrimal. La reducción de la producción de lágrimas por medicamentos de acción anticolinérgica, por ejemplo, los antiespasmódicos y antidepresivos tricíclicos, puede ocasionar síntomas de irritación, quemazón o prurito oculares, pero controlables si es necesario con lágrimas artificiales. Los efectos adversos cesan al descontinuar el medicamento, a diferencia de los fármacos que destruyen el aparato lagrimal o la conjuntiva.
Varios medicamentos, en particular, la cloroquina, amodiaquina y amiodarona, pueden provocar formación de finos depósitos dispersos por el epitelio corneal y cuando hacen que la línea de Hudson-Stáhli sea más prominente se llaman verticilos corneales. Esos depósitos raras veces obstaculizan la visión, pero de vez en cuando pueden ocasionar síntomas de halos alrededor de la luz. Desaparecen sin efectos adversos a largo plazo si se descontinúa el medicamento. Los depósitos en el estroma corneal son mucho más raros, pero pueden ocurrir al administrar crisoterapia sistémica o clorpromazina y raras veces afectan la visión.
Cuatro clases de medicamentos producen efectos adversos en el cristalino: los causantes de opacidad del cristalino (cataratas) por alteración de las fibras lenticulares y acumulación de líquido, los que causan depósitos en el cristalino sin dañar su estructura, los que afectan la inervación parasimpática del cuerpo ciliar y los que afectan la hidratación del cristalino.
]]> La formación de cataratas es el efecto tóxico más grave de los medicamentos en el cristalino, ya que es irreversible y si es suficientemente grave exige extracción de las cataratas. Los glucocorticoides son, con mucho, la causa más importante de cataratas provocadas por medicamentos, aunque no se entiende bien cómo los producen. Las cataratas pueden ocurrir después de la administración tópica o sistémica.Si se detecta una catarata en una etapa precoz y se descontinúa el tratamiento con esteroides, la catarata no progresará. Otras causas tóxicas de cataratas son los antimicóticos, como busulfano, dibromomanitol, dimetilaminoestirilquinolina, tetramina y triazicuona. Como sucede con la córnea, la crisoterapia sistémica y la clorpromazina pueden hacer que se acumulen depósitos bajo la cápsula anterior del cristalino. Esos depósitos raras veces obstaculizan la visión y no parecen llevar a formación de cataratas. Los medicamentos con efectos anticolinérgicos, como benzatropina, las fenotiazinas y los antidepresivos tricíclicos reducen la acomodación, en cambio, los agentes colinérgicos y los inhibidores de la colinesterasa la provocan, lo que causa miopía al paciente y nubla la visión a distancia. Puede haber también un efecto simultáneo en el tamaño de la pupila que contribuye a la alteración visual.
Algunos medicamentos sin efecto en el cuerpo ciliar pueden provocar miopía al aumentar la hidratación del cristalino y, por ende, su curvatura. Estos incluyen anticonceptivos orales, proclorperazina, sulfonamidas y tetraciclinas; las alteraciones visuales desaparecen al descontinuar el medicamento.
Los corticosteroides de administración tópica pueden elevar la presión intraocular al reducir el drenaje de humor acuoso a través de la red trabecular y hasta 30 % de los pacientes presentan alta presión después de usar corticosteroides tópicos por varias semanas. También se puede elevar la presión intraocular por administración de corticosteroides sistémicos, aunque con frecuencia mucho menor. El glaucoma resultante suele ser asintomático hasta cuando la pérdida irreversible del campo visual es avanzada. La presión intraocular suele bajar al suspender el corticosteroide o reducir la dosis. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con esteroides a largo plazo que se hagan examinar por un optómetra regularmente para determinación de la agudeza visual y toma de la presión intraocular.
Desde el siglo XVIII se sabe que la digital causa varios síntomas visuales reversibles, desde brillo o titilación de la luz hasta ceguera pasajera y ahora se cree que esos síntomas son el resultado de efectos tóxicos en los fotorreceptores. Las fenotiazinas tienen una afinidad particular por la melanina, pero se ha comprobado que sólo la tioridazina causa retinopatía pigmentaria sintomática y que el efecto depende de la dosis y ocurre raras veces en dosis inferiores a 600 mg diarios. La agudeza visual se ve poco afectada, si llega a serlo, pero los defectos del campo visual son más comunes.
La cloroquina administrada en dosis antimaláricas no causa toxicidad retiniana. Las dosis mucho más altas de cloroquina empleadas para tratar el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide son tóxicas para la retina. El riesgo aumenta con la dosis total y se han notificado muy pocos casos en pacientes tratados con menos de 300 g de cloroquina. Ni siquiera los pacientes tratados con una dosis acumulativa de más de 1 kg de cloroquina tuvieron manifestaciones de retinopatía mientras la dosis fuera inferior a 4,4 mg diarios por kg. La cloroquina se acumula en los tejidos durante un tiempo prolongado; se han detectado sus metabolitos en el plasma, los eritrocitos y la orina hasta 5 años después de descontinuar el medicamento. Las principales características de la toxicidad de la cloroquina se encuentran en la parte central de la retina (la mácula y la fóvea). En un principio hay pérdida del reflejo foveal y aumento de la pigmentación de la mácula y más tarde se forma un anillo de despigmentación rodeado de otro de mayor pigmentación, llamado lesión de ojo de toro. El paciente pierde la agudeza visual y puede presentar también escotomas centrales, paracentrales y periféricos (puntos ciegos en el campo visual). La visión cromática también puede ser anormal. Puede haber alguna recuperación de la visión si se suspende la cloroquina en la primera etapa de toxicidad, pero por desgracia, la toxicidad ocular no suele regresar una vez establecida y hasta puede progresar a pesar de interrumpir el medicamento. No hay un tratamiento eficaz para la toxicidad causada por la cloroquina y el médico debe estar consciente del creciente peligro de toxicidad para los pacientes tratados con este medicamento por períodos prolongados. No hay una prueba sencilla de toxicidad precoz de la cloroquina y el médico prescriptor puede creer que carece de la idoneidad necesaria para detectar los sutiles cambios del reflejo foveal y de la pigmentación macular. Si no se administra más de las dosis diarias y totales recomendadas, hay poco riesgo de pérdida de la visión. El interferón puede provocar retinopatía reversible en pacientes tratados para hepatitis crónica. Tanto el etambutol como la isoniazida, empleados para tratar la tuberculosis, pueden causar neuritis retrobulbar. La visión suele mejorar al suspenderlos, pero puede ocurrir atrofia óptica con pérdida permanente de la visión. Se ha informado que el cloranfenicol causa inflamación bilateral de la papila óptica con pérdida de la visión central y escotomas paracentrales. Se han notificado casos de atrofia óptica con grave pérdida de la visión.
Los corticosteroides, las tetraciclinas, el ácido nalidíxico y la vitamina A pueden causar hipertensión intracraneana benigna con papiledema. La visión no suele verse afectada en las primeras etapas; puede ocurrir atrofia óptica secundaria con reducción de la visión si el papiledema es prolongado. Los pacientes pueden experimentar oscurecimiento pasajero de la visión y puede ocurrir parálisis del sexto par de nervios craneales con diplopía.
Se han recibido informes de los efectos oculares adversos de muchos medicamentos distintos, pero la mayoría son reversibles y revisten poca importancia clínica. Se sabe que un reducido número de fármacos, sobre todo los corticosteroides y las cloroquinas, causan lesiones oculares irreversibles con pérdida acompañante de la visión en una elevada proporción de pacientes, y el médico prescriptor debe estar consciente de vigilar esos efectos tóxicos para el paciente y hacer los arreglos del caso. La complicación idiosincrática rara, pero grave, del síndrome de Stevens-Johnson provocado por medicamentos, es imposible de predecir y, por ende, no se presta a medidas preventivas, excepto en el marco general de la prescripción de medicamentos sólo cuando sea necesario y conveniente.
Fuente: Medicamentos y Terapéutica. 1997. 16(1):44-46.