TRABAJOS ORIGINALES

La metoclopramida y sus reacciones adversas sobre el sistema nervioso central

The metoclopramide and its adverse reactions on the nervous central system

]]> Ismary Alfonso Orta,^I Giset Jiménez López,^II Ashley Chao Cardeso,^III Jenny Ávila Pérez^IV

^IEspecialista de II Grado en Farmacología. Máster en Enfermedades Infecciosas. Profesora Auxiliar. Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. La Habana, Cuba.
^IIEspecialista de II Grado en Farmacología. Máster en Economía de la Salud. Profesora Auxiliar. Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. La Habana, Cuba.
^IIIEspecialista de I Grado Farmacología. Instructora. Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. La Habana, Cuba.
^IVLicenciada en Tecnología de los Servicios Farmacéuticos. Instructora. Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. La Habana, Cuba.

RESUMEN

Introducción: la metoclopramida ha pasado a ser entre el año 2000 y 2006 el fármaco que con mayor frecuencia se asocia con las discinesias tardías atendidas. En un análisis realizado por Food and Drug Administration se advierte que el 20 % de los pacientes a los que se les prescribe metoclopramida, la utilizan por de más de 3 meses. ]]> Objetivo: caracterizar las reacciones adversas a la metoclopramida reportadas y su relación con la notificación de discinesia tardía en nuestro país.
Métodos: se realizó un estudio observacional, descriptivo, transversal de farmacovigilancia, que utilizó el método de notificación espontánea de reportes de reacciones adversas a medicamentos y la base de datos de la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia. Se analizaron todos los reportes de reacciones adversas medicamentosas desde el año 2003 a 2008 procedentes de todo el país.
Resultados: se analizaron 1 119 notificaciones de reacciones adversas medicamentosas. Los sistemas de órganos más afectados fueron el sistema nervioso central (43,2 %), seguido del aparato cardiovascular (14,2 %). Predominaron las reacciones adversas medicamentosas probables (73,6 %) y leves (51,7 %), un 0,4 % se correspondió con reacciones adversas graves, mientras que las más frecuentes fueron: extrapiramidalismo (29,0 %), mareos (18,2 %) y temblor (9,9 %). La secuencia temporal entre la ocurrencia de la reacción adversa y la toma del medicamento que predominó fue en horas (53,8 %).
Conclusiones: se evidenció que la población pediátrica y geriátrica muestra mayor relación con el predominio de reacciones adversas a medicamentos del sistema nervioso central, no obstante la población adulta no debe quedar excluida, pues más de la mitad de las reacciones adversas a medicamentos del sistema nervioso central reportadas ocurrieron en este grupo de edad. Ese sistema fue el más afectado, aun sin estar relacionadas con dosis elevadas. Las discinesias reportadas pueden ser clasificadas como tempranas o agudas, y las reacciones adversas que predominaron fueron las leves y probables.

Palabras clave: Reacciones adversas a metoclopramida, farmacovigilancia Cuba, efectos indeseables del sistema nervioso central.

ABSTRACT

Introduction: metoclopramide from 2000 to 2006 years became the drug with higher frequency of association with late dyskinesia seen. In a analysis carried out by Food and Drug Administration (FDA) it is noticed that the 20 % of patients with a prescription of metoclopramide use it drug for more than 3 months.
Objective: to characterize the adverse reactions reported of metoclopramide and its relation to the notification of a late dyskinesia in our country. ]]> Methods: a cross-sectional, descriptive, observational study related to pharmacosurveillance using the method of spontaneous notification of reports on drug adverse reactions and the database of the National Coordination Unit of Pharmacosurveillance. Authors analyzed all reports of drug adverse react ions from 2003 to 2008 from all country.
Results: a total of 1 119 notifications of drug adverse reactions. The organic system more involved were the central nervous system (43,2 %) followed by the cardiovascular one (14,2 %). There was predominance of probable drug adverse reactions (73,6 %) and slights (51,7 %), a 0,4 % accounted for severe adverse reactions, whereas the more frequent were: extrapyramidal syndrome (29,0 %), dizziness (18,2 %) and shaking (9,9 %). The predominant temporary sequence between the occurrence of adverse reaction and drug ingestion was in hours (53,8 %).
Conclusions: it was evidenced that children and elderly populations show a great relation with the predominance of drug adverse reactions of central nervous system, however, the adult population must not to be excluded, since more than a half of above mentioned reported reactions were in this age group. That system was the more involved even though there was not a link with high doses. The reported dyskinesias may be classified as early or acute and the adverse reactions predominant were the slight and probable ones.

Key words: Metoclopramide adverse reactions, pharmacosurveillance, Cuba, undesirable effects of central nervous system.

INTRODUCCIÓN

La metoclopramida es un fármaco gastrocinético con propiedades antieméticas. Aunque está químicamente emparentado con la procainamida, la metoclopramida no posee efectos antiarrítmicos ni anestésicos locales. La metoclopramida fue inicialmente desarrollada para el tratamiento de las náuseas del embarazo, pero también es utilizada en el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, en la gastroparesia diabética y en todos aquellos desórdenes en los que el tránsito digestivo está disminuido. Su mecanismo de acción es complejo y ha sido muy debatido, facilita la liberación de acetilcolina a partir de neuronas entéricas, acción mediada indirectamente por la supresión de interneuronas inhibidoras por antagonismo de los receptores serotoninérgicos 5-HT3, y estimulación de neuronas excitatorias por medio de la acción agonista de receptores serotoninérgicos 5-HT4. Si a la acción anti 5-HT3 se suma la acción central antagonista de receptores dopaminérgicos D2, se explica la actividad antiemética de la metoclopramida, frente a vómitos de origen muy diverso.¹ La acción antagonista de receptores dopaminérgicos D2 en el sistema nervioso central (SNC) es limitada, por ello carece de acción neuroléptica y antipsicótica, si bien es capaz de provocar aumento de la secreción de prolactina en la hipófisis, facilitar la producción de movimientos anormales por bloqueo dopaminérgico en el neostriado, así como restringir la activación del centro del vómito por bloqueo en la zona quimiorreceptora del centro del vómito (en el área postrema).² ]]> Las reacciones adversas medicamentosas (RAM) frecuentes reportadas a este fármaco son: cefalea, mareos, somnolencia, depresión, reacciones de hipersensibilidad (erupción, broncoespasmo), constipación, diarrea, cansancio y debilidad no habitual. Si se emplean dosis elevadas en lactantes, niños y adolescentes, pueden originarse trastornos extrapiramidales transitorios con espasmos de los músculos de la cara, cuello o lengua, agitación motora y temblores, que desaparecen al disminuir la dosis. Otra reacción adversa descrita es la metahemoglobinemia en recién nacidos. En tratamientos prolongados puede provocar: en ancianos discinesias tardías o parkinsonismo, hiperprolactinemia, galactorrea, amenorrea, ginecomastia y/o impotencia, síndrome neuroléptico maligno, alteraciones de la conducción cardíaca tras administración intravenosa (IV), raramente agranulocitosis, hipotensión arterial, HTA y taquicardia.³ Los efectos adversos que limitan el uso de la metoclopramida se deben a sus efectos en el SNC, que se presentan en el 10-20 % de los pacientes, y su gravedad varía desde la leve (ansiedad, depresión, nerviosismo e insomnio), hasta síntomas más incapacitantes con marcada ansiedad, confusión, desorientación y alucinaciones. La acción antidopaminérgica ocasiona manifestaciones extrapiramidales. Las agudas pueden manifestarse en forma de acatisia, que aparece poco después de iniciado el tratamiento y cede al suspender la medicación, pero en niños son más frecuentes las distonías con trismo, tortículis, espasmo facial, opistótonos y crisis oculogiras, que ceden con anticolinérgicos centrales o con diazepam. El parkinsonismo y la discinesia tardía son más frecuentes en los ancianos sometidos a tratamientos prolongados.⁴

La discinesia tardía es una alteración hipercinética que aparece con relativa frecuencia en pacientes tratados con fármacos bloqueantes de los receptores de la dopamina a dosis elevadas, o durante períodos prolongados. Un estudio reciente realizado en un centro especializado de EE. UU. describía que la metoclopramida había pasado a ser entre el año 2000 y 2006 el fármaco que con mayor frecuencia se asociaba con las discinesias tardías atendidas, desplazando al haloperidol,⁵ y a su vez, un análisis realizado por la agencia reguladora Food and Drug Administration (FDA) advierte que el 20 % de los pacientes a los que se les prescribe metoclopramida, la toman durante períodos de más de 3 meses. En base a estos y otros estudios similares, la FDA decidió incluir una advertencia a los pacientes en todas las especialidades que contiene este principio activo, recomendando que, excepto casos muy concretos, se procure evitar su uso crónico.⁶

La FDA anunció que los fabricantes de metoclopramida deben añadir una alerta a sus hojas informativas sobre el riesgo de discinesia tardía (lo que incluye movimientos involuntarios y repetitivos del cuerpo) con el uso a largo plazo y de dosis altas. El desarrollo de esta condición está directamente relacionado con el lapso que un paciente está tomando metoclopramida y el número de dosis tomadas. Aquellos con mayor riesgo son los ancianos, especialmente mujeres mayores, y personas que han estado recibiendo el fármaco durante mucho tiempo. Estos síntomas rara vez son reversibles y no se conoce ningún tratamiento. Sin embargo, en algunos pacientes, los síntomas pueden disminuir o resolverse después de la interrupción del tratamiento.⁶

La FDA, en su nota del 29 de febrero de 2009, refiere que los pacientes y los profesionales de la salud deben conocer acerca de este riesgo para que puedan tomar decisiones sobre el tratamiento, y que el uso crónico de la metoclopramida debe evitarse, así como vigilarse en aquellos casos en que el beneficio se considere que compensa los riesgos.⁶

En Cuba contamos en el Cuadro Básico de Medicamentos (CBM) con la metoclopramida en tabletas de 10 mg producida por el Laboratorio Medsol, la metoclopramida en gotas de 2 mg/mL en frascos de 15 mL producida por el laboratorio Medilip, y la metoclopramida en ámpulas de 2 mL producida por el laboratorio "Juan R Franco", disponibles todas en la red de farmacias de nuestro país y su venta es por receta médica.

]]> Teniendo en cuenta la alerta internacional existente, se realizó consulta a la base de datos nacional de farmacovigilancia desde el año 2003 a diciembre de 2008, con el fin de caracterizar las RAM a la metoclopramida reportadas en ese período, y su relación con la notificación de discinesia tardía en nuestro país.

MÉTODOS

Se realizó un estudio observacional, descriptivo, transversal de farmacovigilancia utilizando los métodos de notificación espontánea de sospecha de reacción adversa, y la base de datos del sistema cubano de farmacovigilancia, que consistió en el análisis de las RAM notificadas a la metoclopramida en Cuba en el período 2003-2008. Se determinó la distribución por sexo y por edades (0-14, niños), (15-59, adultos) y mayores de 60 años (ancianos). La procedencia se determinó según el nivel de atención en el que se realizó la notificación: APS, atención secundaria (AS) y atención terciaria (AT).

Para establecer causalidad se aplicó el algoritmo de Karch y Lasagna, que agrupa las reacciones en: definitivas, probables, posibles, condicionales o no relacionadas.⁷ Las reacciones adversas se clasificaron según severidad:⁷

- Leves: síntomas y signos fácilmente tolerados. No cambio de terapéutica ni antídoto terapia.
- Moderadas: hay malestar suficiente que interfiere con la actividad usual. Requirieron observación o cambio de terapéutica. No necesariamente se precisó la suspensión del fármaco.
- Graves: pusieron en peligro la vida del paciente, por tanto, requirieron la suspensión del fármaco causante de la reacción y la administración de un tratamiento específico para contrarrestarla. ]]> - Mortales: contribuyeron directa o indirectamente a la muerte del paciente.

Las manifestaciones clínicas se agruparon por órganos/sistemas utilizando la terminología empleada por la OMS,⁸ y la frecuencia de los efectos adversos reportados fueron: frecuentes, ocasionales, raros y no descritos, y se tomó como patrón de referencia el Formulario Nacional de Medicamentos de Cuba.³ Se utilizó estadística descriptiva para el análisis de los objetivos. La información obtenida de la base de datos fue usada solo con fines investigativos.

RESULTADOS

Durante este período se recibieron 1 119 notificaciones de RAM a la metoclopramida, y se notificaron en 1998 RAM a razón de 1,8 RAM por notificación. En la tabla 1 se observa el comportamiento de las notificaciones según grupos de edades.

El nivel de atención que más reportes realizó fue APS (1 038, 92,8 %), la AS reportó en un 7,2 % (81 reportes) y no reportó ningún caso la AT. Al evaluar la relación de causalidad se encontró que el 73,6 % de las RAM eran probables (824 reportes), 141/12,6 % RAM condicionales, 123/11,0 % reacciones posibles y 2,0 % (22 reportes) definitivas.

En la tabla 2 se muestra la distribución de las notificaciones según severidad durante el período de estudio, en el que predominaron las RAM leves a moderadas en un 99,6 %, y es válido aclarar que no se reportaron casos mortales. ]]>

En la tabla 3 se muestran las RAM reportadas, en las que predominaron las que afectan el SNC en un 43,2 %, seguido por las que afectaron el aparato cardiovascular en un 14,2 %, y en tercer lugar las psiquiátricas, con 12,1 % del reporte.

En la tabla 4 se muestran las RAM del SNC reportadas, en las que predominaron el extrapiramidalismo en un 29,0 %, seguido de los mareos (18,2 %), y en tercer lugar los temblores (9,9 %). Se señalaron las discinesias con un 7,7 % de los reportes.

La presencia de RAM del SNC relacionado con la edad muestra un predominio en adultos (69,6 %), sin embargo es importante destacar que 58,3 % de las ocurridas en niños (80 pacientes) afectaron al SNC, y de igual manera, el 45,5 % de las provocadas por la metoclopramida (67 casos) ocurridas en los ancianos eran del SNC, lo cual sí muestra estas poblaciones con mayor susceptibilidad de desarrollar estos efectos adversos, que a su vez se correspondería, en cierta manera, con lo referido por la FDA en su nota de alerta.

El comportamiento de la aparición de la RAM, según la secuencia temporal, muestra que las RAM a la metoclopramida aparecen aproximadamente en un 80 % entre horas y días, con la limitante que se desconoce si el notificador reportó tomando como referencia la última dosis, o si se refiere al tratamiento desde un inicio. Específicamente analizando las RAM del SNC, estas guardan una relación temporal con predominio de horas en un 53,8 %, sin reportarse ningún evento con una secuencia temporal de meses y años, lo cual no se corresponde con la alerta realizada por la FDA.

La tabla 5 muestra la relación de las RAM con el rango de dosis, en la que se expone cómo el 50,7 % de las RAM a la metoclopramida aparecieron a dosis de 30 mg, y el 41,2 % de las RAM del SNC con igual dosis.

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DISCUSIÓN

Al analizar la distribución por sexo sigue igual comportamiento que el resto de los fármacos reportados, siendo el sexo femenino el más relacionado con sospechas de efectos adversos (764 notificaciones, 68,3 %), mientras que el sexo masculino estuvo menos afectado (355 notificaciones, 31,7 %). El patrón de notificación se manifiesta similar al resto de los fármacos reportados al sistema, y fueron los más notificados los adultos y el sexo femenino.

La evaluación de causalidad evidenció un predominio de las reacciones probables. Este resultado era el esperado, pues es el comportamiento habitual de este parámetro desde el año 2000 en Cuba mostrado en los informes de balance del sistema cubano de farmacovigilancia. En estos pacientes no existió reexposición al fármaco ni reaparición de los síntomas, tampoco había una causa alternativa que justificara el cuadro clínico seguido de las RAM posibles, en las que sí existió una causa alternativa; mientras que en las RAM definitivas dadas por trastornos gastrointestinales, existía el antecedente de haber presentado similar sintomatología en ocasiones anteriores y tras la reexposición la reaparición de los síntomas.

Con respecto a la severidad las RAM graves estuvieron dadas en el año 2003 por un caso con pérdida del conocimiento, movimientos tónico clónicos, espasmos de la musculatura de la cara, y vista fija con una secuencia temporal de horas, evaluada como probable y no descrita la reacción principal.

En el año 2006 se reportaron 3 casos graves, dados por 2 casos con extrapiramidalismos evaluados como ocasionales y probables con una secuencia temporal de min, y 1 caso de broncoespasmo acompañado de extrapiramidalismo y sialorrea, con una secuencia temporal de min, y evaluada la reacción principal como frecuente, por ser expresión de una reacción de hipersensibilidad y probable. En el año 2007 la reacción grave reportada consistió en 1 caso con ritmo cardiaco bajo, hipotensión arterial, parálisis facial y rigidez bucal, con una secuencia temporal de días, y evaluada como probable y rara.

Las RAM del SNC se justifican por su mecanismo de acción (bloqueo de receptores dopaminérgicos D2 en ganglios basales y mesolímbico), al igual que las psiquiátricas, que estuvieron dadas por: ansiedad, agitación, alucinaciones, depresión, irritabilidad y somnolencia. Las RAM del sistema cardiovascular, por su parte, fueron crisis hipertensivas, hipotensión arterial, dolor precordial, taquicardia, ritmo cardiaco bajo, opresión precordial, hipotensión ortostática, que pudiera estar justificado por su antagonismo 5-HT3 vagal y central y por la sensibilización de receptores muscarínicos en el músculo liso, lo que traería una mayor afinidad de la acetilcolina por sus receptores, y provocaría en los vasos sanguíneos vasodilatación y en el corazón disminución de la frecuencia, de la contractilidad y de la conducción.

Dentro de las RAM que afectan al cuerpo como un todo (general) estuvieron: el cansancio, la debilidad, los edemas, la frialdad, la fatiga, el decaimiento, la lipotimia y la sudoración. Las reacciones digestivas fueron: la constipación, las diarreas, las náuseas y el dolor epigástrico. En piel se presentó: el eritema, la erupción cutánea y los habones. El aparato respiratorio estuvo afectado por broncoespasmo y disnea, que pudieron haber sido expresión de reacciones de hipersensibilidad o por la sensibilización de receptores muscarínicos en el músculo liso bronquial para provocar broncoconstricción. ]]>

La dosis por vía oral en el adulto es de 10-20 mg cada 8 h, administrada antes de las comidas. Por vía parenteral es preferible no rebasar los 10 mg en cada dosis, que puede repetirse cada 6-8 h. En los vómitos por citotóxicos muy emetizantes, las dosis serán mayores. En los niños, la dosis máxima diaria no debe superar a los 0,5 mg/kg/día, y las dosis recomendadas son las siguientes: hasta 1 año de edad, 1 mg 2 veces al día; 1-3 años, 1 mg 2-3 veces al día; 3-5 años, 2 mg 2-3 veces al día; y 5-9 años, 2,5 mg 3 veces al día. Existió un predominio de RAM asociadas con la dosis de 30 mg diarios, considerada promedio; no obstante, en aquellos esquemas en los que la dosis superaba los 30 mg, un 63,0 % se relacionó con RAM del SNC, y de igual forma, un 78,3 % de los pacientes que recibieron dosis de 2,5 a 5 mg (que se correspondió con niños) presentaron RAM en este mismo sistema.

Independientemente de que nuestro país no muestra un comportamiento semejante a lo reportado en la alerta realizada por la FDA en cuanto a la aparición de discinesias tardías, no se debe descuidar la aparición de RAM del SNC en más de un 40 %, es decir predominan por encima de otros sistemas, aun sin estar relacionadas con dosis elevadas, y las discinesias reportadas pueden ser clasificadas como tempranas o agudas.

Se evidenció que la población pediátrica y geriátrica muestra mayor relación con el predominio de RAM del SNC, aunque la población adulta no debe quedar excluida, pues más de la mitad de las RAM del SNC reportadas ocurrieron en este grupo de edad. Contamos con la limitante de no conocer la duración del tratamiento en los pacientes que presentaron RAM del SNC.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ]]>

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Recibido: 18 de diciembre de 2009.
Aprobado: 18 de noviembre de 2010.

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Ismary Alfonso Orta. Unidad Nacional Coordinadora de Farmacovigilancia. Centro para el Desarrollo de la Farmacovigilancia. Calle 44 esquina 5ta. avenida, reparto Miramar, municipio Playa. La Habana, Cuba. Correo electrónico: isma.alfonso@infomed.sld.cu ]]> 1 2001 10ma. ed p. 981-1 003 2 2002 p. 55-99 3 Colectivo de autores 2006 4 2002 5 2008 M ar 48 3 3 379-84 6 FDA 2009 7 2007 8 2008