Alfredo Gutiérrez Maydata,1 Aleida Lavandero Espina,2 Miguel E. Ramos Argilagos3 y Eligio Martínez Núñez4
Los ojos están en riesgo particular de daño oxidativo debido a su alta exposición al oxígeno, gran cantidad de ácidos grasos oxidables en la retina y su también alta exposición a la luz, los contaminantes ambientales y los rayos ultravioleta. En el presente trabajo se discuten las evidencias encontradas del posible papel del daño oxidativo en la patogenia de diversos trastornos oculares (glaucoma, cataratas, retinopatía diabética, degeneración macular); y de la dieta y la suplementación con antioxidantes en su prevención y tratamiento. De momento las actuales recomendaciones se inclinan a la importancia de una dieta variada, alta en frutas y vegetales, no fumar, evitar el exceso de exposición al sol y a las radiaciones ultravioletas y en los pacientes diabéticos mantener un estricto control de la glicemia como la estrategia antioxidante más efectiva, mientras se investigan los beneficios probados de suplementos antioxidantes.
Palabras clave: Estrés oxidativo, cataratas, retinopatía diabética, degeneración macular senil, antioxidantes.
Los ojos son las ventanas que nos permiten asomarnos al mundo exterior. Sin embargo, esta hermosa función está continuamente amenazada a causa de la constante exposición ocular a radiaciones, químicos ambientales, abrasivos físicos y al oxígeno atmosférico.1 Estos agentes están vinculados a la hipótesis del papel causal del estrés oxidativo en enfermedades como el glaucoma, cataratas, uveítis, fibroplasia retrolental, degeneración macular senil y varias formas de retinopatía, lo que a su vez lanza un reto en busca de una oportunidad para nuevas metas en la prevención y el tratamiento de estas entidades. A continuación se exponen algunas evidencias recientes que fundamentan el lugar del estrés oxidativo en la génesis de diferentes patologías oculares y el posible papel de la dieta, la suplementación y los antioxidantes en el control y prevención de las enfermedades oculares relacionadas.
El término cataratas hace referencia a la opacificación del cristalino. La formación de las cataratas representa un serio problema en el anciano, con una incidencia aproximada del 25 % en la población mayor de 65 años y alrededor del 50 % en los mayores de 80 años. Esta situación es particularmente seria en los países en desarrollo, donde 17 millones de personas están ciegas por esa causa, un problema que crece a medida que la población envejece.2 Se han identificado varios factores predisponerte para explicar la génesis de las cataratas seniles. Mientras es quizás un proceso multifactorial, en años recientes se ha sugerido que los radicales libres están incluidos en este proceso.
Las cataratas se originan por modificaciones en la uniformidad de la densidad proteica del cristalino que producen cambios en su índice de refracción y que se manifiesta por opacidad de este. Los eventos bioquímicos que llevan a estas modificaciones no se entienden bien todavía, pero varios investigadores3 han encontrado que en este trastorno se incrementan las proteínas insolubles y que el proceso de insolubilización se acelera. Parece ser que la insolubilidad es producida por la formación de enlaces covalentes como resultado de la oxidación de las proteínas.
En las proteínas los residuos de aminoácidos azufrados suelen ser muy susceptibles al daño oxidativo, generándose bisulfuros que pueden ocasionar el establecimiento de puentes cruzados entre proteínas o subunidades con la formación de agregados. El cristalino tiene una alta concentración de glutatión reducido, el que mantiene los grupos tiol en forma reducida, lo que contribuye a su completa transparencia, así como a la transparencia y propiedades refractivas de la córnea, esenciales para la formación de una imagen adecuada en la retina.4
En las cataratas seniles nucleares, la pérdida de los grupos sulfidrilos y la oxidación de los residuos de metionina son progresivos a medida que las cataratas empeoran hasta más del 90 % de la cisteína y la mitad de los residuos de metionina oxidados en las cataratas más avanzadas. En contraste puede no haber oxidación significativa de las proteínas en el centro del cristalino, aún en edades avanzadas de más de 80 años. El factor clave en esta diferencia parece ser la concentración nuclear de glutatión5 y su conocido efecto antioxidante.
Se sabe que varias reacciones producen intermediarios altamente reactivos en el cristalino como el superóxido, hidroperóxidos o radicales hidroxilo y también de H2O2. Sin embargo estos compuestos son habitualmente mantenidos en niveles no dañinos por el sistema antioxidante del mismo. Los mecanismos defensivos incluyen al glutatión, el sistema de la peroxidasa, la superóxido dismutasa (SOD) y la catalasa. Cambios en los niveles de glutatión y de la actividad de estas enzimas en diferentes partes del ojo ocurren en el envejecimiento, diabetes, la irradiación y por el efecto de algunas drogas. En el caso de las cataratas, el menor nivel de protección antioxidante del humor acuoso en algunos tipos sugiere una mayor intensidad del estrés oxidativo en ellas,5 y se encuentra un nivel elevado de H2O2 en estos pacientes.3
]]> En diversos tipos de células envejecidas, como las lenticulares, se encuentra también un incremento de los grupos carbonilo de las proteínas debido a la oxidación de grupos aldehídos de las proteínas agredidas. La oxidación de los aminoácidos lisina e histidina entre otros, lleva a la fragmentación de las proteínas, su entrecruzamiento y agregación y con esto a su degradación. Sin embargo, en ciertas condiciones se pueden producir dificultades para el catabolismo de las proteínas modificadas, con acumulación de productos de difícil degradación, alteraciones que pudieran formar parte de los mecanismos de daño que se observan en la producción de cataratas. La proteólisis parcial de las proteínas del cristalino y su consecuente agregación pudieran provocar barreras que impedirían la acción de los antioxidantes solubles, los que no podrían contrarrestar la acción perjudicial del oxígeno singlet.6Aunque la mayor parte de las cataratas aparecen con la edad avanzada, hay otros factores de riesgo que aceleran su desarrollo, incluyendo la luz ultravioleta solar. De ellas las radiaciones ultravioletas del tipo A (UVA, 320 - 400 nm) son las de efectos más dañinos pues las defensas son poco activas contra ellas, favoreciendo el estrés fotoxidativo.7 La fotoxidación puede ocurrir a través de fotosensibilizadores o directamente por absorción de radiaciones por aminoácidos aromáticos como el triptófano o tirosina. En las reacciones de fotosensibilización una molécula absorbe luz de una longitud de onda dada, excitándose. Esta molécula excitada transfiere esa energía al oxígeno molecular, originando el oxígeno singlet, una de las especies reactivas de oxígeno (ERO) que puede atacar a otros compuestos celulares.8 Estrés fotoxidativo inducido por la radiación solar es hoy considerado crucial en la formación de cataratas seniles.
Las relaciones epidemiológicas entre el hábito de fumar y la aparición de cataratas ha sido también bien estudiada. Se estima que en cada bocanada de humo ingresa al organismo la impresionante cifra de 1 015 radicales libres,9 carga tan elevada que explica el estrés oxidativo a que se someten los fumadores. Hay una relación dosis respuesta dependiente entre el consumo de tabaco y el riesgo de desarrollar cataratas. Este riesgo está más frecuentemente asociado al hábito de fumar pipa (OR = 3,1; 95 % CI 1,5 - 8,2) que a fumar cigarrillos (OR = 1,5; 95 % CI 1,1),10 lo cual puede deberse a que los fumadores de pipa como acostumbrar a inhalar menos el humo que los de cigarrillo, provocan más corrientes laterales de humo, lo que resulta más dañino, ya sea por la entrada directa de productos de la combustión del tabaco a los ojos o por elevación de la temperatura del cristalino.
La cirugía es el principal arma terapéutica contra las cataratas. La facoemulsificación y aspiración se ha convertido en la técnica más segura para desarrollarla, para la que se han desarrollado diferentes instrumentos.11 Sin embargo, el daño al epitelio corneal aún representa una seria complicación que puede llegar hasta una queratopatía bulosa irreversible que pudiera tener entre sus causas además del daño mecánico y térmico del procedimiento, la formación de radicales libres debido al efecto del ultrasonido, pues este proceder produce la desintegración de moléculas de agua con la formación consiguiente de radicales hidroxilo, no obstante el efecto protector del hialuronidato de sodio, conocido barredor de radicales libres utilizado en este tipo de cirugía. Hoy se ensayan alternativas no quirúrgicas con bases antioxidantes para el tratamiento y prevención de las cataratas como el uso de la N-acetilcarnosina (conocida como Can-C). Esta molécula protege al cristalino contra el daño por EO por su potencial antioxidante in vivo debido a su capacidad de protección de las membranas biológicas y de la fase acuosa. En algunas experiencias en perros y pacientes con cataratas ha mostrado ser efectiva, tanto en la corrección como en la prevención de este trastorno, y de probarse de forma definitiva sería una alternativa futura segura y económica en relación a la cirugía.12
El glaucoma es una neuropatía óptica asociada con cambios en el campo visual que tiene como mayor factor de riesgo el incremento de la presión intraocular. En particular el glaucoma primario de ángulo abierto se asocia con una pérdida asintomática, pero irreversible de la visión debida a daños del nervio óptico. Su etiología permanece como un misterio, pero hay evidencias de que las ERO tienen un papel fundamental en su patogénesis.13
Entre las evidencias que apoyan la hipótesis de la conexión entre el estrés oxidativo y el glaucoma de ángulo abierto está la ocurrencia de daño oxidativo del ADN en portadores de esta enfermedad, comprobado por el incremento de la 8-hidroxi-2-deoxiguanosina, un producto de la alteración oxidativa del mismo.14 También avalan la hipótesis del daño oxidativo en pacientes glaucomatosos el incremento a la resistencia del flujo en la cámara anterior del ojo en presencia de altos niveles de peróxido de hidrógeno, la abundante actividad antioxidante de la malla trabecular, el incremento significativo en la actividad de la SOD y glutatión peroxidasa en el humor acuoso de estos pacientes y la afectación que produce el H2O2 a la malla trabecular.15-17
Aunque el H2O2 no es realmente un radical, es un agente oxidante que en presencia de Fe+2 u otro metal de transición genera el radical hidroxilo (reacción de Fenton).18 La presencia del Fe+2 en el ADN facilita la producción localizada del radical hidroxilo a partir del H2O2, lo que produce brechas en las hebras y alteraciones de bases en el ADN. En la cámara anterior del ojo, tanto el H2O2 como los peróxidos sintéticos tienen efectos tóxicos, especialmente sobre los nervios simpáticos y las células musculares lisas de los cuerpos ciliares y el iris. Además de los peróxidos, los isoprostanos, que son productos de la acción de lipoperoxidación catalítica de los radicales libres sobre el ácido araquidónico, pueden también afectar la neurotransmisión sináptica en los tejidos de esta parte del ojo.19
El resultado de diferentes estudios sugiere que la remodelación de la matriz extracelular de la malla trabecular de colágeno se correlaciona con el incremento de la presión intraocular, efecto que parece ser controlado de manera exógena por los antioxidantes hidrosolubles como el glutatión. La presencia del glutatión y enzimas relacionadas han sido reportadas en otras partes del ojo como el cuerpo ciliar y la malla trabecular de proteoglicanos, sugiriendo que el mismo sistema enzimático está presente en todo el ojo para generar NADPH y mantener al glutatión en su forma reducida.20 El glutatión y las enzimas antioxidantes como la glutatión reductasa y la glucosa-6fosfato deshidrogenasa son claves en la protección contra el daño oxidativo y químico del cristalino, la cornea y la retina. Los pacientes glaucomatosos tienen una predisposición genética en cuanto a la susceptibilidad al daño inducido por ERO, dado por una delección más frecuente del gen que codifica la glutatión transferasa (glutatión-S-transferasa M1), un producto clave en la respuesta antioxidante.17
La córnea es una lente transparente situada en el polo anterior del ojo en contacto directo con el oxígeno del aire por lo que tiene un potente sistema antioxidante, particularmente de la producción de NADPH mediante la vía de oxidación directa de la glucosa. En la córnea el glutatión también juega un importante papel en el mantenimiento normal del de hidratación y en la protección de la integridad de la membrana.20
Las células del epitelio y el estroma corneal son capaces de producir superóxido vía NADPH oxidasa. El superóxido producido por esta vía es un contribuyente potencial de los procesos que ocurren durante la inflamación corneal. Las inflamaciones agudas del tejido corneal (queratitis) presentan infiltrado de células inmunes. En las inflamaciones crónicas crecen vasos que alteran su transparencia y pueden producir ceguera.1
]]> Investigadores de la Universidad de Insubria en Italia encontraron un efecto protector de los glicosaminoglicanos y proteoglicanos corneales contra la peroxidación lipídica. El efecto protector fue comprobado en varios sistemas experimentales, incluyendo ácidos grasos y liposomas, donde la oxidación se indujo mediante metales de transición, incluyendo al hierro. El mecanismo de inhibición de la peroxidación, de acuerdo a los investigadores es atribuible a la capacidad de los glicosaminoglicanos de secuestrar metales de transición, los que contribuirían así a proteger a las células contra el daño por radicales libres.14 Este hecho es de particular interés en tejidos como la córnea, donde el envejecimiento se asocia con la reducción de su contenido en glicosaminoglicanos y con ello en su acción como barrera antioxidante.20 Llama la atención que a diferencia del resto de las células, la ferritina, una molécula secuestradora de hierro metálico, aparece en las células del epitelio corneal con localización nuclear y no sólo citoplasmática.19 Esto parece deberse a un mecanismo desarrollado por estas células para evitar el efecto conocido del hierro en su estado libre de incrementar el daño oxidativo, incluido al ADN, a través de la reacción de Fenton, particularmente en presencia de luz ultravioleta.El H2O2 producido de forma endógena por células epiteliales de la córnea durante su almacenamiento en bancos para su posterior transplante limita la vitalidad de estas células.21 Por eso es importante señalar que en células del epitelio corneal en un medio suplementado con una combinación de vitaminas C y E, o solamente con vitamina A (ácido retinoico), se evita la peroxidación lipídica mediada por iones hierro, hallazgos que pueden tener importantes implicaciones en el almacenamiento de córneas humanas para su transplante posterior y para la supervivencia del tejido una vez transplantado.22
El humor vítreo está formado por una matriz gelatinosa transparente que llena la cavidad detrás del cristalino, rodeado por la retina y atado a ella. Este gel tiende a licuarse con el envejecimiento, produciendo la agregación de las fibras de colágeno que lo compone, y entre 25 y 30 % de la población se desprende de la retina en un proceso denominado desprendimiento del vítreo posterior, trastorno que aparece en condiciones que pueden provocar ceguera como en el caso de desprendimiento de retina, en la retinopatía diabética proliferativa y en la formación del agujero macular.23
Las propiedades mecánicas y ópticas del vítreo son el resultado de su arquitectura macromolecular particular, compuesta por un gel de proteoglicanos con ácido hialurónico, como glicosaminoglicano fundamental sostenido por una fina malla de colágeno del tipo II y IX.24 Todas estas moléculas son susceptibles de daño por radicales libres producidos por luz ultravioleta y visible y por procesos metabólicos como la reacción de Maillard presente en los procesos de envejecimiento y en la Diabetes Mellitas.25
Los productos generados por la reacción de Maillard producen una reducción de la viscosidad y el peso molecular del ácido hialurónico producto de su despolimerización. Como las enzimas antioxidantes (SOD, catalasas), los secuestradores de hierro y algunos antioxidantes inhiben estos efectos, se ha podido confirmar su naturaleza radicálica.26
En cuanto a los mecanismos por los cuales se produce la licuefacción del vítreo inducida por la luz, la Universidad de Harvard27 llevó adelante un estudio donde se investigaron los efectos de los radicales libres sobre el colágeno y el ácido hialurónico del vítreo bovino con luz visible en presencia de riboflavina como fotosensibilizador. Se pudo comprobar que los radicales libres originados causan la insolubilización del colágeno y una reducción en el peso molecular del ácido hialurónico, lo primero producido probablemente por enlaces cruzados entre las moléculas de colágeno que incrementan su insolubilidad y lo segundo por despolimerización del ácido hialurónico. Como la riboflavina está presente en el vítreo, irradiado con luz visible durante toda la vida, estos mecanismos pudiera contribuir a explicar el proceso de licuefacción del vítreo con la edad. La irradiación con luz visible del vítreo de animales utilizando otros fotosensibilizadores como la hematoporfirina, un similar en estructura al hemo de la sangre, destruye la estructura gelatinosa del vítreo y causa su licuefacción, lo que podría ser un proceso similar al observado en la licuefacción después de hemorragia del vítreo, y donde el hemo actuaría como fotosensibilizador.28
Para investigar la relación entre la licuefacción del vítreo y la producción de ERO en los procesos inflamatorios oculares, Ueno de la Universidad de Osaka utilizó un modelo de uveítis inducida por endotoxinas de conejo. Durante el proceso inflamatorio originado, el gel vítreo se contrajo y se liberó un líquido de aspecto acuoso. Este proceso pudo ser suprimido por acción de la SOD, lo que demuestra que la destrucción de la estructura gelatinosa del vítreo fue originada por ERO generadas por células inflamatorias.29
La retina normal es un órgano ideal para la producción elevada de ERO por su alta composición en ácidos grasos polinsaturados, sustratos ideales para la peroxidación lipídica, su alto consumo de oxígeno, el mayor de todos en el cuerpo humano, y su exposición a las radiaciones, lo que proporciona un ambiente favorable al daño oxidativo. La exposición a radiaciones puede dañar los segmentos externos de los fotorreceptores, inhibir la mitosis en células del epitelio pigmentario y la coroides y ha sido asociada con degeneración de los fotorreceptores y peroxidación lipídica.30
Lo anterior es más probable en la retina del diabético, donde la hiperglicemina puede llevar a una elevada producción de oxidantes por un número elevado de mecanismos.31 La retinopatía diabética es una complicación mayor de la diabetes y una de las principales causas de ceguera en países industrializados.29 Ha sido considerada una enfermedad microvascular, donde una característica temprana es un incremento difuso de la permeabilidad vascular. A medida que la enfermedad se desarrolla, aparece un edema importante de la mácula que pude ocasionar pérdida de la visión. El factor de crecimiento del endotelio vascular tiene un papel central en las complicaciones microvasculares de la retina y favorece la neoformación de vasos característicos de la retinopatía diabética.32
Ensayos clínicos a gran escala han identificado a la hiperglicemia como la clave para el incremento en la producción de especies reactivas de oxígeno a través de la activación de la proteinquinasa C, del aumento de la vía del poliol y de la glicosilación no enzimática de proteínas.33 Sin embargo a pesar del control de los niveles de glucosa sanguínea, la mayoría de los pacientes diabéticos son afectados por la retinopatía, la que puede progresar a formas severas.34
]]> La glicosilación avanzada de proteínas comienza con la reacción de Maillard, un proceso no enzimático que se inicia cuando las proteínas son expuestas a la glucosa u otro carbohidrato.35 Se generan primero bases de Schiff que conducen a los productos de Amadori, más estables. Los compuestos de Amadori tienen grupos cetoles que tienen la propiedad de reducir al oxígeno molecular y formar radicales superóxido capaces de degradar al colágeno, pero también pueden originar radicales hidroxilo, mucho más tóxicos y con ello originar la degradación de proteínas.32,33 Estas reacciones originan además centros reactivos en las proteínas modificadas capaces de catalizar reacciones redox que se convierten en sitios activos estables para la formación de radicales libres, lo que explica por qué se incrementa el daño oxidativo en lípidos, proteínas y el ADN.36Las mitocondrias retineanas son tanto fuente como blanco de las ERO, pues se ha demostrado que el estrés oxidativo induce muerte apoptótica de las células de los capilares de la retina por ataque directo a las mitocondrias. La apoptosis por daño mitocondrial requiere de la liberación del citocromo c de las mismas y la activación de una clase específica de proteasas citoplasmáticas conocidas como caspasas. También hay mecanismos de protección como la existencia de la Bcl-2, proteína antiapoptótica localizada en la mitocondria que inhibe la liberación del citocromo c y protege contra la apoptosis inducida por estrés oxidativo.37 No obstante, los altos valores de superóxido en la retina, pueden hacer a la mitocondria disfuncional, con translocación desde el citoplasma a la mitocondria de la proteína proapoptótica Bax y pérdida del citocromo c fuera de ella. El origen radicálico se comprueba porque la inhibición de la producción de superóxido impide la disfunción mitocondrial inducida por la glucosa, la activación de la caspasa-3 y la muerte celular en las células de los capilares.38,39
La iluminación constante de los bastones con luz brillante causa un rápido incremento de la generación de oxidantes, produciendo daño de la membrana retinal irreversible, que ocasiona apoptosis en fotoreceptores de ratones y conos de anfibios. El papel de las mitocondrias como fuentes generadoras de ERO se pusieron de manifiesto en un estudio donde se produjo el daño luminoso en células del epitelio pigmentario utilizando luz azul de longitud de onda corta (425 ± 20 nm). El papel de la mitocondria se pudo comprobar pues la generación de ERO y la muerte celular se lograron bloquear inhibiendo el transporte de electrones mitocondrial, o mediante antioxidantes lipofílicos.41
Hoy se sabe que aunque la mayor parte de la luz ultravioleta es absorbida por el cristalino, la de alta energía, entre 400 y 500 nm, alcanza la retina y puede provocar fototoxicidad, fenómeno conocido como “efecto de riesgo por luz azul” (blue light hazard).42 Las radiaciones de longitud de onda corta (espectro de la rodopsina) y la luz azul (pico de absorción de 440 nm) tienen un mayor impacto en la función del epitelio pigmentario y de los fotoreceptores, incluyendo el daño fotoquímico y la muerte por apoptosis.43 Esta energía luminosa provoca la generación de radicales libres en los tejidos oculares, promoviendo con ello la peroxidación lipídica. La retina es extremadamente sensible a este proceso por su alto contenido en ácidos grasos polinsaturados y su alto consumo de oxígeno. Los eventos patológicos moleculares y celulares incluyen la apoptosis de los fotoreceptores y la acumulación del pigmento lipofuscina en células del epitelio pigmentario, y aunque la pérdida de la visión en la DMS resulta de un daño a los fotoreceptores en la retina, tiene como patogénesis inicial la degeneración de las células del epitelio pigmentario,44 en el estrés fotoxidativo se produce la muerte de las células del epitelio pigmentario de la retina, seguida de la muerte de los fotoreceptores.
Uno de los mecanismos que favorecen el estrés fotoxidativo en la retina es la generación de oxígeno singlet por reacciones de fotosensibilización.45 En el caso de la DMS aunque el cromóforo preciso relacionado con su patogénesis no está claro, la lipofuscina es un posible candidato. La lipofuscina, también conocida como pigmento de los años, se acumula durante la senescencia en los lisosomas secundarios intracelulares. Actualmente el mecanismo de su formación más detallado proviene de estudios en el epitelio pigmentario de la retina que indican que al menos en parte se origina de derivados de la vitamina A. El estrés oxidativo favorece su formación. La fotoreactividad aeróbica de la lipofuscina, sus efectos adversos sobre la actividad antioxidante, junto a la acumulación gradual en el tiempo dan crédito a su fototoxicidad creciente con la edad.46
En años recientes han aparecido medidas supuestamente profilácticas para la DMS. La implantación de lentes intraoculares amarillos que absorben la alta energía de la radiación azul es el método con más respaldo racional y desde un punto de visto práctico resulta fácil de realizar. Este proceder intenta controlar el incremento de la tramitancia luminosa que se produce al colocar lentes intraoculares transparentes tras la cirugía de cataratas y el incremento de la DMS que se aprecia a los 5 años de realizada la operación.47
El impacto de la nutrición sobre las manifestaciones y progresión de las enfermedades oculares se ha convertido en un tópico importante y controversial en los últimos años, especialmente en los países capitalistas desarrollados por la propaganda comercial que se hace al respecto a favor de suplementos y dietas no siempre probado en ensayos clínicos prospectivos.
En 1984 Snodderly y otros45 estudiaron el pigmento amarillo de la mácula de la retina y sugirieron que actuaba como un efectivo filtro visual y un año más tarde se demostró que consistía de 2 carotenoides polares, la luteína y zeaxantina, y se consideró que sus funciones incluían además la capacidad potencial de extinguir ERO dañinas.48
Varios estudios posteriores han argumentado el papel protector de la luteína y zeaxantina en la prevención de las enfermedades oculares vinculadas al envejecimiento, que al estar en altas concentraciones en la región de la mácula proveerían pigmentos a la parte más sensible de la retina retardando la degeneración macular con la edad.49 Los estudios epidemiológicos muestran que hay un decrecimiento en la incidencia de DMS en fumadores y no fumadores con alto consumo de frutas y vegetales ricos en luteína y zeaxantina.41 La suplementación con luteína ha tenido resultados desde nulos a positivos sobre diferentes biomarcadores de estrés oxidativo y ha sido efectiva en el incremento de la concentración del pigmento macular y en un mejoramiento de la función visual, sino en todos, en algunas de las personas. El estudio francés POLA examinó la concentración en plasma de vitamina E en una población de ancianos. Este estudio encontró una relación inversa entre la concentración plasmática de vitamina E y la incidencia de DMS. No se encontró asociación con la concentración plasmática de vitaminas C ni A.50
En una revisión sobre el papel de las vitaminas y minerales, carotenoides y ácidos grasos esenciales en relación con la salud ocular realizada por Brown de la Universidad de Oxford se reconoce que las vitaminas A, C y E tienen un efecto protector en el daño oxidativo que sufre el cristalino, pero no encuentran siempre un sustento para el papel de la nutrición en el desarrollo de las cataratas.51 Ciertos oxidantes producidos en el metabolismo también han mostrado ser útiles en la protección contra las cataratas .El piruvato producido en el metabolismo de la glucosa parece ser un importante antioxidante en este sentido.52
]]> Experimentos en animales y estudios epidemiológicos indican que un elevado ingreso de vitaminas antioxidantes reducen el riesgo de este trastorno. Las evidencias experimentales se han basado en el cultivo de células del órgano en presencia de ERO generadas por acción de la luz u otros medios. In vivo la efectividad del ascorbato contra las cataratas ha sido probado en embriones de rata que desarrollaron cataratas bajo la influencia del selenito de sodio. Mc Dermontt encontró bajos niveles séricos de vitamina E y beta carotenos en pacientes con cataratas, pero no asociación con la concentración sérica de selenio ni de retinol.50 Mientras a partir de estudios epidemiológicos West y Oren proponen que el consumo de frutas y vegetales con nutrientes como las vitaminas C, E y carotenoides están inversamente relacionados con el riesgo de cataratas.53 Sin embargo, debido a que estos estudios estaban basados en la observación solo del consumo, no pudieron probar que estos compuestos de la dieta pudieran realmente prevenir las cataratas. No obstante, un estudio prospectivo del consumo dietético de luteína y zeaxantina redujo el riesgo de cataratas severas como las que requieren indicar la intervención quirúrgica. En el caso de las cataratas seniles, aunque se han obtenido resultados promisorios en varios estudios en animales, los estudios epidemiológicos en poblaciones humanas no justifican de manera inequívoca sus efectos protectores.Es improbable que la catarata senil —como el proceso de envejecimiento en sí mismo— pueda ser prevenida o retardada por drogas en el futuro más cercano. Por el momento, mantener un estilo de vida saludable (no fumar, evitar el exceso de radiación ultravioleta) puede ser la estrategia más efectiva y menos cara para prevenirla.52 En el anciano, el consumo de vitaminas puede ser inadecuado, por lo que un suplemento vitamínico puede ser razonable.
En cuanto a la patología de retina, aunque teóricamente la suplementación con antioxidantes pudiera tener un efecto beneficioso sobre una amplia variedad de enfermedades limitando el grado de daño oxidativo, el único estudio prospectivo controlado en forma de ensayo clínico que mostró el efecto beneficioso del uso de suplementación con antioxidantes es el AREDS (Age-Related Eye Disease Study) que mostró un beneficio significativo de la suplementación con altas dosis de antioxidantes y zinc en la progresión de la enfermedad en pacientes con DMS.48
La suplementación de la dieta con antioxidantes en modelos de retinopatía diabética en animales ha logrado frenar las anormalidades del metabolismo retiniano y las alteraciones histopatológicas, ofreciendo nuevos elementos a la hipótesis de la asociación del estrés oxidativo con la retinopatía diabética, particularmente cuando se usa una diversidad de antioxidantes en lugar de un único de ellos.54 Si el daño oxidativo tiene un papel causal en la patogenia de la retinopatía diabética y si los antioxidantes pueden prevenir en humanos el daño retiniano no ha sido establecido, pero representa una terapia que puede ayudar a preservar la visión en el paciente diabético.55
El ácido docosahexanoico (DHA)56 es un ácido graso polinsaturado de la familia omega-3 aportado por la dieta entre los componentes de los aceites de pescado. El DHA activa mecanismos intracelulares que previenen la muerte por apoptosis de las células de la retina por modulación de las proteínas de la familia Bcl-2, por lo que pudiera tener un papel en la protección de los fotoreceptores contra el estrés oxidativo y los efectos de la exposición crónica a la luz y el envejecimiento. Este compuesto es también un lípido estructural de las membranas de los segmentos externos de los fotoreceptores, lo que explica que con su suplementación se hayan mejorado las afectaciones visuales en algunos pacientes.57
En el caso particular de los pacientes con retinopatía diabética se ha planteado un impacto negativo de las dietas con altos niveles de colesterol en la progresión de la enfermedad. Dietas con alto contenido en grasas se han asociado a un número de enfermedades retinianas.58
En general los mayores beneficios de los nutrientes antioxidantes se ven en estudios epidemiológicos en los que estos nutrientes se derivan de fuentes dietéticas, particularmente frutas y vegetales. Como no puede asegurarse si los beneficios pudieran ser atribuidos específicamente a los antioxidantes identificados en esos alimentos, las actuales recomendaciones puntualizan la importancia de una dieta variada, alta en frutas y vegetales. Junto a esto, no fumar, evitar el exceso de exposición al sol y a las radiaciones ultravioletas mediante el uso de gafas o gorras con visera y en los pacientes diabéticos mantener un estricto control de la glicemia se plantean como la estrategia más efectiva mientras se investigan los beneficios probados de suplementos antioxidantes.
The eyes are at risk of suffering oxidative damage due to their high exposure to oxygen, a great deal of fatty acids in the retina and also to light, environmental pollutants and ultraviolet rays. The present paper discussed the evidence found about the possible role of oxidative damage in the pathogenesis of several eye diseases (glaucoma, cataract, diabetic retinopathy, macular degeneration) and the role of diet and antioxidant supplements in the prevention and treatment of such diseases. At present, the current recommendations cover the importance of a varied diet with high contents of fruits and vegetables, non-smoking, avoiding excessive exposure to the sun and ultraviolet radiations and a stict control of glycemic levels in diabetic patients as the most effective antioxidant strategy. The proven benefits of antioxidant supplements are being researched at present.
Key words: Oxidative stress, cataract, diabetic retinopathy, macular degeneration, senile, antioxidants.
1. Krakchuck EA. Free-radical oxidation in the pathogenesis of the eye diseases. Vestn Oftalmol. 2004;120(5):48-51.
2. Congdon NG, Friedman DS, Liefman T. Important causes of visual impairment in the world today. JAMA. 2003;290(15):2057-60.
3. Sichi H. Caratact formation and prevention. Expert Opin Investig Drugs. 2004;13(6):691-701.
4. Ganea E, Harding JJ. Glutathione-relate enzymes and the eye. Curr Eye Res. 2006;31(1):1-11.
5. Truscott RJ. Age-related nuclear cataract-oxidation is the key. Exp Eye Re. 2005; 80(5):709-25.
6. Vicedo Tomey A, Vicedo Ortega Y. Relaciones del estrés oxidativo con el metabolismo de las proteínas. Rev Cubana Invest Biomed. 2000;19(3):206-12.
7. Alvarez Fontanet E. Consecuencias del estrés oxidativo de la piel por radiaciones ultravioletas. Rev Cubana Invest Biomed. 2001;14(1):234-48.
8. Boulton M, Rozanowska M, Rozanowski B. Retinal Photodamage. Photochem Photobiol B. 2001;64 (2-3):144-61.
9. Mac Nee W. Oxiadnts/Antioxidants and COPD. Chest. 2000;117(5 suppl 1):303s-17s.
10. Rodenstein DO, Stanesa DC. Pattern of inhalation of tobacco smoke in pipe, cigarette and never smokers. Am Rev Resp Dis. 2005;132:628-32.
11. Takahashi A, Masud A, Sun M. Oxidative stress-induce apoptosis in associated with alterations in mitochondrial caspase activity and Bcl-2 dependent alterations in mitochondrial pH (pHm). Brain Res Boll. 2004;62(6):497-504.
12. Babizhayen MA, Deyev AI, Yermakova UN. Lipid peroxidation and cataracts: N-acetylcarnosine as a therapeutic tool to manage age-relate cataracts in human and in canine eyes. Drogs R D. 2004;5(3):125-39.
13. Izotti A, Di Marco B, De Floras S, Sacca S. Open angle glaucoma epidemiology, pathogenesis and prevention. Recenti Prog Med. 2006;97(1):37-45.
14. Ohia SE, Operc Ca, Leday Am. Pharmacological consequences of oxidative stress in ocular tissues. Mutat Res. 2005;579(1-2):22-36.
15. Veach J. Functional dichotomy : glutathione and vitamin E in homeostasis relevant to primary open-angle glaucoma. Br J Nutr. 2004;91(6):809-29.
16. Desmettre T, Rouland JF. Hypothesis on the role of nutritional factors in ocular hypertension and glaucoma. J Fr Ophtalmol. 2005;28(3):312-6.
17. Funk RH, Schmid KG. Characteristics features of optic nerve ganglion cells and approaches for neuroprotection. Ophthalmologe. 2004;101(11):1062-70.
18. Halliywell B. Antioxidant defence mechanisms : from the beginning to the end (of the beginning). Free Rad Res. 1999;31:261-72.
19. Linsenmayer TF, Cai CX, Millholland JM. Nuclear ferritin in corneal epithelial cells: tissue-specific nuclear transport and protection from UV-damage. Prog Retin Eye Res. 2005;24(2):139-59.
20. Albertini R, Passi A,Abuja PM. The effect of glycosaminoglycans and proteoglycan on lipid peroxidation. Int J Mol Med. 2000;6(2):129-36.
21. Mergler S, Plever U, Reinach P. EGF suppresses hydrogen peroxide induced Ca2+ influx by inhibiting L-type channel activity in cultured human channel activity in cultured human corneal endothelial cells. Exp Eye Res. 2005;80(2):285-93.
22. Serbenic N, Beutelspache SC. Anti-oxidative vitamins prevent lipid-peroxidation and apoptosis in corneal endothelial cells. Cell Tissue Res. 2005; 320(3):465-75.
23. Bishop PN. Structural macromolecules and supramolecular organisation of the vitreous gel. Prog Retin Eye Res. 2000;19(3):323-44.
24. Toler SM. Invited review : fluphenazine augments retinal oxidative stress. J Ocul Pharmacol Ther. 2005;21(4):259-65.
25. Deguine V, Labat RJ, Ferrari P. Aging in the vitreous body. Role of glycation and free radicals. Pathol Biol (Paris). 1997;45(4):321-30.
26. Deguine-Delay V, Menasche M, Schauerbeke M. Epigenetic mechanisms of aging: relations between Maillard reactions and radical generation. C R Snces Soc Biol Fil. 1997;191(2):247-52.
27. Akiba J, Ueno N, Chakrabarti B. Mechanisms of photo-induced vitreouys liquefaction. Curr Eye Res. 1994;13(7):505-12.
28. Kowluru RA, Kennedy A. Therapeutic potential of anti-oxidants and diabetic. Expert Opin Investig Drugs. 2001;10(9):1665-76.
29. Ueno N. Changes in vitreous structure by oxygen free radicals. Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 1995;99(12):1342-60.
30. Santosa S, Jones PJH. Oxidative stress in ocular diseases: Does lutein play a protective role? CMAJ. 2005;173(8):1031-42.
31. Leal EC, Santiago AC. Old and news drug targets in diabetic retihophaty: from biochemical changes to inflammation and neurodegeneration. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2005;4(4):421-34.
32. van Reyk DM, Gillies MC, Davies MJ. The retina: oxidative stress and diabetes. Redox Rep. 2003;8(4):187-92.
33. Khan ZA, Farhanghoee H, Chakrabarti S. Towards newer molecular targets for chronic diabetic complications. Curr Vasc Pharmacol. 2006;4(1):45-57.
34. Osawa T, Kato Y. Protective role of antioxidative food factors in oxidative stress caused by hyperglycemia. Ann N Y Acad Sci. 2005;1043:440-51.
35. Ciulla TA, Amador AG, Zinman B. Diabetic retinopathy and diabetic macular edema: pathhophysiology, screening and novel therapies. Diabetes Care. 2003;26(9):53-64.
36. Yim MB, Yim HS, Lee C.l Protein glycation: creation of catalytic sites for free radical generation. Ann N Y Acad Sci. 001;928:48-53.
37. Takahashi A, Masud A, Sum M. Oxidative stress-induce apoptosis in associated with alterations in mitochondrial caspase activity and Bcl-2 dependent alterations in mitocondrial pH (pHm). Brain Res Boll. 2004;62(6):497-504.
38. Kowluru RA. Diabetic retinophaty : mitocondrial dysfunction and retinal capillary cell death. Antioxid Redox Signal. 2005;7(11-12):1581-87.
39. Caldwell RB, Bartoli M. Vascular endothelial growth factor and diabetic retinopathy : role of oxidative stress. Curr Drug Targets. 2005; 6(4): 511-24.
40. Provis JM, Pendfold PL, Cornish EE. Anatomy and development of the macula: specialization and the vulnerability to molecular degeneratoio. Clin Exp Optom. 2005;88(5):269-81.
41. King A. Gottlieb E, Brooks DG. Mitochondria-derived reactive oxygen species mediate blue light-induce death of retinal pigment epithelial cells. Photochem Photobiol. 2004;79(5):470-5.
42. Demontis GC, Longani B, Marchiafara PL. Molecular steps involved in light-induced oxidative damage to retinal rods.Invest Ophtal Sci. 2002;43:2421-27.
43. Liang FQ, Godley BF. Oxidative stress-induced mitochondrial DNA damge in human retinal pigment cells: a possible mechanism for RPE aging and age-related macular degeneration. Exp Eye Res. 2003;76(4):397-403.
44. Algveve PV, Marsahll J. Age-related maculopahy and the impact of blue light hazard. Acta Ophthalmol Scand. 2006;84(1):4-15.
45. King A, Gottlieb E, Brooks DG. Mitochondria-derive reactive oxygen species mediate blue light-induce death of retinal pigment epithelial cells. Photochem Photobiol. 2004;79(8):470-5.
46. Demontis GC, Logani B, Marchiatara PL. Molecular steps involved in light-induce oxidative damage to retinal rods. Invest Ophtal Sci. 2002;43:2421-7.
47. Margrain TH, Borthon M, Marshall J. Do blue light filters confer protection against age related macular degeneration? Prog Ret Eye Res. 2004;23(5): 523-33.
48. Schmidt-Erfurth U. Nutrition and retina. Dev Ophtalmol. 2005;38:120-47.
49. Ermakov IU, Sharifzadeh M, Ermakova M, Gallermann W. Resonante Raman detection of carotenoid antioxidants in living human tissue. J Biomed Opt. 2005;10(6):64-28.
50. Mc Dermontt JH. Antioxidant nutrients : current dietary recommendations and research update. J Am Phar Ass. 2000;40(6):785-99.
51. Brown NA, Bron AJ. Nutrition supplements and the eye. Eye. 1998;12(pt1):127-33.
52. Sichi H. Cataract formation and prevention. Expert Opin Invest Drugs. 2004;13(6):691-701.
53. West AL, Oren AG. Evidence for the use of nutritional supplements and herbal medicines in common eye diseases. Am J Ophthalmol. 2006;141(1):157-66.
54. Srivastra JK, Ramanak U, Bhatnagar A. Role of aldose reductase and oxidative damage in diabetes and the consequent potential for therapeutic options. Endocr Rev. 2005;26(3):380-92.
55. Van Reyk Dm, Gillies MC, Davies MJ. The retina: oxidative stress and diabetes. Redox Rep. 2003;8(4):187-92.
56. Bazan NG. Neuroprotectin D1 : A DHA-derived mediator that protects brain and retina against cell injury-induced oxidative stress. Brain Pathol. 2005;15(2):159-66.
57. San Giovanni JP, Chew EY. The role of omega-3 long-chain polynsaturated fatty acids in health and disease of the retina. Prog Retin Eye Res. 2005;24(1):87-138.
58. Rotstein NP, Politi LE. Protective effect of docosahexaenoic acid on oxidative stress-induced of retina photoreceptors. Invest Ophtalmol Vis Sci. 2003;44(5):2252-9.
Recibido: 20 de abril de 2007. Aprobado: 2 de agosto de 2007.
Dr. Alfredo Gutiérrez Maydata. Instituto Superior de Ciencias Médicas de Villa Clara “Serafín Ruiz De Zarate Ruiz”. Email: alfredogm@iscm.vcl.sld.cu
1Especialista de II Grado en Bioquímica Clínica y en Nutrición. Profesor Auxiliar. ISCM de Villa Clara.
2Especialista de II Grado en Bioquímica Clínica. Profesor Auxiliar. Máster en Bioquímica General. ISCMH.
3Especialista de I Grado en Bioquímica Clínica. Instructor. Facultad de Ciencias Médicas de Ciego de Ávila
4Especialista de I Grado en Bioquímica Clínica. Asistente. Facultad de Ciencias Médicas de Guantánamo.