Belmary Aragonés Cruz,1 Pamy Stolik Pérez,2 Eneida Candelaria Pérez2 y Sucell Veitía Rovirosa2
La mucormicosis es una infección causada por hongos del orden de mucorales, esta entidad es poco frecuente y su aparición se relaciona con el estado inmune del paciente. Es muy importante sospecharla ante la presencia de una escara negra y realizar un diagnóstico precoz, tiene un pronóstico reservado. Las tasas de supervivencia se han ido incrementando de 6 hasta 73 % y se vinculan con la extensión de la lesión al momento del diagnóstico y la gravedad del inmunocompromiso del paciente.
Palabras clave: Mucormicosis, afecciones inmunológicas.
Mucormicosis es un término familiar para la mayoría de los médicos; esta nomenclatura se refiere a la infección causada por hongos del orden de mucorales, la cual ha ido en aumento en relación con alguna forma de inmunocompromiso.1,2
En 1943 Gregory y otros hicieron las primeras descripciones de la enfermedad rinocerebral en tres pacientes diabéticos. Desde entonces esta forma clínica de mucormicosis ha sido bien diferenciada y aunque continúa siendo una entidad rara, se describen casos con mayor frecuencia relacionados con alguna forma de inmunocompromiso.
La forma rinoorbitaria es considerada un estadio temprano de la presentación rinocerebral, que al ser sometida a un tratamiento médico y quirúrgico oportuno e individualizado presenta un mejor pronóstico.
Los mucorales son hongos saprófitos, habitantes comunes de materia en descomposición; Rhizopus se encuentra comúnmente en pan y frutas, y Entomophthorales en heces de reptiles y otros animales, así como en materia vegetal.3,4 Algunos se encuentran en la tierra, substratos ricos en carbohidratos y ocasionalmente se aíslan del medio hospitalario relacionándose con actividades de renovación y construcción de nosocomios; también han sido reportados grupos de casos relacionados con fómites comunes, tales como bandas elásticas y parches de monitoreo contaminadas, las cuales al tener contacto cutáneo prolongado causaron infección superficial, atribuida a su erradicación ineficaz en el proceso de esterilización.5,6
Estos hongos son poco patógenos para el ser humano afectan principalmente a pacientes inmunocomprometidos -son más patógenos para insectos y animales. No son saprófitos comunes en el hombre, solo se encuentran en poco más de 3 % de esputo y 1 % de heces en adultos sanos; sin embargo, en pacientes comprometidos hospitalizados se incrementa el riesgo de infección ya que mucorales ha sido aislado hasta en 22 % de muestras de aire dentro de un nosocomio comparado con 5 % del ambiente exterior.7,8
Son cuatro las familias donde se encuentran los principales patógenos, siendo la más importante la Mucoraceae en la que predominan los géneros Rhizopus, Rhizomucor y Absidia cuyas especies se diferencian basándose en la morfología del ciclo asexual, características fisiológicas y la producción de cigosporas.2
]]> Entre las consideraciones morfológicas importantes se encuentran la presencia y localización de rizoides, longitud y ramificación del esporangióforo, diámetro del esporangio, forma de la columnela, persistencia de la pared del esporangio, presencia y forma de la apófisis, así como el diámetro, forma y superficie de la esporangiospora -los rizoides, la columnela y la apófisis son muy importantes para su diferenciación microscópica.Las características fisiológicas para diferenciar la especie incluyen: temperatura máxima permisiva para su crecimiento, asimilación de las fuentes de carbohidratos, producción de cigosporas y su conducta reproductiva.
Las especies de Rhizopus son las aisladas con mayor frecuencia, y es R. oryzae el agente hasta en 90 % de las mucormicosis rinocerebrales. La importancia de la determinación de la especie se relaciona con la respuesta a los antimicóticos y la diferenciación de otros hongos que producen un cuadro clínico indistinguible. La identificación de especie es comúnmente difícil y requiere de una amplia experiencia.
El examen microscópico directo se realiza mezclando una pequeña porción del material en dos o tres gotas de KOH (hidróxido de potasio) al 10 o 20 %, que se coloca en portaobjetos. No son considerados microorganismos difíciles para el crecimiento, en la mayoría de los medios de cultivo de rutina sin inhibidores (cicloheximida), pues se logra su crecimiento en un tiempo de dos a cinco días, en medio aerobio; tolera una variación de temperatura de 25 a 55º C -la óptima entre 28 y 30º C-; las colonias son blancas, grises o parduscas aterciopeladas que rápidamente ocupan el medio de cultivo después de pocos días de incubación. Es frecuente que las esporas se observen como sombras minúsculas a simple vista.1-7
Los Entomophthorales crecen también rápido en medios sólidos, pero presentan colonias planas grises o amarillo pálido céreas con micelio blanco aterciopelado sobre la superficie, las hifas son septadas y su diferenciación está basada en características morfológicas.
Los Mucorales se diseminan por vía aérea, lo cual favorece su rápido crecimiento y su capacidad de formar esporas continuamente. Al ingresar por el tracto respiratorio se depositan en cornetes nasales y pueden ser colonizadores de nasofaringe y senos paranasales, así como ser inhalados al interior de los alvéolos.1,4 Otro mecanismo de adquisición es la introducción directa en un sitio con pérdida de la integridad secundaria a cirugías, quemaduras u otros traumatismos -menos común es la adquisición por ingestión.
La clave para la producción de enfermedad es el estado inmune del huésped, los mecanismos inmunológicos humorales y celulares específicos juegan un papel primordial, tal como se ha demostrado en modelos animales con inmunocompromiso. Pareciendo ser los neutrófilos reclutados por factores quimiotácticos del hongo y del suero, el componente primario en la respuesta contra estos microorganismos al evitar la germinación de las esporas inhaladas.
La germinación inicial de las esporas se debe a la incapacidad de inhibición de los fagocitos del paciente comprometido; además, existe un rápido incremento en la capacidad respiratoria y captación de oxígeno que da lugar a la síntesis de ácido ribonucleico (RNA), ácido desoxirribonucleico (DNA) y proteínas, aunque algunas especies tienen la capacidad de crecer en condiciones microaerofílicas.2
Entre los factores postulados para una mayor susceptibilidad del huésped están las alteraciones en el estallido respiratorio, en la fagocitosis y en la producción de proteínas catiónicas (defensinas) con actividad fungicida por los fagocitos; la cetoacidosis impide la inhibición del crecimiento del hongo e inclusive la incrementa asociándose a formas invasivas.1 Ni los anticuerpos ni el complemento inhiben su crecimiento. La interacción entre esporas, hierro y transferrina pueden determinar la tasa de crecimiento como ha sido demostrado en pacientes nefrópatas que reciben deferoxamina, la cual revierte la actividad fungistática del suero ya que actúa como sideróforo incrementando su proliferación con una consiguiente mayor mortalidad.
Los pacientes diabéticos, especialmente con cetoacidosis, son los más comúnmente afectados. Se ha demostrado que su suero no inhibe el crecimiento de Rhizopus pero lo hace al revertir la acidosis, atribuyéndose a que esta última reduce la fagocitosis y quimiotaxis; además, un sistema activo cetona-reductasa permite al hongo crecer en un medio ácido, rico en glucosa y con baja tensión de oxígeno.3 Otras entidades productoras de acidosis pueden también predisponer a la infección, tal como sepsis, uremia, aciduria metabólica congénita y diabetes iatrógena. Se han relacionado condiciones como: neutropenia, disfunción de neutrófilos, cáncer, desnutrición, uso de drogas intravenosas, trasplante de órganos, terapias inmunosupresoras y con corticoesteroides, traumatismos, cirugías, quemaduras, embarazo y enfermedades cardiacas.1,3-8
]]> Los neonatos constituyen también otro grupo vulnerable a mucormicosis invasora y debe sospecharse en prematuros con lesiones cutáneas necróticas progresivas y en pacientes con perforación intestinal.4 Como tal el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) no es factor predisponente directo; sin embargo, otras condiciones que se relacionan con esta entidad, tal como drogadicción intravenosa, desnutrición, infecciones graves y neoplasias entre otras, los hacen más susceptibles a la infección por estos hongos; las formas clínicas de mucormicosis que presentan estos pacientes son menos graves que en otros pacientes inmunocomprometidos. Sin embargo, lo poco frecuente de esta entidad refleja su poca virulencia.A pesar de que se conoce abundantemente su patogenia, no se ha logrado la unificación de criterios, porque aún falta mucho por comprender.
El examen histológico de formas invasoras de mucormicosis revela “la gran afinidad vascular” que presentan estos hongos, principalmente por arterias en las cuales hay invasión y crecimiento en la lámina elástica interna, disecando a través de la media y con penetración de hifas al endotelio produciendo trombosis, necrosis tisular, hemorragias e inflamación aguda y crónica; tardíamente se involucran venas y vasos linfáticos -correlacionándose con los datos clínicos.1 Puede haber émbolos sépticos en cualquier sitio y en la forma rinocerebral puede apreciarse progresión a lo largo de las raíces nerviosas.3
En 1973 Meyer y Armstrong12 categorizaron las diferentes presentaciones clínicas de mucormicosis, considerando el órgano involucrado y haciendo una división en seis entidades: rinocerebral, cutánea, gastrointestinal, pulmonar, diseminada y formas misceláneas.
Existe una fuerte asociación entre la entidad subyacente y la forma de presentación. La mucormicosis rinocerebral se presenta más frecuentemente en pacientes diabéticos con acidosis,1,3 y debido al advenimiento de quimioterapias cada vez más potentes, se aprecia con más frecuencia en pacientes leucémicos con neutropenia prolongada, en aquellos que reciben múltiples esquemas de antibióticos y corticoesteroides, así como en pacientes con trasplantes de órganos. En pocas ocasiones se ha documentado esta forma invasora en personas sin enfermedades subyacentes.
La forma pulmonar puede presentarse en pacientes con leucemia y neutropenia; la mucormicosis gastrointestinal se observa más comúnmente en pacientes con desnutrición calórico-proteica y en prematuros, y la diseminada en pacientes con déficit inmunológico grave como trasplantados, leucémicos y nefrópatas tratados con deferoxamina.1,2
La infección rinocerebral es la presentación más frecuente y característica de mucormicosis, siendo la rinoorbitaria y la mucormicosis paranasal estadios tempranos de esta.
La infección generalmente inicia en senos paranasales o paladar duro, y se extende a senos adyacentes con diseminación a través de senos etmoidales y zona retroorbitaria; puede tener acceso al cerebro a través del ápex orbitario, lámina cribosa y por vía vascular. Una costra necrótica sangrante en paladar o en mucosa nasal y un drenaje ocular de pus negruzco orientan al diagnóstico. Puede haber una progresión rápida y presentarse el deceso en pocos días o ser indolente si la enfermedad subyacente se logra controlar.
Inicialmente puede haber dolor facial, cefalea, fiebre y algún grado de celulitis orbitaria, conforme progresa la invasión de la órbita la pérdida de la función del II, III, IV y VI nervios craneales puede ocurrir, así como también puede haber pérdida de la función de músculos extraoculares, proptosis, quemosis progresiva, congestión nasal, epistaxis y letargia. La disfunción de nervios craneales, especialmente el V y VII, ocurre de manera tardía manifestando ptosis y midriasis, lo cual es un factor pronóstico grave, en caso de trombosis retiniana, hay pérdida de la visión y puede haber afección intraocular.
El compromiso cerebral es la complicación más seria y puede manifestarse como: infarto, absceso, trombosis del seno cavernoso, hematoma subdural y necrosis del lóbulo frontal.2 Otras complicaciones son trombosis de arteria carótida interna y vena yugular, e incluso se ha reportado infarto de miocardio por oclusión de coronaria y aborto séptico.
]]> Puede haber presentaciones crónicas y secuelas tardías a pesar del tratamiento aparentemente satisfactorio por lo cual siempre debe realizarse un seguimiento del paciente a largo plazo.Cuando el cuadro clínico es florido el diagnóstico no es problema, pero en ocasiones se dificulta como consecuencia de su rápida progresión, los síntomas inespecíficos con los que puede presentarse y la falta de sospecha por parte del médico.5
En fosas nasales y paladar duro deben buscarse escaras y secreciones negruzcas que reflejan la necrosis tisular.
Se deben realizar biopsias de las zonas sospechosas en las cuales se buscarán hifas en improntas con KOH; la tinción de hematoxilina/eosina (HE) en la muestra fijada puede mostrar adecuadamente las hifas en la mayoría de los casos, así como también en la tinción de metenamina de plata de Grocott y PAS. Los hisopados no son apropiados e incluso causan confusión, ya que estos microorganismos pueden colonizar superficies.9
Es común que muestras obtenidas por biopsia percutánea o lavado broncoalveolar adecuadamente tomadas reflejen con seguridad la entidad, lo cual es suficiente para diagnosticar infección por mucorales. Se requiere el cultivo para diferenciar el género y la especie, aunque estos hongos son difíciles de aislar del tejido infectado y rara vez se recuperan en hemocultivos aún en infecciones con diseminación hematógena.
En el estudio histopatológico se observa invasión de arterias y venas por el hongo, causando trombosis e infartos sépticos y diseminación sistémica. Las lesiones que predominan en la mucormicosis diseminada son los infartos pero también pueden ser supurativas en pacientes no granulocitopénicos. Las lesiones localizadas pueden ser granulomatosas. Las hifas son anchas (5 a 20 µ o más) de contornos irregulares y pleomórficas. El patrón de ramificación es al azar aunque predomina en ángulo recto, como sus paredes son delgadas proveen poca estabilidad estructural y es frecuente apreciarlas colapsadas, en cordones o dobladas.
El diagnóstico serológico no ha sido exitoso debido a las reacciones antigénicas cruzadas que presentan entre sí, que continúan aún en período de investigación.
En cuanto a la detección de anticuerpos se ha observado pobre sensibilidad y especificidad en relación con su pobre respuesta inmune.1,3
El laboratorio de rutina y el análisis del líquido cefalorraquídeo son inespecíficos.2 La radiología de senos paranasales y órbitas puede mostrar engrosamiento de mucosa y niveles hidroaéreos así como erosión ósea.
La TAC de cráneo es de suma utilidad al delimitar la localización anatómica precisa de la lesión tal como la destrucción ósea, ocupación de senos paranasales, anomalías de tejidos blandos como el engrosamiento de músculos extraoculares y proptosis, así como la invasión a sistema nervioso central, siendo un auxiliar al planear un abordaje quirúrgico, orientando además en cuestiones terapéuticas y pronósticas.2,6 La resonancia magnética nuclear (RMN) tiene utilidad similar a la TAC pero su gran sensibilidad permite la detección temprana de compromiso meníngeo, intraparenquimatoso u oclusión vascular intracraneal, frecuentemente antes de que el paciente desarrolle síntomas clínicos.7
]]> Se debe hacer diagnóstico diferencial con entidades que cursen con infarto e invasión tisular, entre ellas se encuentran principalmente: aspergilosis rinocerebral, tumores orbitarios, trombosis del seno cavernoso secundaria a lesiones faciales por Staphylococcus y por Pseudomonas principalmente en pacientes inmunocomprometidos.Para lograr un tratamiento exitoso es indispensable corregir o mejorar los trastornos subyacentes como la neutropenia, hiperglucemia y la acidosis metabólica tanto como sea posible, así como disminuir las dosis o suspender fármacos inmunosupresores y otras drogas como la deferoxamina.10 Debido a lo poco frecuente de la entidad no se puede sugerir o imponer un régimen terapéutico específico ya que este deberá ser siempre individualizado -la mayoría de las opciones de tratamiento sugeridas se adoptan más por experiencia que por estudios controlados.
El tratamiento médico estándar continúa siendo la anfotericina B a dosis máximas toleradas (1-1,5 mg/kg/día) debido a las resistencias importantes de mucorales, una vez estabilizado el paciente se ha sugerido la posibilidad de disminuir la dosis e incluso dar el medicamento en días alternos; y en las formas graves al menos 30 mg/kg de dosis total.1,2,6 Las preparaciones liposomales de anfotericina B son toleradas a dosis mayores y aunque hay casos pediátricos tratados exitosamente aún no se tiene la experiencia suficiente en niños, además de que no ha sido demostrada su superioridad comparada con la preparación estándar.
La adición de rifampicina al tratamiento con anfotericina B ha sido controvertida; sin embargo, se ha observado mejoría clínica y evidencia de sinergismo in vitro al probarse contra cepas de R. oryzae y otras especies de mucorales; así como también se ha probado incremento en la actividad fungistática del suero.3,9 La flucitosina ha sido utilizada en ocasiones en combinación con anfotericina B.
La duración del tratamiento depende de la respuesta y del control del trastorno subyacente. Es importante tener en cuenta que según sea el grado de invasión al momento del diagnóstico se esperará su respuesta terapéutica.
En general hay resistencia a los antifúngicos azoles, los cuales no tienen lugar en el tratamiento de esta infección.
A pesar de que la intervención quirúrgica continúa siendo esencial en el tratamiento, los avances en la terapia médica han permitido abordajes quirúrgicos más limitados disminuyendo la pérdida funcional sin comprometer la supervivencia.10 Es importante desbridar todo el tejido necrótico y frecuentemente se requieren varias cirugías para remover el tejido desvitalizado incrementando con esto las posibilidades de éxito terapéutico, auxiliándose posteriormente de la cirugía reconstructiva. Ha sido propuesta como alternativa la desbridación quirúrgica utilizando la sección-congelación la cual causa en casos selectos menor morbilidad que la cirugía convencional. Es excepcional lograr una curación completa solo con tratamiento médico.
El uso auxiliar de oxígeno hiperbárico se ha considerado benéfica en algunos pacientes al limitar la extensión de la gangrena y tejido necrótico; sin embargo, no se recomienda rutinariamente debido a la falta de estudios controlados, además de que estos hongos son aerobios obligados por lo que no se encuentra justificación para su uso.
El papel de la inmunoterapia en el tratamiento de enfermedades invasoras por hongos patógenos oportunistas está siendo estudiada con el fin de entender el mecanismo por el cual el uso de citocinas, células efectoras y antifúngicos actúan de manera sinérgica evitando el crecimiento del hongo; sin embargo, para mucorales es un terreno aún no explorado.
A pesar de su elevada mortalidad los últimos 20 años han mejorado dramáticamente el pronóstico, con tasas de supervivencia que han ido de 6 hasta 73 % e incluso algunas series han reportado hasta 85 % de supervivencia,y se vinculan con la extensión de la lesión al momento del diagnóstico y la gravedad del inmunocompromiso, ya que en la actualidad se diagnostica más tempranamente y el apoyo al paciente inmunocomprometido es más riguroso, lo que aunado a la disponibilidad de medios más eficaces de diagnóstico y tratamiento han traído consigo este incremento. Sin embargo, para la forma rinocerebral han sido reportadas tasas de mortalidad hasta de 67 %.8,9
]]> La prevención puede ser dirigida en tres áreas: a) control adecuado de las enfermedades subyacentes reconocidas como factores de riesgo, b) uso de medicamentos menos inmunosupresores y c) los pacientes en riesgo deben protegerse de situaciones en las cuales es común encontrar el microorganismo, tales como evitar el uso de material no estéril e implementar los sistemas de filtración de aire para prevenir la transmisión por vía aérea de las esporas, substituir la deferoxamina por otros quelantes, etcétera.11,12Paciente femenina de 65 años con antecedentes de salud que después de una cirugía de catarata senil mediante técnica de facoemulsificación sin complicaciones a los 15 días aparece con un cuadro séptico donde predomina una escara negra en el párpado superior.
Este caso es muy ilustrativo ya que en él se encuentran varios puntos importantes a tener en cuenta. Primeramente, es útil el conocer las asociaciones más comunes entre la entidad subyacente y la forma de presentación de mucormicosis; sin embargo, las excepciones siempre existen y en esta ocasión el factor subyacente fue la diabetes y el inmunocompromiso. Su adquisición es también de interés ya que como fue mencionado, estos hongos no son saprófitos comunes del hombre y el inicio de los síntomas ocurrió después de una cirugía de catarata, que aunque se desarrolló sin complicaciones, es un trauma quirúrgico que pone en riesgo los mecanismos de defensa. Tocando el punto de su evolución, la presentación rinoorbitaria es considerada una etapa temprana de la forma rinocerebral, la cual debe recibir un tratamiento oportuno y agresivo ya que de lo contrario indistintamente terminaría con una invasión al sistema nervioso central.
Cada paciente debe recibir un tratamiento médico correcto siempre -debe ser este individualizado- sin tener como norma un tiempo determinado, ya que debido a la resistencia de mucorales a los antifúngicos y a la falta de estudios clínicos no es posible imponer una norma para su manejo. La paciente de este informe recibió el antifúngico, el tiempo y la dosis suficiente, así como el abordaje quirúrgico necesario para alcanzar el éxito. Hasta el momento no se ha presentado reactivación del cuadro, sin embargo su seguimiento debe prolongarse y eliminando en lo más posible el factor predisponente, a fin reducir el riesgo de una posible recaída.
Mucormycosis is an infection caused by mucoral mushrooms; this illness is not very frequent and its occurence relates to the patient's immune state. It is very important to suspect about its existence whenever there is black eschar and to diagnose it early. Prognosis is conservative. Survival rates have increased from 6 to 73 % and they are linked with lesion extension at the time of diagnosis and the immunosuppresive condition of the patient.
Key words: Ocular mucormycosis.1. Hernández-Magaña R, Gómez-Barreto D, Puentes A, Salgado M.A, de la Torre-González C, et al. Mucormicosis rinoorbitaria nosocomial causada por rhizopus oryzae en un lactante desnutrido. Bol Med Hosp Infant Mex. 2001;58(1):35-47.
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3. Hernández-Magaña R,Gómez-Barreto D, Puentes A, Salgado M.A, de la Torre-González C, et al. Mucormicosis rinoorbitaria nosocomial causada por rhizopus oryzae en un lactante desnutrido. Rev Scielo Mex. 2006.
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Recibido: 6 de agosto de 2007 Aprobado: 25 de septiembre de 2007.
Dra. Belmary Aragonés Cruz. Hospital Clínicoquiirúrgico “Hermanos Ameijeiras”. San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, Ciudad de La Habana, Cuba. CP. 10300. E-mail: belmaryc@infomed.sld.cu
1Máster en Enfermedades Infecciosas. Especialista de II Grado en Oftalmología. Instructor.
2Especialista de II Grado en Oftalmología. Instructor.