Factores predictivos de recurrencia del pterigium primario
Predictive factors of primary pterygium recurrence
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Belmary Aragonés CruzI; Jaime Alemañy MartorellII
I Máster en Ciencias. Especialista de II Grado en Oftalmología, Instructiora. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras", La Habana, Cuba.
II Doctor en Ciencias. Profesor Titular en Oftalmología. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras", La Habana, Cuba.
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RESUMENEl tratamiento exitoso del pterigium constituye un desafío constante para los oftalmólogos. Este tratamiento es netamente quirúrgico, con la intención de lograr su perfeccionamiento sistemático han surgido innumerables técnicas, que se emplean según las particularidades de cada paciente o las del cirujano. El pterigium es de etiología multifactorial, lo cual genera una gran complejidad, cuando se trata de seleccionar la técnica quirúrgica más adecuada. Con el propósito de analizar factores predictivos de recurrencia del pterigium: genéticos, histológicos, angiográficos y morfológicos, se realizó esta revisión bibliográfica.
Palabras clave: Pterigium, recidiva, pronóstico, genética, angiografía y morfología.
ABSTRACT
The successful treatment of pterygiyum is a permanent challenge to be met by ophthalmologists. This kind of therapy is purely surgical and a number of techniques have emerged to attain its systematic improvement, which are used in line with the particularities of every patient or those of the surgeon. Pterygiyum has a multifactor etiology, so it is very complex to select the most suitable technique to operate it. The present literature review was made to analyze predictive factors of pterygium recurrence such as genetic, histological, angiographic and morphological factors.
Key words: Pterygium, relapse, prognosis, genetics, angiography, morphology.
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INTRODUCCIÓN
El tratamiento exitoso del pterigium constiyuye un desafío constante para los oftalmólogos. Este tratamiento es netamente quirúrgico, con la intención de lograr su perfeccionamiento sistemático han surgido innumerables técnicas que se emplean según las particularidades de cada paciente o las del cirujano.1 La utilización de un tratamiento complementario para la excisión del pterigium se puede clasificar según dos tendencias: a) los que abogan por una reconstrucción anatómica (autoinjerto conjuntival,2,3 injerto de membrana amniótica,4,5 injerto de mucosa bucal,6 queratoplastia lamelar o escleroqueratoplastia);7,8 y los que utilizan otros agentes físicos (mitomicina,9,10 betairradiación,11 radiación blanda,12 5-fluoracilo,13,14 tiotepa,15 daunoribicín,16 etc.).
El principal objetivo de todas estas técnicas es disminuir la recidiva del pterigium y para ello es muy importante tener en cuenta los factores que se consideran implicados en su patogenia. La reciente comprensión del papel de las células del limbo corneal ha llevado al desarrollo de un nuevo concepto de la patogénesis del pterigium y del papel que juega el limbo saludable como barrera ante el crecimiento excesivo de la conjuntiva.17
Existen evidencias epidemiológicas de que la radiación ultravioleta es un factor de riesgo significativo en el desarrollo de pterigium.18-20 En Cuba -por su ubicación geográfica, y por ser esta una isla-, su prevalencia se considera probable, hasta 10 %, en su población; pero se comporta de forma diferente en las distintas provincias.
Factores genéticos, histológicos, angiográficos y morfológicos pueden pronosticar la posibilidad de recidivas.
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GENÉTICA
Durante las últimas décadas, han sugerido numerosas teorías acerca de la patogénesis y formación del pterigium. Estas consideran la exposición excesiva a la luz ultravioleta,21 la infección crónica, la invasión conjuntival de la córnea por los fibroblastos de la subconjuntiva y la presencia de factores estimulantes o promotores de la angiogénesis del pterigium -que causan los nuevos vasos para proliferar en la córnea. Se ha propuesto un mecanismo inmunológico, basado en el hallazgo de infiltración de linfocitos pequeños y células del plasma en el pterigium.22
Recientemente se ha propuesto que el pterigium sea considerado como una lesión tumoral de comportamiento benigno, ya que ciertas características histológicas (displasia moderada, invasión local, alto grado de angiogénesis) y clínicas (gran tendencia a la recidiva), y los tipos de tratamiento empleados (tales como escisión extensa, radioterapia y quimioterapia local), son típicos de enfermedades neoplásicas.9-13
El enfoque en la patogénesis de pterigium ha cambiado de un proceso degenerativo a una condición proliferativa o tumoral. Esta teoría se apoya por un informe en la expresión anormal del p53, gen supresor del tumor en la conjuntiva de pacientes con pterigium.23
Correlaciones clínicas entre la evaluación de pérdida de heterocigosidad y la inestabilidad del microsatélite en el pterigium primario
El pterigium recurrente crece más agresivamente y requiere una cirugía más depurada. Los fibroblastos del pterigium poseen un comportamiento similar a las células neoplásicas in vitro.24
Los estudios de la reacción de polimerasa en cadena (PCR) han revelado la presencia viral (del virus de herpes simple, el citomegalovirus, el papilomavirus humano) en pterigium. El papilomavirus humano en particular, se ha puesto en correlación con las lesiones neoplásicas de conjuntiva. Entonces se ha sugerido que el pterigium posee las similitudes de una neoplasia y podría ser considerado una lesión neoplásica benigna.25 Entre los genes que desempeñan una función importante en muchas fases de la carcinogénesis, se encuentran los genes supresores del tumor. Estos genes se tornan inactivos a menudo, por mutación o pérdida de material genético en un alelo. Si el alelo normal restante está perdido (la pérdida de heterocigosidad, LOH), puede desarrollarse potencialmente un tumor.26
Adicionalmente, las células neoplásicas muestran en el ADN la inestabilidad del microsatélite (MI), reflejando una tasa elevada mutacional. El polimorfismo del ADN microsatélite, favorablemente compuesto de sucesiones repetitivas de di nucleótidos (CA) y raramente el trinucleótidos. Se ha empleado para el análisis de la unión genética, en varias condiciones incluso neoplásicas. El hallazgo de LOH en un sitio de marcador de microsatélite implica que un gen cercano pudiera afectarse por la lesión. Un estudio genético anterior en el pterigium reveló una incidencia significante de LOH para 17qll.2-q21 (47 %) y una incidencia moderada de MI (13 %).27 ]]>
Los resultados implican la presencia de genes supresores de tumor localizado en ciertos sitios cromosomáticos y también en el locus LOH a 9q31-33 relacionados con los factores de riesgo epidemiológicos conocidos en el pterigium.Dushku y Tan describen una alta expresión de p53 en el epitelio limbar del pterigium, lo cual podría indicar la existencia de una mutación a nivel del p53 en estas células. Esto estaría en consonancia con los efectos mutagénicos que la radiación ultravioleta (RUV) posee sobre el gen del p53.28,29 Estas lesiones inducirían a su vez mutaciones en otros genes que se irían produciendo progresivamente, lo que permitiría el desarrollo multisecuencial del pterigium y los tumores limbares. El alto grado de recidiva se explicaría por la excisión incompleta de estas células madres limbales mutadas.
En un reciente estudio, se usaron cultivos de fibroblastos del pterigium para examinar la expresión de genes relacionada al crecimiento celular y apoptosis, y se halló que el factor de crecimiento proteína-2, y la insulina-like (IGFPB3) eran regulados hacia arriba. Los miembros de la familia del factor de crecimiento insulina-like IGF en las proteínas obligatorias (IGFBPs) desempeñan una función reguladora importante de: proliferación, diferenciación, y apoptosis. De los seis IGF de las proteínas obligatorias, IGFBP3, modulan las interacciones ligando la mayoría del plasma IGF con el IGF receptor. Los niveles altos de IGFBP3 circulantes son generalmente asociados con un riesgo reducido de cáncer, mientras que los niveles bajos de IGFBP3 se asocian con aumento del riesgo relativo para el cáncer en vías de desarrollo en: mama, próstata, colorrectal, renal, y pulmonar.30
El ácido retinoico, interleukina 1 (IL-1), factor de necrosis de tumor (TNF), y los p53 influyen en el nivel de expresión de IGFBP3; así como IGFBP3 induce apoptosis ligando a las moléculas del retinoico X receptor alfa (RXR), el compañero obligatorio, del receptor nuclear huérfano (NUR77/NR4a1).
Los niveles de ácido ribonucleico mensajero mRNA y la proteína de IGFBP3 están disminuidos en el tejido conjuntival comprometido del pterigium primario si se compara con el normal. La más bajo expresión de IGFBP3 en el tejido del pterigium induce a considerar un posible mecanismo para la proporción de crecimiento más alta en el tejido del pterigium.
HISTOPATOLOGÍA
La histopatología de la pinguécula y del pterigium están completamente estudiados y descritos por Fuchs, muy poco se ha añadido al conocimiento básico que aportó desde su publicación. Él concluyó que la histopatología de la pinguecula se caracteriza por el número aumentado de fibras elásticas engrosadas, la degeneración hialina del tejido conjuntival, y concreciones; por tanto el epitelio cambia y esos cambios similares también ocurren en el pterigium junto con el avance característico de la córnea.
En un estudio más reciente, Raizada y otros informó sobre histopatología del pterigium. Los resultados se agruparon en tres fases: una proliferativa, otra fibromatosa y una fase esclerótica atrófica.31 ]]>
Desde el punto de vista histopatológico la lesión se describe como una masa de tejido subepitelial, que ha sufrido degeneración elastótica (elastosis), llamada así porque las fibras colágenas degeneradas, se tiñen como los basófilos y también de forma positiva, con tinciones que se emplean para tejido elástico, pero no son sensibles a la digestión por elastasa. Estos haces fibrosos se disponen sobre un fondo de degeneración hialina. La apariencia histológica muestra la síntesis de sustancias precursoras de fibras elásticas y la anormal forma y maduración de estas (elastodisplasia) y que sufre degeneración secundaria (elastodistrofia). Se supone que estas estructuras puedan ser elaboradas por el daño del sol en los fibroblastos, según Austin.32Junto con la producción de las fibras elásticas y de colágeno anormales, también se invade el subepitelio corneal y la membrana de Bowman. Al estudiar la córnea invadida por el pterigium, la capa de Bowman se muestra engrosada e incluso destruida. El epitelio superficial que lo cubre puede ser normal o ligeramente displásico o mostrar acantosis, disqueratosis y cambios de naturaleza displásica -también se observan neoformación de vasos sanguíneos junto a cambios inflamatorios. En la cabeza del pterigium se encuentran fibroblastos de la sustancia propia, que presentan daños actínicos, y que producen fibras elásticas de neoformación.33
Dushku,28 utilizando tinciones inmunohistoquímicas, halló que las células limbares alteradas del pterigium producían ciertos tipos de metaloproteinasas de la matriz que son las encargadas de la disolución del colágeno fibrilar de la membrana de Bowman. En casos primarios, los tejidos anormales, elásticos y de colágeno no penetran por debajo de la membrana de Tenon, de forma que el pterigium no queda adherido a la esclera.34-36
Desde el punto de vista histológico, el pterigium se ha dividido en tres tipos: 1) angiomatoso: en el cual el estroma contiene un número significativo de canales vasculares con edemas en el espacio intervascular; 2) fibroso: en el estroma presenta fibrosis de forma predominante con pocos elementos vasculares, y 3) mixto: contiene ambos elementos.
Mediante inmunohistoquímica con anticuerpos contra triptasa para mastocito, se ha observado incremento de estos en el pterigium, en comparación con el tejido normal de la conjuntiva. El mastocito puede ser un factor en su patogénesis y desempeñar alguna función importante en este sentido en la hipersensibilidad tipo I. Las propiedades biológicas de los mastocitos (MC) incluyen la liberación de productos altamente tóxicos, como la proteína básica mayor (PBM), la proteína catiónica eosinofílica (PCE) y radicales libres de oxígeno, eicosanoides, citocinas con patrón Th2 y factores de crecimiento que inducen el desprendimiento de las células epiteliales y aumento de la permeabilidad vascular.
En el ojo humano hay cinco millones de mastocitos, de los cuales existen dos tipos de acuerdo con la composición de proteasa neutral. Los mastocitos que contienen triptasa (MCt) y se encuentran en la conjuntivitis estacional alérgica y los mastocitos que contienen triptasa cinasa (MCtc) y se hallan en queratoconjuntivitis alérgica -en ojos sanos se encuentran en sustancia propia y en estado alérgico, en capas más superficiales.37
En los pterigium de larga evolución se puede observar un depósito de pigmento férrico en la córnea, frente a la cabeza de este, llamada línea de Stocker. Esta línea no aparece en casos de crecimiento rápido.1
En un estudio realizado por Kase38 el hallazgo de p27 y ciclin D1, y células proliferativas en pterigium humano se comportó como sigue:
]]> Cabeza del pterigium: Los resultados de histopatológicos mostraron que las células del epitelio consistían en varias capas sin la atipia nuclear, y que el espesor del epitelio de la capa celular era más alto en la cabeza del pterigium. Una variedad de células de la copa se localizó en la capa superficial de epitelio del pterigium. La reacción rojiza específica era nombrada en el citoplasma de células de la copa por ácido periódico ZIF, que mancha. En el estroma se observó, una variedad de microvasos y fibroblastos con degeneración elástica. Solo unas células del epitelio del pterigium eran los p27 (KIP1) positivo. La immunoreactividad nuclear para el cyclin D1 y Ki-67 se descubrió en muchas células del epitelio comparadas con aquellos en la conjuntiva normal. Por el contraste, la reactividad específica no se descubrió en el estroma y células de la copa.El cuerpo de pterigium: Desde el punto de vista histopatológico, el epitelio estaba ligeramente delgado, comparado con el de la cabeza del pterigium y estaba formado por algunas células redondas con varias células de la copa en una capa superficial. El ácido periódico de Shiff mancha las reacciones específicas descubiertas en el epitelio del cuerpo. Unas células p27 (KIP1)-positivas se descubrieron en el epitelio, incluso en las células de la copa. Varios cyclin D1 y Ki-67 los núcleos de immunopositividad eran nombrados en los epitelios, pero no en las células de la copa.
ANGIOGRAFÍA
La vascularización del tejido del pterigium puede tener gran importancia porque se refiere a la severidad del pterigium y a su progresión. Tan y otros mostraron que esa carnosidad del cuerpo del pterigium, denotada por el oscurecimiento de los vasos de la epiesclera subyacentes por el tejido de pterigium fibrovascular, era un factor de riesgo para la tasa de recurrencia después de la excisión de esclera desnuda; mientras que la morfología del pterigium recurrente refleja un grado alto de vascularización inevitable.39
Evaluar la revascularización y reperfusión de los vasos en el injerto mediante angiografía permite una mejor comprensión del proceso de la enfermedad y de los factores involucrados en la recurrencia del pterigium.40-41
En la literatura reciente existen varios estudios sobre angiografía con verde indocianina ICGA del segmento anterior.42-44 Un estudio comparativo45 en ojos con pterigium primario tratados quirúrgicamente con escisión más terapia adyuvante de reconstrucción anatómica evaluó los resultados angiográficos posoperatorios después de transcurridos uno, siete, y treinta días después de la cirugía trasplante de conjuntiva autóloga con limbo (TCAL) (14 ojos de 14 pacientes) o trasplante de membrana amniótica (TMA) (13 ojos de 13 pacientes), y se compararon los resultados para la vascularización del injerto.
Los resultados de este estudio fueron: todos los autoinjertos de conjuntiva mostraron vascularización temprana de la epiesclera subyacente con lecho vascular y focos de hiperfluorescencia múltiple al margen del injerto en el día siete del posoperatorio; la vascularización del injerto estaba completo en el día treinta. En contraste, todos los injertos en el grupo de TMA no mostraron vascularización del injerto en ninguna fase después de la cirugía del pterigium. Este retraso de vascularización con TMA persistió hasta un mes después de la cirugía. Por lo que se puede concluir que la angiografía con verde indocianina ICGA del segmento anterior es útil para supervisar la vascularización del injerto después de la cirugía del pterigium. La salud después de TCAL puede demostrarse por la vascularización temprana del injerto y su perfusión; hay un retraso sin embargo, en la vascularización del injerto después de TMA que puede relacionarse con los efectos antiangiogénicos de la membrana.
Sería conveniente un estudio en Cuba que permitiera valorar la relación entre este retraso de perfusión del injerto y la recurrencia del pterigium en el posoperatorio temprano. ]]>
MORFOLOGÍA Y ASPECTOS CLÍNICOS
El último aspecto predictivo que describiremos, no es el menos importante; todo lo contrario, la morfología del pterigium y los hallazgos clínicos permiten predecir la posibilidad de recidivar, utilizando solamente una lámpara de hendidura.46-48
El pterigium puede amenazar la visión de muchas maneras y anualmente puede ser el motivo de miles de procedimientos quirúrgicos. Las principales indicaciones para la cirugía incluyen el crecimiento progresivo hacia el eje visual, astigmatismo irregular, y restricción de motilidad ocular mientras otras indicaciones son: intolerancia de lente de contacto, irritación crónica, posterior cirugía refractiva y aspecto antiestético. Además de la tendencia a crecer en el tamaño, los pterigium recurren a menudo después de la escisión.
El examen con lámpara de hendidura revela tres áreas bien distintas del pterigium: la cabeza, el cuello y el cuerpo. La cabeza del pterigium es un área grisácea, plana y avascular situada en el ápex. En el borde anterior de la cabeza del pterigium, se aprecia una línea de hierro pigmentada epitelial, llamada línea de Stocker. El cuello conecta la cabeza y el cuerpo del pterigium, donde se hallan finos neovasos incipientes y anastomóticos. El cuerpo del pterigium se localiza en la conjuntiva bulbar con vasos que son rectos y radiales respecto al ápex del pterigium. Aunque la cabeza del pterigium se adhiere firmemente en la córnea, el cuerpo se puede separar de las capas superficiales del globo ocular.39
En pterigium de larga evolución se puede observar un depósito de pigmento férrico en la córnea, frente a la cabeza del este, llamada línea de Stocker. Esta línea no aparece en casos de crecimiento rápido.1
Es importante observar la actividad del pterigium puesto que afecta al tratamiento que el cirujano decida emplear. Entre los signos de actividad destaca la presencia de pequeñas opacidades grisáceas en la membrana de Bowman, que se anteponen a la cabeza del pterigiumn, las llamadas "islas" de Fuchs que, con el tiempo, se multiplican y la protuberancia progresa hacia el centro de la córnea. También son signos de actividad la mayor vascularización, congestión, falta de transparencia y las opacidades máculas en el epitelio corneal. Además, Tan39 plantea que la morfología del pterigium y su vascularización son factores de riesgo para su recidiva tras la cirugía.
El pterigium se clasifica como primario, secundario (recurrente), o pseudopterigium. Las recurrencias o recidivas que consisten en sobrecrecimientos del pterigium hacia la córnea son clasificadas como activas o pasivas.
Aunque la clasificación de Fuch de 1891 de pterigium es útil todavía;49 actualmente también se dispone de un sistema que fue diseñado para clasificar la morfología del pterigium -se basa en el examen con la lámpara hendidura de la translucidez relativa del tejido del pterigium y el espesor del componente del fibrovascular. La calidad T1 denota un pterigium en que los vasos de la epiesclera, que están debajo del pterigium, no se oscurecen y se distingen claramente. La calidad T2 se expresa cuando los vasos de la epiesclera se disimulan parcialmente. La calidad T3 es un pterigium espeso donde los vasos de la epiesclera subyacentes se disimulan. Esta clasificación es clínicamente práctica, con correlación de calidad más alta y con una mayor posibilidad de recidiva agresiva después de la excisión de la esclera o simple desnudo. ]]>
El pterigium presentar dos formas: a) una donde hay proliferación mínima y una apariencia relativamente atrófica: tienden a ser más planos y crecen lentamente; b) otra que involucra una historia de crecimiento rápido y un componente del fibrovascular elevado, significante.Tan y otros1 en 1996 clasificaron morfológicamente el pterigium en tres categorías: atrófico, carnoso e intermedio. En el atrófico los vasos epiesclerales por debajo del cuerpo del pterigium se distinguen claramente. En los carnosos, el pterigium es grueso y los vasos epiesclerales debajo del cuerpo del pterigium quedan totalmente escondidos. Los vasos del pterigium están orientados radialmente, mientras que los vasos epiesclerales no lo están. Si los vasos epiesclerales no se ven claramente o quedan escondidos en parte, se considera intermedio.
Otra forma de evaluar la actividad, podría ser: estacionario -consideramos que sería más práctico-: línea stocker visible, visualizar manchas de Fuchs, cabeza blanquecina y poco vascularizada, no hay tinción apical; b) activo: linea de Stocker no visible, no visualización de manchas de Fuchs, cabeza muy vascularizada, cuerpo hiperémico y engrosado, vasos epiesclerales poco o nada visibles, tinción apical.
Como mencionamos anteriormente debemos definir el avance del pterigium en la córnea, midiendo con una regla milimetrada así: grado 1, < 2 mm; grado 2, 2-4 mm; grado 3, 4-6 mm; grado 4, > 7 mm. Además es importante definir el compromiso limbar, ya que mientras más afectada esté la barrera limbar, mayor será la probabilidad de recidiva, más aún atendiendo a la importancia que tiene en su patogenia un limbo sano. (El compromiso limbar también sería expuesto en mm L1, < 2 mm, L2, 2-4 mm, L3, 4-6 mm, L4, > 6 mm.)
Resumiendo: Existen factores que permiten predecir la posibilidad de recidivar y que se clasifican en dos grandes grupos: observacionales descriptivos o experimentales e invasivos.
Observacionales descriptivos:
a. Clasificación: Primario, recidivante.
]]> b. Morfología: m1/atrófico, m2/intermedio, m3/ carnoso.c. Invasión corneal: Grado 1, < 2 mm; grado 2, 2-4 mm; grado 3, 4-6 mm; grado 4 > 7 mm.
d. Invasión limbar: L1, < 2mm, L2 2-4 mm, L3 4-6 mm, L4 > 6 mm.
e. Actividad: Estacionario y activo.
Experimentales e invasivos que se clasifican en:
a. Genéticos: Cromosoma 17 (7qll.2-q21); p27, ciclón D1; el ácido retinoico, interleukina 1 (IL-1), factor de necrosis de tumor (TNF), y los p53 influyen en el nivel de expresión de IGFBP3; así como IGFBP3 induce apoptosis. DNA microsatélite y heterocigosidad.
b. Virales: Virus de herpes simple, citomegalovirus, papilomavirus humano comprobados por reacción de polimerasa en cadena.
]]> c. Histológicos: Tipos histológicos: angiomatoso, fibroso y mixto; metaloproteinasas, nivel de mastocitos.d. Angiográficos: Angiografía verde indocianina.
Si se incorpora a la práctica médica el análisis de los aspectos clínicos, morfológicos, y los observacionales descriptivos, podríamos hacer una mejor selección de la técnica quirúrgica para cada paciente, atendiendo a si se presenta una posibilidad de recidiva elevada o baja.
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Recibido: 22 de abril de 2008. ]]>
Aprobado: 15 de junio de 2008. Dra. Belmary Aragonés Cruz. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras". San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, Ciudad de La Habana, Cuba. CP. 10300. E-mail: belmaryc@infomed.sld.cu