Universidad de Buenos Aires
Facultad de Farmacia y Bioquímica
M Jimena Salgueiro,1 Ricardo Weill,2 Manuel Hernández-Triana,3 Macela Zubillaga,1 Alexis Lysionek1, Cynthia Goldman,1 Vladimir Ruiz Álvarez,1 José Boccio1 y Ricardo Caro1
La deficiencia de zinc es un grave problema de salud a nivel mundial que afecta a países desarrollados y en vías de desarrollo. A pesar de la evidencia que prueba que la deprivación de zinc en los períodos de rápido crecimiento afecta negativamente el desarrollo cognitivo, cerebral y sexual, se han realizado muy pocos estudios completos en niños. Este trabajo propone una revisión de la evidencia reunida hasta el momento acerca de la relación que existe entre la deficiencia de zinc y el desarrollo intelectual y sexual durante las etapas de la infancia, preadolescencia y adolescencia.
Palabras clave: Zinc, Deficiencia, Desarrollo intelectual, Desarrollo sexual, Micronutrientes.
La malnutrición por defecto tiene graves consecuencias a corto y largo plazos en el crecimiento, la función inmune, el desarrollo motor, cognitivo y sexual. En el pasado, la mayor atención se centraba en la malnutrición proteico-calórica como causa de efectos deletéreos sobre el desarrollo; pero actualmente se alerta sobre la función de los micronutientes.1-4 Las deficiencias de iodo e hierro han sido relacionadas directamente con retraso motor y mental. En los últimos años son frecuentes las evidencias del efecto de la deficiencia de zinc.5-6
La causa principal de la deficiencia de este micronutriente en seres humanos es nutricional.7 La ingestión inadecuada de este mineral es consecuencia del consumo de una cantidad de zinc insuficiente para cubrir los requerimientos diarios o por dietas con alimentos que contienen zinc de baja biodisponibilidad o con alto contenido de inhibidores de su absorción.7,8 Exceptuando los alimentos fortificados, las carnes rojas son la fuente más rica en zinc de la dieta,9 pero estas no siempre constituyen el portador más importante en la dieta habitual, por razones culturales o económicas que limitan el acceso a estas fuentes.7,10 La deficiencia de zinc también puede ser el resultado de estados metabólicos o patológicos que afecten su absorción, metabolismo y excreción.7,9-11
El zinc es esencial para el crecimiento celular,5,15 el mantenimiento de la integridad estructural del ADN y la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas.5,7,15 Otra función importante es su participación en el plegamiento de los dominios de unión al ADN de los factores de transcripción eucariotas, incluyendo los factores transcripcionales tipo dedos de zinc (zinc-fingers) y una gran familia de receptores hormonales, como por ejemplo, los receptores de andrógenos.15,16 Alrededor del 1 % del genoma codifica para proteínas con arreglos de tipo dedos de zinc.16
La deficiencia de zinc es un grave problema para la salud mundial que afecta a países desarrollados y en desarrollo.7,17 Se han realizado en niños muy pocos estudios completos a pesar de que la deprivación de zinc, en los períodos de rápido crecimiento, afecta negativamente el desarrollo cognitivo, cerebral y sexual.17
Durante el primer año de vida, los niños aprenden a construir estructuras mentales dependientes de la percepción y los movimientos corporales (actividad motora). Los niños con trastornos de nutrición, se describen frecuentemente como aletargados, posiblemente porque reducen su actividad como estrategia de protección para la conservación de energía,12,18 la cual a su vez limita la práctica y adquisición de nuevas o más complejas habilidades.19 Más tarde se desarrolla la habilidad de la atención mediante la exploración y la concentración sobre aspectos novedosos del medio ambiente que lo rodea. La atención es un proceso integrado por el cual el individuo desde la infancia, se enfoca en la información que es esencial para su crecimiento y desarrollo.19 Desde el nacimiento, los niños son confrontados con información en forma masiva y proveniente de múltiples fuentes.5 La diferenciación entre la información relevante e irrelevante para enfocar la atención solo en aquella necesaria para el desarrollo intelectual, surge también desde los primeros años de vida.5
El niño preescolar consigue evaluar y organizar la información y su atención se extiende más allá de la simple exploración hacia funciones más sofisticadas como planeamiento, testeo y organización. La actividad y las habilidades motoras forman parte integral del desarrollo de la atención e incrementan la respuesta al ambiente.19 El desarrollo cognitivo continúa después durante la edad escolar con períodos de operaciones concretas a medida que se desarrollan el pensamiento, el lenguaje y la memoria. La memoria ayuda a aprender, retener y reproducir información. Durante este período se aprecian también múltiples estímulos en forma simultánea y la atención se desarrolla aún más con mejoramiento constante en el aprendizaje y la memoria. El pensamiento hipotético y la inteligencia evolucionan durante la pre-adolescencia y adolescencia.19 El desarrollo del cerebro durante la etapa pre-adolescente y adolescente tiene características distintivas. El desarrollo cognitivo está marcado por el establecimiento de la habilidad para manipular símbolos y representaciones conceptuales.14 La evaluación de la actividad eléctrica del cerebro muestra alta coherencia y velocidad con menor consumo de energía. La mielinización de las comisuras cerebrales se completa y permite la transmisión de información a mayor velocidad.14 En el hipotálamo, una intrincada red de factores de crecimiento, los neurotransmisores y los factores liberadores de hormonas controlan los ciclos repro-ductivos.14
La evaluación del desarrollo cognitivo debe incluir entonces pruebas de percepción, pensamiento, atención, memoria, lenguaje y actividad motora.19 La edad es un factor importante en la relación deficiencia de zinc-desarrollo cognitivo.3,5 ]]>
Los niños son particularmente vulnerables a su deficiencia durante períodos de crecimiento rápido como la infancia tardía y la preadolescencia.5 En las afecciones del desarrollo intelectual, la pobreza contribuye con factores no solo dietéticos sino también ambientales.3 El pique puberal y la menarquía incrementan las demandas de zinc e hierro en períodos, en los cuales deficiencias funcionales importantes podrían precipitarse si la fuente dietética es inadecuada.20
Por todo lo anterior, aunque los aportes de zinc e hierro puedan ser evaluados como “normalmente” inadecuados, por ser menores a la ingesta diaria recomendada para la edad, pero suficientes para mantener un estado relativamente saludable, esta perspectiva no tiene en cuenta aspectos funcionales que son de relevante importancia.20 El zinc y el hierro son esenciales para la función cerebral y este es uno de los aspectos que no siempre fue explorado en los estudios realizados hasta el presente. jnTodo este cuadro tiene peores matices cuando se presenta en niños que por otras causas se encuentran en riesgos de alteraciones del desarrollo motor y cognitivo como son los niños prematuros, los afectados de malnutrición proteico-calórica, o aquellos con enfermedades crónicas que afectan la absorción y el metabolismo de nutrientes.4,5
El zinc es esencial para la estructura y función de un gran número de proteínas regulatorias, estructurales y catalíticas.7,11,16,18 En el sistema nervioso central, el zinc tiene un rol adicional como producto o cofactor neurosecretor.16 Para ello, se encuentra altamente concentrado en las vesículas sinápticas de un grupo especial de neuronas glutamatérgicas denominadas “contenedoras de zinc”.16 Se supone que el zinc se acumula en estas vesículas gracias a la presencia de una bomba específica para zinc, el transportador de zinc de tipo 3 (ZnT-3) localizado en las membranas de las vesículas de estas neuronas.7,16,21,22 La metalotioneína III (MT III) se encuentra altamente expresada en las neuronas glutamatérgicas contenedoras de zinc. Esta proteína podría ser un importante regulador de la homeostasis del zinc en el cerebro.23 La ubicación de las neuronas “contenedoras de zinc” es mayoritaria en el cerebro anterior,24 donde en los mamíferos evolucionó una red de asociaciones complejas que interconecta la mayoría de las estructuras corticales y límbicas.16 Los mecanismos exactos no están dilucidados aún, pero la presencia de zinc en altas concentraciones en estas vesículas sinápticas de las neuronas “contenedoras de zinc” en el cerebro anterior, junto con su función en procesos bioquímicos de mielinización y liberación de neurotransmisores como el ácido-g-amino butírico (GABA) y el glutamato, 10,24,25 indica que puede ser un modulador clave de la excitabilidad neuronal.16 Los circuitos neuronales de las neuronas contenedoras de zinc se asocian con la memoria, el comportamiento, las emociones y la función cognitiva.23 Por lo tanto, el zinc no tendría únicamente funciones intraneuronales o intragliales sino también en la neurotransmisión.23 Además, el zinc podría ser importante en la neurogénesis, la migración neuronal y sinaptogénesis; y su deficiencia podría interferir con la neurotransmisión y el desarrollo neurofisiológico subsiguiente.19 Desde su primera presentación como un simple elemento traza, el zinc ha conseguido una posición junto al calcio, el potasio y el sodio como modulador clave de la excitabilidad neuronal. La sinapsis combinada entre glutamato y zinc es probablemente la más abundante en la corteza cerebral mamífera y le adjudica al zinc un rol privilegiado en la comunicación cortical.16
La detección de la deficiencia de zinc en niños se dificulta debido a la carencia de un índice bioquímico sensible y específico para evaluar su estado nutricional.18,26,27 La evaluación de la población en estudio es considerablemente difícil. Hasta el momento el método más confiable consiste en la aparición de respuesta positiva en el crecimiento lineal luego de la suplementación con cantidades fisiológicas de zinc.28,29 Desdichadamente, solo en la minoría de los estudios que utilizaron este indicador se evaluó conjuntamente el aspecto neurocognitivo. Además, debido a la complejidad que implica investigar este aspecto del desarrollo cuyas características describimos anteriormente, los pocos resultados con los que se cuenta son controvertidos. Aunque en los últimos años se comenzó a conocer la importante función que el zinc desempeña en el sistema nervioso central, y de los resultados de estudios en modelos animales de la deficiencia de zinc sobre el desarrollo cognitivo, los efectos en niños son más difíciles de demostrar desde el punto operativo con que fueron encarados muchos de los estudios realizados.
Los primeros estudios realizados en niños evaluando este aspecto mostraron resultados contradictorios con respecto a la deficiencia de zinc y el desarrollo cognitivo.30-36 Sin embargo, los resultados más interesantes de la evaluación de la relación deficiencia de zinc-función cognitiva han sido informados por Sandsteard y otros en 1998.37 El efecto de la repleción de zinc sobre el rendimiento neuropsicológico y el crecimiento fue estudiado en 740 niños de entre 6 y 9 años provenientes de familias urbanas y rurales de bajos ingresos de China con una batería de tests neuropsicológicos. En el ensayo se compararon los efectos de los aportes de 20 mg/día de zinc para un primer grupo, 20 mg/día de zinc más otros micronutrientes para el segundo grupo y el tercer grupo solo recibió la mezcla de micronutrientes. Para todos ellos la administración se realizó a doble ciego durante 6 días de la semana por un total de 10 semanas. Todos los niños recibieron tratamiento previo con micronutrientes con el objetivo de repletar posibles deficiencias preexistentes y evitar el probable efecto farmacológico de los suplementos. El rendimiento neuropsicológico fue evaluado con un test desarrollado por J.G. Penland en 1997, denominado Sistema Revisado de Evaluación Psicomotora y Cognitiva (CPAS-R, Cognition Psychomotor Assessment System-Revised). El test examina habilidades motoras finas y groseras, coordinación visual y motora, percepción y retención visual, memoria de corto plazo y de orientación espacial, formación de conceptos y razonamiento abstracto. Los resultados mostraron que el grupo que recibió zinc con micronutrientes presentó un mejoramiento significativo en la memoria de reconocimientos, el razonamiento y la función psicomotora. La suplementación con zinc únicamente, comparada con el grupo que solo recibió micronutrientes, también mejoró otros aspectos cognitivos en los niños como la atención, la percepción, el razonamiento y la función psicomotora. Este estudio fue el primero verdaderamente concluyente en encontrar una clara relación entre la ingesta adecuada de zinc y la función cognitiva en niños. Asimismo, demostró que la prevención y/o corrección de deficiencias latentes de otros micronutrientes es muy importante para obtener la completa expresión de los efectos beneficiosos del zinc sobre estos aspectos del desarrollo infantil. Esta sería una de las razones más importantes por las cuales otros estudios realizados a este respecto fracasaron en la obtención de evidencias positivas sobre la función cognitiva a consecuencia del tratamiento con zinc. A pesar que existe evidencia suficiente de estudios realizados en animales y humanos sobre los efectos de la deficiencia de zinc en el desarrollo cognitivo no siempre es posible ni correcto extrapolar los resultados obtenidos en animales a los humanos. En los primeros, puede inducirse deficiencia de zinc y mantenerse durante períodos definidos que permitan investigar una relación causal directa entre deficiencia de zinc y desarrollo cognitivo bajo condiciones óptimas. En los humanos, las inferencias causales directas están limitadas por la presencia de otras deficiencias existentes por períodos indeterminados. Por otro lado, debido a que el comportamiento y las funciones cognitivas en humanos son mucho más complejas, el uso de modelos animales puede subestimar los efectos de las deficiencias nutricionales. Es más, el desarrollo bioquímico y neuronal humano es muy diferente al de los animales. En otros estudios similares, las tareas evaluadas no fueron lo suficientemente sensibles para los cambios buscados, o adecuadas para la población ensayada o el número de sujetos involucrados en el ensayo insuficiente.
Penland y otros17 en el año 2000 evaluaron el posible beneficio de una suplementación de corta duración en niños mexicano-americanos de entre 6 y 9 años con riesgo de padecer deficiencia de zinc por dieta habitual con alto contenido de fitato. Por esta razón se evaluó simultáneamente la deficiencia de hierro con una suplementación combinada diaria de 20 mg de zinc, 24 mg de hierro más otros micronutrientes y un grupo con placebo. La suplementación se realizó 5 días durante 10 semanas en un ensayo controlado a doble ciego. Nuevamente se utilizó la batería de tests del CPAS-R. La suplementación con zinc más otros micronutrientes produjo que menos ensayos fuesen requeridos para lograr el aprendizaje de conceptos simples y por tanto una significativa mejoría en el razonamiento.
El impacto de la deficiencia de zinc sobre el crecimiento infantil fue inicialmente descripto en humanos en 1963 por Prasad y otros.38 Varones iraníes de 20 años de edad sufrían de hipogonadismo severo asociado a deficiencia de zinc. Observaciones similares fueron descriptas en varones en Egipto y Turquía y también en mujeres de Irán y Turquía. Si bien estos eran casos extremos asociados con circunstancias nutricionales excepcionales como la geofagia, consumo de pan no fermentado (con alto contenido de fibra) como alimento básico y un bajo nivel socioeconómico, existen informes posteriores sobre deficiencia de zinc en niños de todos los niveles socioeconómicos en países desarrollados y en vías de desarrollo.38 ]]>
El zinc puede actuar sobre los sistemas hormonales relacionados al desarrollo sexual como cofactor enzimático, o bien mediante la unión a hormonas peptídicas para lograr su conformación espacial activa o modificando la conformación de los receptores de estas hormonas.37
La testosterona y los andrógenos sintéticos, incrementan el crecimiento lineal y mejoran el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios.39 La existencia de una deficiencia de testosterona como consecuencia de la deficiencia de zinc fue descripta en niños con retardo en el crecimiento. El tratamiento con zinc aumentó los niveles de esta hormona.40 El efecto de la suplementación con zinc es mucho más claro en varones y conduce a un aumento de la testosterona y la hormona de crecimiento.
En el sexo masculino, el zinc tiene acción sobre la diferenciación gonadal, el crecimiento testicular, el desarrollo de los túbulos seminíferos, la espermatogénesis, la esteroideogénesis testicular, el metabolismo de andrógenos y su interacción con los receptores.38
El hipogonadismo masculino podría producirse por dos mecanismos: deterioro de la acción del factor inhibidor mulleriano necesario para la diferenciación testicular, efecto que el zinc puede revertir o por reducción de la síntesis y actividad de la testosterona, acciones que son dependientes del zinc.41 La deficiencia de zinc interfiere con el normal desarrollo puberal en varones por supresión de la producción de andrógenos testiculares durante la pubertad.42
Estos efectos de la deficiencia de zinc sobre el desarrollo sexual pueden ser secundarios, o no, al retardo en el crecimiento. El incremento en los requerimientos energéticos durante el pique puberal puede poner en evidencia diferentes grados de deficiencia de zinc, entre otros micronutrientes, y desencadenar cambios negativos en el desarrollo puberal. Las alteraciones en la composición corporal también son un rasgo característico de la deficiencia de zinc. Varios informes indican que la tendencia al depósito graso en lugar muscular, se atribuye al mayor costo energético que esta demanda y que no puede afrontarse durante la deficiencia de zinc.43 Se ha descripto en varias ocasiones que los varones son más sensibles que las niñas a la deficiencia de zinc, probablemente debido a sus mayores requerimientos.
El receptor nuclear para la testosterona, al igual que el de todas las hormonas esteroides, es una proteína de tipo dedos de zinc (zinc-finger) y por tanto este micronutriente es esencial para su adecuado funcionamiento.37 La deficiencia de la enzima 5a-reductasa, que cataliza la conversión de testosterona en su metabolito activo dihidrotestosterona (DHT), es responsable de la ausencia de genitales masculinos externos, ya que la DHT es indispensable para la virilización.41 Los bajos niveles de zinc sérico se han relacionado con bajas concentraciones de dihidrotestosterona (DHT) en hombres infértiles. La suplementación con zinc logra incrementar los niveles de testosterona, DHT y el recuento de espermatozoides logrando la recuperación de la fertilidad.41
Existen hipótesis que ubican a la afectación inicial en el eje hipotálamo-hipofisario. Se ha propuesto que la inanición18,44 y el retardo en el crecimiento generados por la deficiencia de zinc conllevan a la disminución en la liberación de gonadotrofinas y el arresto del desarrollo sexual.42 Otras hipótesis centran su atención en la actividad de las células de Leydig. La producción de andrógenos en respuesta a la estimulación testicular con hormona gonadotrofina coriónica humana (hHCG) resultó ser mucho mayor en sujetos deficientes que en controles; pero en otros experimentos los niveles de andrógenos basales y post-estimulación fueron totalmente adecuados, sugiriéndose que el funcionamiento del eje era totalmente normal y proponiendo que la restricción de zinc afecta en realidad, a las células de Leydig.42
El rol del zinc en relación con la función gonadal también fue investigado en otros bioensayos en animales. Aquí también se observó que tanto las LH como el FSH respondían a la administración del factor hipotalámico liberador de gonadotrofinas (GHRH) en forma significativamente más aumentada en ratas deprivadas de zinc que en las controles. Los hallazgos indicaron un efecto específico del zinc sobre los testículos en relación con la esteroideogénesis. Resultados similares se obtuvieron en ensayos realizados en humanos con deficiencia de zinc experimentalmente inducida o bien secundaria a trastornos como uremia crónica y anemia falciforme.38
Om y otros45 en 1996 estudiaron el efecto de la deficiencia de zinc sobre la secreción de gonadotrofinas y esteroides gonadales, el metabolismo hepático de los andrógenos y sus receptores, así como los efectos de la aromatización hepática de los andrógenos. Ratas macho jóvenes (60 días) sometidas a una dieta deficiente en zinc presentaban mayor actividad aromatizante sobre la testosterona a estradiol en el hígado. Ese sería uno de los mecanismos responsables de la disminución de la testosterona circulante y el aumento de los estrógenos durante la deficiencia de zinc. La deficiencia de zinc también causó disminución de la conversión de testosterona a dihidrotestosterona (DHT), así como una producción disminuida de otros metabolitos 5a reducidos de origen hepático. Aunque existen informes de elevación de la actividad de la 5a-reductasa prostática durante la deficiencia de zinc, todo lo contrario ocurre con su isoenzima hepática.
El ZnT-3 no se limita al cerebro; también se ha encontrado en testículo. Al igual que en caso anterior su función es de transportador vesicular. El eventual rol del ZnT-3 en la espermatogénesis y por tanto en la reproducción masculina debe aún ser identificado.7, 21, 22
Datos de los años 90, indican que el 81 % de las niñas y adolescentes consumían zinc por debajo de la ingesta diaria recomendada (IDR). El 59 % de ellos consumía menos del 77 % de la IDR.46 Las implicaciones de la ingesta de zinc subóptima en esta población en particular no han sido extensamente estudiadas, pero se postula que podría verse seriamente afectado el crecimiento y la maduración ósea que tiene lugar en esta etapa, así como el desarrollo sexual. Si bien los datos para los varones son mucho más claros y concluyentes, también en mujeres, la deficiencia de zinc provoca alteraciones en el desarrollo sexual que conducen a desórdenes reproductivos.41
A partir del pique puberal en el que se incrementan las demandas del metabolismo anabólico (incluso en tejidos que funcionan como reservorios de zinc), puede manifestarse la deficiencia del micronutriente en grado variable y comenzar a ejercer sus efectos deletéreos en el desarrollo sexual.41 La maduración sexual puede verse afectada secundariamente a la supresión del crecimiento o en forma directa por acciones sobre la regulación y función de hormonas gonodales. El retardo en el crecimiento también puede verse afectado por el hipogonadismo ya que los esteroides sexuales tienen una participación muy importante en el crecimiento esquelético, la maduración ósea y el aumento de masa muscular durante esta etapa.41
Estudios en animales muestran que la deficiencia de zinc, moderada o severa, conduce a degeneración morfológica y citogenética de un gran número de ovocitos y anormalidades en el ciclo estrogénico y la ovulación.41 En estos casos, no se logra el embarazo y el examen histopatológico muestra ovarios con bajo número de folículos en desarrollo y en ausencia de folículos atrésicos.
La evolución permanente es lo que diferencia a la niñez de la edad adulta, en la que por el contrario, se manifiestan fenómenos de involución. El niño al nacer, solo cuenta con un reducido número y variedad de funciones orgánicas entre las que se destacan las vitales, aunque aún son incompletas e imperfectas en relación con el grado de madurez que alcanzarán en la adultez.
Los potenciales mecanismos propuestos para explicar los efectos de la deprivación de zinc sobre el desarrollo cognitivo y sexual de los niños han sido expuestos. Paulatinamente la evidencia de la relación entre zinc y estos aspectos del desarrollo infantil se incrementa, y ha convertido a este micronutriente en objeto de numerosos estudios. Algunos autores llegaron a postular que el desarrollo psicomotor puede convertirse en un índice mucho más sensible a la deficiencia de zinc que el retardo en el crecimiento.
Debido a la frecuencia elevada de la deficiencia de zinc en los países en vías de desarrollo, cualquier asociación con el deterioro del desarrollo cognitivo y sexual de los niños implicaría el enfrentamiento a un grave problema de profunda significancia sanitaria inmediata y económica a largo plazo. Las evidencias provenientes de estudios realizados en animales son claramente concluyentes en cuanto a cómo la deficiencia de zinc puede afectar estos parámetros; pero todavía quedan múltiples factores por investigar en el caso de los estudios en humanos debido a la complejidad que significa el abordaje de estos aspectos tan intrincados del desarrollo del hombre como especie.
A los doctores C. Goldman, V. Ruiz-Álvarez y J. Boccio por su colaboración en el presente trabajo.
Zinc deficiency continues to be a serious world health problem that affects developed and developing countries. Despite the evidence that confirms that shortage of zinc in rapid growth periods negatively affects the cognitive, brain and sexual development, very few studies have been completed in children. This paper submits a review of evidence so far collected as to the relationship between zinc deficiency and intellectual and sexual development during childhood, pre-adolescence and adolescence.
Key words: Zinc, Deficiency, Intellectual development, Sexual development, Micronutrients. ]]>
Recibido: 30 de septiembre de 2003. Aprobado: 31 de octubre de 2003.
M. Jimena. Salgueiro. Universidad de Buenos Aires, Junín 956, Piso Bajo (1113) Buenos Aires, Argentina.
1 Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires. Argentina.
2 Departamento de Industrias Agrarias, Universidad de Morón, Buenos Aires, Argentina. ]]>
3 Departamento de Bioquímica y Fisiología, Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos. La Habana, Cuba.