Lic. Eduardo Cabrera Rode,1 Lic. Oscar Díaz Horta,2 Lic. Gisela Molina Matos,2 Dr. Claudio Tiberti,3 Dra. Marinela Fuentes,4 Dr. Pedro A. Perich Amador,5 Dr. Manel Puig-Domingo,6 Dr. Elio Vecci,7 Dr. Manuel Paniagua,8 Dr. Felipe Piñol,9 Dra. María del Pilar Escobar,10 y Dr. Umberto Di Mario11
Se estudiaron 66 sujetos ICA +: 21 diabéticos tipo 1, 24 diabéticos clasificados inicialmente como de tipo 2 y 21 familiares de primer grado de diabéticos tipo 1, se compararon con 101 individuos ICA -: 20 diabéticos tipo 2, 20 FPG, 21 niños y 40 adultos controles no diabéticos para analizar si la respuesta inmunológica a H. pylori está asociada con anticuerpos antiislotes pancreáticos (ICA). Los ICA se determinaron por el método de inmunofluorescencia indirecta con incubación prolongada y los niveles de anticuerpos (IgG) contra H. pylori (HP), por un ELISA utilizando un kit comercial. Se observó frecuencia de anticuerpos (IgG) contra H. pylori del 38,0 % (25/66) en los sujetos ICA + y del 39,6 % (40/101) en los ICA-. No se halló correlación entre la presencia de anticuerpos (IgG) contra H. pylori y los ICA en los grupos estudiados. No hubo diferencias en relación con la presencia de anticuerpos IgG contra H. pylori entre la DM y los controles (47,7 % [31/65] vs. 40,9 % [25/61]). Se encontró alto porcentaje de anticuerpos (IgG) contra H. pylori en los diabéticos tipo 1 (33 %, 7/21) en relación con los controles (14 %, 3/21), pero sin diferencias significativas. Existe mayor frecuencia de anticuerpos contra Helicobacter en los controles adultos, en comparación con los niños (55 %, 22/40 vs. 14 %, 3/21, p = 0,0025). La frecuencia de anticuerpos contra H. pylori está mucho más elevada en los controles adultos quizá por la mayor posibilidad de exposición a reinfecciones. A pesar de estos resultados, no excluimos que la infección por H. pylori esté relacionada con la diabetes tipo 1, porque algunos estudios sugieren que la IgG contra H. pylori no persiste por largo tiempo.
DeCS: HELICOBACTER PYLORI/inmunologia;DIABETES MELLITUS/complicaciones; DIABETES MELLITUS INSULINO-DEPENDIENTE/complicaciones; FACTORES DE RIESGO; RIESGOS AMBIENTALES; ISLOTES DE LANGERHANS; AUTOANTICUERPOS; IgG.
La patogénesis de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) está basada en el concepto de que los factores ambientales, solos o en combinación con los genes de susceptibilidad a desarrollar la enfermedad, contribuyen a desencadenar el proceso autoinmune contra las células beta y conducen a la destrucción final de estas.1,2 Existe gran cantidad de factores ambientales que inducen la aparición de diabetes tipo 1 entre los cuales se encuentran agentes químicos, factores dietéticos e infecciones virales.1-4
Los anticuerpos antiislotes pancreáticos (ICA) siguen siendo los mejores marcadores de riesgo para el desarrollo de la DM1.5-7 Hasta ahora, ninguno de los otros anticuerpos descritos ha podido desplazar individualmente al ICA como el marcador principal de la DM1.8
La identidad de algunos antígenos de los ICA todavía permanece sin conocerse.
Recientemente se ha demostrado que con la combinación de 4 autoanticuerpos contra antígenos de las células beta pancreáticas (GAD65, ICA512/IA2, AAI e ICA) es probable detectar a todos los niños de reciente diagnóstico de la DM19 con autoinmunidad pancreática.
Los ICA se han encontrado con mayor frecuencia (60-90 %) en diabéticos tipo 1 recién diagnosticados clínicamente (DM1 r.d.), mientras que esta frecuencia va disminuyendo a medida que aumenta la duración de la enfermedad.10,11 Estos anticuerpos también están presentes en el 9 al 24 % de los pacientes cuyo diagnóstico inicial fue de diabetes tipo 2, y en la actualidad se consideran con diabetes autoinmune latente del adulto (LADA o AIDA) o diabetes tipo 1 de lenta progresión.12-15 La frecuencia de ICA en familiares no diabéticos de primer grado (padres, hermanos e hijos) de los diabéticos tipo 1 (FPG) oscila entre 0,9 y 9,0 % 10,16 y entre 1,6-38 % en la diabetes gestacional (DG).17 En los individuos sanos sin historia familiar de diabetes, esta frecuencia es solo de 0-1,6 %.10,11
Es de suma importancia identificar los factores ambientales de riesgo para la DM1 por las posibilidades de poner en práctica medidas preventivas. Diferentes investigadores han demostrado que las infecciones bacterianas constituyen uno de los agentes ambientales involucrados en la etiología de algunas de las enfermedades autoinmunes.18-20 Ebringer, sugiere una relación de la Klebsiella en la etiología de algunas enfermedades asociadas al HLA-B27.19 Tanto la micobacteria como el Proteus mirabilis han sido relacionados con la patogénesis de la artritis reumatoidea.20,21
]]> Recientemente se ha descrito una clase nueva de antígenos, denominados “superantígenos”, que se relaciona con el receptor de las células T (TCR) de una manera diferente a los antígenos convencionales.22Los superantígenos se identifican tanto en fuentes bacterianas como virales.23-25 Estos superantígenos normalmente interactúan con las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II y la parte variable de la cadena beta del TCR, de lo cual resulta una estimulación de las células T.
En la actualidad, algunas evidencias apoyan la posible relación de la infección por Helicobacter pylori (IHP) y la diabetes mellitus como son: incremento de la IHP en obesos y diabetes tipo 1,26 relación de la IHP con autoanticuerpos antigástricos parietales en niños y adolescentes diabéticos tipo 1,27 con la respuesta humoral a la proteína de la leche de vaca en diabéticos jóvenes al principio de la enfermedad,28 con el cáncer de páncreas,29 la gastritis atrófica,30 y la anemia perniciosa,31,32 inducción de anticuerpos que reaccionan de forma cruzada con la mucosa gástrica,33 patogenia de la gastritis crónica y otras enfermedades en otros órganos,34 la IHP induce más fuertemente la expresión de las moléculas MHC de clase II que el gamma interferón.35
Se ha encontrado también que existe relación entre la diabetes y algunas de las características o enfermedades relacionadas con la IHP, como la anemia perniciosa,36 y el cáncer pancreático,37 que mecanismos gastrointestinales autoinmunes pueden desempeñar un papel en la patogénesis de la DM1, y la asociación observada entre la positividad combinada para anticuerpos antiislotes (ICA) y antigástricos parietales (PCA) y los niveles incrementados de anticuerpos contra la proteína de la leche de vaca en niños diabéticos tipo 1 y sus hermanos no diabéticos, implica que podría existir una transferencia potenciada de antígenos nutricionales a través de la barrera intestinal en estos sujetos.38 La persistencia de ICA en diabéticos tipo 1 con una duración de la enfermedad mayor de 5 años está relacionada con un incremento de la frecuencia de PCA,39 se sugiere que la presencia de PCA en la diabetes tipo 2 es un buen marcador para identificar pacientes con gastritis atrófica y sus complicaciones.40
Por toda la información anteriormente descrita nos proponemos determinar si la respuesta inmunológica a la infección por Helicobacter pylori está relacionada con la presencia de anticuerpos antiislotes pancreáticos (ICA), así como determinar también si existe asociación entre la presencia de anticuerpos contra Helicobacter pylori, diabetes mellitus y familiares de diabéticos tipo 1.
Se realizó un estudio transversal en 167 sujetos diabéticos, familiares de primer grado y controles procedentes de la Clínica de Atención al Diabético, Departamento de Endocrinología Pediátrica del Instituto Nacional de Endocrinología y hospitales pediátricos de Ciudad de La Habana. Los controles fueron tomados de bancos de sangre y de niños que asistieron a la consulta de ortopedia sin historia familiar de diabetes, de los hospitales pediátricos. Los 167 sujetos fueron divididos de acuerdo con la presencia o no de anticuerpos antiislotes pancreáticos (ICA) como sigue:
- 66 sueros de sujetos ICA positivos:
- 101 sueros de sujetos ICA negativos:
Los sujetos también fueron comparados con los controles de acuerdo con la presencia de diabetes mellitus o no y con el tipo de diabetes.
A todos los sujetos se les determinó ICA y anticuerpos (IgG) contra Helicobacter pylori.
Los ICA se determinaron por el método de inmunofluorescencia indirecta, con incubación prolongada (18 h) a 4°C17,41 en presencia de un inhibidor de proteasas (Inhprot I) (400 UI/mL de proteína, Facultad de Biología, Universidad de La Habana, Cuba). Se emplearon secciones de páncreas humano sobre láminas previamente gelatinadas. Las muestras de sueros fueron diluidas de forma seriada en PBS-Inhprot I (PBS-I, pH 7,4). Para el revelado se utilizaron como anticuerpos la IgG humana y la Fab2 humana de cabra marcada con fluoresceína (1:64, Kallestad, Austin, Tx, USA). Los títulos de ICA se expresaron en unidades JDF y se comparó la dilución final de cada suero positivo con una curva estándar de dilución de un suero de referencia suministrado por el Taller Internacional de Inmunología de la Diabetes. Los títulos de ICA iguales o mayores de 10 unidades JDF fueron considerados positivos. Nuestro laboratorio muestra una validez de 90 %, sensibilidad de 75 % y especificidad de 75 % en los talleres internacionales de mejoramiento del ICA.
Se realizó una estadística descriptiva de las variables clínicas de nuestra muestra, con el empleo de estadígrafos descriptivos como media y desviación estándar. Para detectar diferencias significativas entre los grupos estudiados en cuanto a las variables clínicas cuantitativas se realizó la prueba t de Student para muestras independientes. En el caso de las variables clínicas cualitativas y la frecuencia entre los grupos se utilizó la prueba exacta Fisher o Chi-cuadrado, según correspondió, para detectar diferencias entre los grupos. La prueba de correlación de rangos Spearman´s se aplicó para comparar el grado de correlación entre los niveles de anticuerpos contra HP e ICA.
Se consideró como significativo una p < 0,05 con el 95 % de confianza. Para realizar los cálculos y gráficos estadísticos se utilizó el paquete computacional SPSS versión 8.0.
Se observó una frecuencia de anticuerpos (IgG) contra Helicobacter pylori del 38 % (25/66) en los sujetos ICA+ y del 39,6 % (40/101) en los sujetos ICA negativos. No existe correlación entre los niveles de anticuerpos (IgG) contra HP e ICA.
No hubo diferencias entre los pacientes con diabetes mellitus (DM1, DM2 ICA- y DM2 ICA +) y los controles, en cuanto a la presencia de anticuerpos IgG contra Helicobacter pylori (tabla 1).
Tabla 1. Anticuerpos (IgG) contra Helicobacter pylori en la diabetes mellitus y controles
| Diabetes mellitus +/n (%) | Controles +/n (%) | |
| Anticuerpos (IgG) ]]> contra Helicobacter pylori | 31/65 (47,7) | 25/61 (40,9) |
+: Número de sujetos positivos. n: Total de individuos NS
Se encontró un alto porcentaje de anticuerpos (IgG) en los diabéticos tipo 1 (33 %, 7/21) en relación con los controles (14 %, 3/21), pero sin diferencias significativas.
En los familiares de primer grado de diabéticos tipo 1 (con presencia de ICA o sin ella) no encontramos diferencias en relación con los controles (9/41 [21,9 %]vs.25/61[40,9 %]) en cuanto a la frecuencia de anticuerpos contra Helicobacter pylori, a pesar que la misma fue un poco más baja en los primeros.
No existen diferencias significativas entre los diabéticos tipo 2 ICA+ e ICA- al compararlos con los controles adultos en cuanto a la presencia de anticuerpos contra Helicobacter pylori (tabla 2). No se observan diferencias con respecto a la edad y el sexo entre los grupos comparados.
Tabla 2. Anticuerpos (IgG) contra Helicobacter pylori en diabéticos tipo 2 (ICA + e ICA-) y contra adultos
| ]]> Control | |||
| DM2 ICA- +/n (%) | "DM2" ICA + +/n (%) | adultos +/n (%) | |
| Anticuerpos positivos contra Helicobacter pylori (IgG) | 11/20 (55,0) | 13/24(54,1) | ]]> 22/40 (55,0) |
DM2: Diabéticos tipo 2. "DM2": Diabéticos clasificados inicialmente como tipo 2 con presencia de ICA. +: Número de sujetos positivos n= Total de individuos.
Se muestra mayor frecuencia de anticuerpos contra Helicobacter pylori en los controles adultos en comparación con los niños (55 %, 22/40 vs. 14 %, 3/21, p= 0,0025). Al comparar la edad de los controles de niños y adolescentes con los controles adultos encontramos diferencias significativas (11,0 ± 7,4 vs 50,9 ±11,4, p < 0,0001).
En la tabla 3 se observan las frecuencias de anticuerpos (IgG) a Helicobacter pylori en diferentes países, las cuales no difieren de las encontradas en este estudio.
Tabla 3. Frecuencia de anticuerpos contra Helicobacter pylori diabéticos (tipo 1 y 2) y controles en Cuba en comparación con diferentes países
| Países | DM1 +/n (%) | DM2 +/n (%) | Controles +/n (%) |
| Cuba, 2001 | 7/21 (33) 4-15 años TD= 0 | 24/44 (54,5) ]]>
41-77 años TD =0-15 años | 3/21 (14) 1-14 años 22/40 (55) 35-75 años |
| España, 199842 | 38/80 (47) 16-55 años TD = 0-15 años | 33/100 (33) 17-71 años | |
| Italia, 199728 | 18/69 (26) | 17/310 (5,4) 1-20 | |
| 1-20 años TD =1-16 años | |||
| Holanda, 199644 | /45 | /98 | /159 |
| < 30 (15) | 20 % | ||
| 30-40 (20) | 10 % | ||
| 40-50 (35) | 40-50 (45) | 25 % | |
| 50-60 (63) | 50-60 (70) | 42 % | |
| 60-70 (75) | 35 % | ||
| Polonia,199643 | 4/11 (36) | 11/26 (42) | 71/100 (71) |
| 17-25 años | 35-80 años | Media de 48 años | |
| TD =1-5 años | TD =1-23 años |
En los últimos años se han encontrado algunas evidencias que apoyan la posible relación de la infección por Helicobacter pylori (IHP) y la diabetes mellitus.26-28,42-44 Diferentes investigadores han demostrado que las infecciones bacterianas constituyen uno de los agentes ambientales involucrados en la etiología de algunas de las enfermedades autoinmunes.18-21
Existe gran cantidad de factores ambientales que inducen la aparición de diabetes tipo 1 entre los cuales se encuentran agentes químicos, factores dietéticos e infecciones virales y recientemente se han incluido a las bacterias también como uno de estos factores.1-4,45
En este estudio no hallamos asociación entre la exposición a Helicobacter pylori (anticuerpos [IgG] contra HP) y la presencia de ICA, ni con la diabetes mellitus, el tipo de diabetes y los familiares de primer grado de diabéticos tipo 1. Otros estudios confirman nuestros resultados.42,43
Este es el primer informe sobre el estudio de la frecuencia de anticuerpos contra Helicobacter pylori en los diabéticos tipo 2 ICA+ y familiares de primer grado de diabéticos tipo 1. En la diabetes tipo 1 hubo mayor frecuencia de anticuerpos (IgG) contra HP en relación con los controles, aunque sin diferencias significativas, lo cual coincide con lo reportado por distintos autores.42,43
De Luis y otros42 encontraron mayor frecuencia de ICA en diabéticos tipo 1 positivos para los anticuerpos contra HP en comparación con los que presentaron ausencia de los anticuerpos contra HP (23,9 % vs. 5,9 %, p < 0,05). En cambio, en nuestro estudio no observamos diferencias con respecto a la presencia de anticuerpos contra HP entre los diabéticos y sujetos ICA positivos en comparación con los ICA negativos. De Luis y otros hallaron también que la presencia de anticuerpos contra HP estaba relacionada con la duración de la enfermedad, porque estos anticuerpos fueron más frecuentes en los diabéticos con una duración de la enfermedad de 0 a 3 años, por lo que es lógico que exista una mayor frecuencia de ICA en los sujetos con anticuerpos contra HP, ya que los ICA son más frecuentes cuanto más cercanos se esté al diagnóstico de la enfermedad, porque los mismos disminuyen con la duración de la diabetes tipo 1.10,11,46 En nuestro estudio, estos datos no se muestran por analizar los diabéticos tipo 1 solo al momento del diagnóstico.
Una posible explicación por la cual quizás no hemos encontrado asociación entre la frecuencia de anticuerpos contra Helicobacter pylori y la diabetes tipo 1 de diagnóstico reciente , así como con los ICA, pudiera deberse a que -como se menciona en algunos estudios- la IgG contra HP no necesariamente persiste por un largo tiempo, además pudieran existir sujetos con endoscopia positiva a Helicobacter aun con una serología negativa para este germen.47,48 Por lo tanto, de ocurrir una IHP, que sea capaz de desencadenar o inducir una respuesta autoinmune contra las células b en las etapas iniciales de la patogenia de la diabetes tipo 1, mucho antes del inicio clínico de la enfermedad, o de la presencia de marcadores de la autoinmunidad pancreática, sería poco probable encontrar una alta frecuencia de los anticuerpos (IgG) contra HP.
Algunos investigadores han encontrado una susceptibilidad genética para ser infectado por HP, entre los genes se encuentran algunos HLA-DR y DQA1* 0301 en pacientes con úlcera duodenal y gástrica positivos para HP,49-51 el DQA1* 0301 es uno de los genotipos de alto riesgo en el desarrollo de una diabetes tipo 1 de origen autoinmune.51-53 Por todo lo anteriormente expuesto, es posible que la infección por Helicobacter pylori en algunos sujetos pueda inducir el desarrollo de la diabetes tipo 1 cuando coincidan las susceptibilidades de ser infectados por HP y de desarrollar la enfermedad.
Por lo antes mencionado, analizamos la presencia de autoanticuerpos pancreáticos (ICA, anticuerpos antiinsulina [AAI], antiglutámico descarboxilasa [AGAD] y antitirosina fosfatasa [AIA2]) en niños no diabéticos positivos para Helicobacter pylori por la prueba de ureasa (n=10), para conocer si dicha infección es capaz de generar la producción de algunos de estos autoanticuerpos. Encontramos que ninguno de los niños presentó ICA, ni AAI. Sin embargo, el 20 y el 10 % de ellos presentaron anticuerpos anti-GAD65 y anti-IA2, respectivamente, por lo que sugerimos estudiar mayor número de muestra de niños con la infección por HP y realizar un seguimiento de los sujetos positivos para los anticuerpos asociados a diabetes tipo 1.
Nuestro grupo de trabajo, a pesar de estos resultados, no excluye la posibilidad que la IHP esté relacionada con el desarrollo de la diabetes tipo 1 de origen autoinmune, porque esta infección, además de producir, al nivel de la mucosa gástrica, daños que dan lugar a distintas afecciones, es capaz de estimular respuestas inmunes locales y sistémicas,50 e inducir la producción de g-interferón, otras citoquinas en sangre periférica o mucosa gástrica y la expresión de las moléculas MHC de clase II en la mucosa gástrica,35,52 lo que quizás pueda suceder también a nivel de las células b.
]]> Como en la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados,44,54,55 nosotros encontramos que la frecuencia de anticuerpos (IgG) contra Helicobacter pylori fue mayor en los grupos de mayor edad, estas diferencias quizás se deban a una mayor posibilidad de exposición a reinfecciones en los adultos. La forma de transmisión de la infección por Helicobacter pylori (IHP) no está bien determinada, se cree que sea por vía oral, de persona a persona, oral-fecal o ambas.54 Otros autores plantean que la adquisición de la IHP aumenta con la edad, está inversamente relacionada con la situación socio-económica, grupos familiares y es mucho más alta en países en vías de desarrollo.44,54En conclusión, no encontramos asociación entre la presencia de anticuerpos (IgG) contra Helicobacter pylori y los ICA en los grupos estudiados, ni contra HP e ICA, tampoco hubo diferencias en las frecuencias de anticuerpos contra Helicobacter pylori entre la diabetes mellitus y los controles, ni entre los familiares de primer grado de diabéticos tipo 1 y los controles, sin embargo, esta frecuencia está mucho más elevada en los controles adultos que en niños.
Este estudio fue subsidiado por el Ministerio de Ciencia, Tecnología y Medio Ambiente de Cuba (CITMA). Los autores desean expresar su agradecimiento por la asistencia brindada a los técnicos de laboratorio Lucia Chapel, Susana García, Angela Guerrero, Ayde Valverde y Marisol Hernández. Agradecemos también la colaboración brindada para la elaboración y realización de este trabajo a los institutos y hospitales que participaron en esta investigación.
66 ICA-positive patients were studied: 21 type 1 diabetics, 24 diabetics initially classified as type 2 and 21 first-degree relatives of type 1 diabetics. They were compared with 101 ICA-negative patients: 20 type 2 diabetics, 20 first-degree relatives, 21 children and 40 non-diabetic adult controls to analyze if the immunolgical response to H. pylori is associated with islet cell antibodies (ICA). The ICA were determined by the indirect immunofluorescence method with prolongued incubation and the levels of antibodies (IgG) versus H. pylori (HP) by an ELISA using a commercial kit. It was observed a frequency of antibodies (IgG) versus H. pylori of 38.0 % (25/66) in ICA-positive patients and of 39.6 % (40/101) in ICA-negative patients. No correlation was found between the presence of antibodies (IgG) versus H.pylori and the ICA in the studied groups. There were no differences as regards the presence of IgG anitbodies versus H. pylori between diabetes mellitus and the controls (47.7 % [31/65] vs. 40.9 % [ 25/61]). It was observed a high percentage of antibodies (IgG) vs. H. pylori in type 1 diabetics (33 %, 7/21) in relation to the controls (14 %, 3/21), but with no significant differences. The frequence of antibodies vs. Helicobacter in adult controls is higher than in children (55 %, 22/40 vs. 3/21, p=0.0025). The frequency of antibodies vs. H. pylori is much more elevated in the adult controls may be because of the greater possibility of exposure to reinfections. In spite of these results, we do not exclude the idea that the infection due to H. pylori is related to type I diabetes, since some studies suggest that IgG versus H. pylori does not persist for a long time.
Subject headings: HELICOBACTER PYLORI/immunology; DIABETES MELLITUS/complications; DIABETES MELLITUS, INSULIN-DEPENDENT/complications; RISK FACTORS; ENVIRONMENTAL RISKS; ISLETS OF LANGERHANS; AUTOANTIBODIES; IgG.
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Recibido: 25 de septiembre del 2001. Aprobado: 29 de noviembre del 2001.
Lic. Eduardo Cabrera Rode. Instituto Nacional de Endocrinología, Zapata y D, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba. CP10400. Correo electrónico: mailto:diabetes@infomed.sld.cu
1 Licenciado en Biología. Investigador Auxiliar. Jefe del Departamento de Inmunología. Instituto Nacional de Endocrinología.
2 Licenciado en Bioquímica. Aspirante a Investigador. Instituto Nacional de Endocrinología.
3 Licenciado en Biología. Clínica Médica II. Universidad de Roma "La Sapienza”. Italia.
4 Residente de Endocrinología. Instituto Nacional de Endocrinología.
5 Especialista de II Grado en Endocrinología. Investigador Agregado. Instituto Nacional de Endocrinología.
6 Profesor Asociado de Endocrinología. Coordinador de Investigaciones. Hospital de la Santa Cruz y San Pablo. Universidad Autónoma de Barcelona. España.
7 Jefe de Laboratorio. Clínica Médica II. Universidad de Roma "La sapienza" Italia.
8 Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II grado en Gastroenterología. Profesor Titular. Instituto Nacional de Gastroenterología. ]]>
9 Especialista de II grado en Endocrinología. Investigador Agregado. Instituto Nacional de Gastroenterología.
10 Especialista de I grado en Gastroenterología. Instituto Nacional de Gastroenterología.
11 Catedrático en Endocrinología. Director del Servicio de Diabetes, Endocrinología y Metabolismo. Clínica Médica II. Universidad de Roma "La sapienza". Italia.