Dr. Jeddú Cruz Hernández,1 Dra. Marelis Yanes Quesada,2 Dra. Pilar Hernández García,3 Dra. Ariana Isla Valdés 4 y Dra. Silvia Elena Turcios Tristá5
Se realizó una amplia revisión acerca de los tumores funcionales del ovario, y fueron los tumores estromales y de los cordones sexuales los que presentan con mayor frecuencia esta característica. A su vez, los tumores funcionales del ovario pueden secretar diferentes hormonas, tales como, estrógenos, andrógenos, gonadotropina coriónica y hormonas tiroideas, entre otras, lo cual está en dependencia de la variante histológica de que se trate. Finalmente, se hace referencia a los síndromes paraneoplásicos causados por algunas neoplasias ováricas, de los cuales el más frecuente es la hipercalcemia tumoral.
Palabras clave: Tumores funcionales ovario.
En el ovario, por su complejo desarrollo embriológico, pueden aparecer tumores de muy variada histología, cada uno de los cuales tendrá un comportamiento biológico específico, lo cual determinará sus diferentes características clínicas.
Según la clasificación de la OMS de 1995, los tumores ováricos pueden dividirse histológicamente en 3 grandes grupos:1,2
Los TECS son un grupo heterogéneo de tumores, que se desarrollan a partir de los componentes no germinativos gonadales, como la granulosa, la teca, las células de Sertoli y las de Leydig. La mayoría de estos tumores aparecen antes de los 40 años de edad, y con mucha frecuencia son benignos o de muy baja malignidad. En el caso de los malignos, estos representan el 2 % de todos los tumores malignos del ovario.3,4
Los TECS pueden producir una variada cantidad de hormonas esteroideas con acciones estrogénicas o androgénicas, por lo que se consideran neoplasias funcionales, y esto facilita su diagnóstico precoz, ya que las manifestaciones clínicas que se producen como consecuencia de la temprana hipersecreción hormonal, inducen al paciente a acudir rápidamente a la consulta y la enfermedad generalmente se diagnostica en sus estadios incipientes.3,4 El cuadro clínico resultante de la actividad endocrina del tumor va a depender de:4
Así, si estamos ante una paciente prepúber, y el tumor que presenta produce estrógenos de forma abundante, esta presentará una pubertad precoz periférica isosexual, mientras que, si por el contrario, la producción es de andrógenos, se producirá una variante de pubertad precoz periférica heterosexual.5-7 En el caso de que el tumor aparezca en la etapa pospuberal y secrete estrógenos, la mujer pudiera quejarse de cambios en el patrón menstrual, y referir, hiperpolimenorrea, y hasta metrorragia. Si la secreción fuera de andrógenos, pudiera producirse, en este caso, la virilización de la mujer (presencia de hirsutismo, voz grave, acné, alopecia frontotemporal, clitoromegalia y amenorrea, entre otros hallazgos clínicos), cuya intensidad dependería de la cantidad de hormonas masculinas liberadas por el tumor.8,9
Por su parte, si el tumor aparece durante la posmenopausia y sintetiza estrógenos, aparecerá un sangrado posmenopáusico y pudieran activarse también algunos tipos de cáncer hormonodependiente que se presentan con mayor frecuencia a esta edad, como el de endometrio y el de mama. Si por el contrario, la síntesis fuera de andrógenos, ocurrirá, al igual que en la mujer fértil, la virilización de la mujer posmenopáusica.9,10
Los TECS pueden ser subdivididos, teniendo en cuenta el tipo histológico celular predominante, en 4 grupos mayores:4
Son las neoplasias más frecuentes de este gran grupo, representan el 70 % del total de los tumores estromales, y la máxima incidencia se encuentra entre los 45 y los 55 años, aunque se reconocen 2 tipos fundamentales, uno juvenil y otro del adulto. Son tumores habitualmente unilaterales, de color amarillento y de superficie lisa lobulada, cuyo tamaño puede variar desde unos pocos milímetros hasta 20 cm o más de diámetro, y que pueden producir hormonas femeninas o masculinas (efecto virilizante sobre la mujer); no obstante, los que producen estrógenos son los que se encuentran con mayor frecuencia, representando las tres cuartas partes de los tumores de la granulosa. Así, los tumores de células de la granulosa poseen una actividad endocrina análoga a la de las células foliculares normales, específicamente, a la de las células de la granulosa folicular.11,12
Se acepta que son tumores con bajo grado de malignidad, histológicamente constituidos por elementos celulares que recuerdan a los de la capa granulosa del folículo ovárico o a sus predecesores genéticos, de lenta evolución y diseminación preferentemente local. Su comportamiento como neoplasia se rige por el principio general de que la malignidad disminuye al aumentar la diferenciación. Se dice que el pronóstico, en general, es bueno y que son infrecuentes las recurrencias después del tratamiento, cuando se diagnostican en estadios poco avanzados.11-13
En relación con las manifestaciones endocrinas, en la variante juvenil, que representa el 5 % de los casos de los tumores de la granulosa y cuya edad media de presentación es de 8 a 9 años, se encuentra pubertad precoz periférica isosexual en el 80 % de las pacientes, con desarrollo mamario variable, aparición de vello pubiano y axilar, y desarrollo también variable de los órganos genitales internos y externos.14,15 En ocasiones, la telarquia prematura puede ser el único signo de hiperestrogenismo, y es importante su diferenciación de la telarquia precoz fisiológica que, a diferencia de la primera, no se acompaña de otros signos de desarrollo puberal y, además, el diámetro mamario no excede los 3 cm (estadio II de Tanner) en este último caso.12 Es raro que ocurra virilización en estas pacientes, esta se observa fundamentalmente cuando el tumor aparece en niñas posmenárquicas, y puede presentarse entonces clitoromegalia, hirsutismo, acné y cambio en el tono de la voz, que se torna más grave.15,16 Otras manifestaciones clínicas pueden ser, dolor en hemiabdomen inferior y aumento del perímetro abdominal, ya sea por la presencia de un tumor abdominal palpable y/o de ascitis.15,16
Se ha observado que la variante juvenil se asocia, en ocasiones, con la enfermedad de Ollier (encondromatosis múltiple) o con el síndrome de Maffuci (discondrodisplasia),17 y también, en algunos casos, con el síndrome de Li Fraumeni, en el cual se presenta una tumorigénesis exacerbada, condicionada por la existencia de una mutación en el codon 336 del exón 10 del gen p53, y aparecen neoplasias malignas como, sarcomas, cáncer precoz de mama, tumores cerebrales y carcinoma infantil adrenocortical, entre otras.18 En el 10 % de los casos puede ocurrir la torsión y/o ruptura del tumor y la consecuente aparición de un cuadro de abdomen agudo. La ruptura tumoral intraperitoneal hemorrágica, la que está favorecida por la naturaleza muy vascularizada del tumor, puede simular un embarazo ectópico roto.17
En la variante del adulto y cuando el tumor secreta estrógenos, se producen alteraciones del ciclo menstrual (hiperpolimenorrea o metrorragia) en las mujeres en edad fértil y en las posmenopáusicas, sangrado ginecológico debido a hiperplasia simple endometrial o menos frecuentemente a adenocarcinoma bien diferenciado de endometrio (10 % de los casos). También puede verse en las mujeres de mayor edad, un incremento de la maduración del epitelio escamoso del exocérvix y de la vagina (aumento de la cornificación), de la rugosidad de las paredes de esta última, y de la tensión mamaria, lo que se correlaciona con el aumento de los niveles estrogénicos en sangre y orina.12,19-21 Asimismo, algunos autores informan que ante la presencia en una mujer adulta de la tríada clínica caracterizada por sangrado ginecológico anormal, tumor abdominal palpable y dolor abdominal, debe descartarse siempre la presencia de un tumor de las células de la granulosa.21 De forma infrecuente y si el tumor produce andrógenos, se puede presentar como única manifestación un hirsutismo moderado o severo, o una virilización franca, con todo su cortejo clínico sintomático.4
En raras ocasiones, los tumores de las células de la granulosa se asocian simultáneamente con otros tipos de neoplasias ováricas como, los tumores superficiales del ovario (cistoadenoma o cistoadenocarcinoma serosos o mucinosos) o un quiste dermoide (teratoma quístico maduro).22
]]> En cuanto a la hormonología de estos tumores, los marcadores habituales utilizados en su evaluación y seguimiento han sido los niveles de estradiol plasmático y de inhibina (subunidad alfa), siendo esta última el principal marcador tumoral de las neoplasias estromales ováricas,12,20,21,23 dado que se encuentra elevada en el 17 a 80 % de los casos; 20 sin embargo, su elevación no es un evento exclusivo de esta situación clínica, ya que esta hormona también puede estar aumentada cuando se presentan otros tipos de tumores ováricos, como son, las neoplasias epiteliales mucinosas del ovario. Además, la interpretación de su incremento como algo anormal en las mujeres jóvenes, debe hacerse de forma muy cuidadosa, dado que sus concentraciones varían a lo largo del ciclo menstrual, por lo que se recomienda que en estas pacientes la medición de la hormona se haga inmediatamente después de la menstruación, cuando se produce el nadir de secreción de la inhibina.21Por su parte, los niveles de estradiol pueden ser útiles también para valorar la respuesta al tratamiento y la aparición de diseminación o de una posible recurrencia tumoral; no obstante, el 30 % de los tumores de células de la granulosa no producen hormonas esteroideas, o en otros casos, los niveles de producción hormonal son tan bajos que no pueden ser usados para la valoración del seguimiento de estos tumores.12,20 Otro marcador tumoral de este tipo de neoplasia, es la hormona antimülleriana, la cual suele elevarse incluso 12 meses antes de la recaída tumoral clínica o radiológica.12,17
Son menos frecuentes que los tumores de la granulosa y aparecen generalmente en la cuarta o quinta década de la vida, en torno a la menopausia, aunque pueden presentarse a cualquier otra edad. Casi siempre son unilaterales, de tamaño variable, que va desde muy pequeño hasta suficientemente grande como para que el tumor pueda ser palpado a través de las cubiertas abdominales, y están compuestos por elementos celulares semejantes a los de la teca interna del folículo de De Graaf, sobre todo, por su contenido lipídico, y son en su mayoría benignos.24-26
Estos tumores se asocian, en ocasiones, con el síndrome de ovario poliquístico, y pueden producir estrógenos e inducir la aparición de una pubertad precoz periférica isosexual, cuando aparecen en la niña, o provocar sangrado uterino irregular en la mujer adulta fértil y asociarse en el 21 % de los casos con adenocarcinoma endometrial en la mujer posmenopáusica.24-26 También pueden ser no funcionales, y cuando tienen un comportamiento maligno se acompañan, con frecuencia, de síndrome de Meigs (tumor ovárico, ascitis y edema pleuropulmonar).25,27
Dado que es casi imposible encontrar tumores estromales o mesenquimatosos del ovario que contengan solamente células de Sertoli o solo células de Leydig, y lo más frecuente, con mucho, es que se presenten tumores conteniendo estos 2 tipos celulares en una cantidad variable, cabe la posibilidad de hacer una unificación terminológica y referirse a estos tumores como de las células de Sertoli-Leydig.28,29 Conocidos también con el nombre de androblastomas o arrenoblastomas, estas neoplasias son los tumores ováricos virilizantes más frecuentes en mujeres de 13 a 40 años 30,31 y constituyen el 10 % de los tumores estromales del ovario y, aproximadamente, el 0,2-0,5 % de todos los tumores ováricos.28,29
Los tumores de las células de Sertoli-Leydig del ovario se caracterizan por estar orientados estructuralmente y, a menudo, también funcionalmente, en sentido masculino, aunque, ocasionalmente, pueden producir estrógenos y en un 20 % de los casos son inertes. Macroscópicamente, son tumores bien circunscritos, solitarios (unilaterales) y de moderado tamaño; mientras que microscópicamente, son similares a los tumores de Sertoli del testículo y contienen ambos tipos celulares, células de Sertoli y de Leydig, en una proporción variable y con diferentes grados de diferenciación.28,29,31,32 Este tipo de neoplasia ha sido clasificada, de acuerdo con su histología, por la OMS, en tumores bien diferenciados, de diferenciación intermedia, poco diferenciados con aspecto retiforme, y mixtos.31
Dado el hecho de que las células que componen este tipo de tumor tienen un mismo origen que las células testiculares productoras de andrógenos y son muy similares a ellas, estas neoplasias producen hormonas masculinas con mucha frecuencia, por lo que clínicamente aparece en el 70-80 % de los casos una virilización progresiva caracterizada por oligomenorrea, primeramente, y luego, por amenorrea franca, además de voz ronca, hirsutismo, acné, alopecia frontotemporal, clitoromegalia y más tardíamente, y si se deja evolucionar la enfermedad, atrofia mamaria y uterina, y hábito masculino.24,29,32 También puede presentarse dolor abdominal, aumento de volumen del abdomen, y hasta un cuadro abdominal agudo, debido a torción o ruptura del tumor.31
En cuanto al tipo específico de andrógeno que producen, se informa que la testosterona es la hormona que con mayor frecuencia y en mayor cantidad secretan estos tumores, aunque también pueden sintetizar androstenediona y 17-OH progesterona, y algunos, incluso, alfafetoproteína o gonadotropina coriónica. En muy raras ocasiones estos tumores secretan estrógenos y producen manifestaciones de hiperestrogenismo. Se dice, que debe descartarse la presencia de un tumor productor de andrógenos, cuando los niveles de testosterona periférica excedan los 2 ng/mL y/o los de testosterona de la vena ovárica, los 20 ng/mL, acompañado esto de la presencia de un tumor, en particular si este es menor que 5 cm de diámetro.23,28 En general, los arrenoblastomas se consideran neoplasias de bajo potencial maligno, por lo que en la mayoría de los casos el pronóstico es bueno y la sobrevida a los 5 años es de un 70 a un 90 %.28,29,33
También conocidos como tumores de Grawitz, tumores hipernefroides o corticosuprarrenalomas, por contener residuos de corteza suprarrenal en su histología, son neoplasias estromales del ovario, en su mayor parte de gran tamaño (de 8 cm en adelante), que afectan fundamentalmente a mujeres adultas con una edad promedio de 47 años, es frecuente su aparición en la posmenopausia, y el 20 % son malignos. En el 70-80 % de los casos el tumor tiene una actividad androgénica y son virilizantes, mientras que en el 20 % de las pacientes se aprecia actividad estrogénica, y aproximadamente en el 10 % de los casos aparece un síndrome de Cushing, que puede acompañarse de diabetes mellitus franca.24,34
Estos tumores raros, que constituyen menos del 0,1 % de todas las neoplasias ováricas, pueden producir una gran variedad de hormonas, tales como: testosterona, androstenediona, estrógenos, cortisol, eritropoyetina, prorrenina y con menor frecuencia, progesterona.34-36 A diferencia de otros tumores ováricos virilizantes, como el de células de Sertoli-Leydig, que evidencia una secreción predominante del andrógeno testosterona, los corticosuprarrenalomas también secretan a la par que testosterona, el andrógeno androstenediona, lo que en algunos casos puede ayudar a diferenciar ambos tipos de tumores antes de que se disponga del estudio histológico.34,37
También conocido con el nombre de quiste dermoide benigno, es la neoplasia ovárica benigna más común y se deriva de las células germinales, que puede estar constituido por una gran variedad de tejidos maduros y, en relación con la producción hormonal, puede comportarse como un tumor carcinoide o como una neoplasia secretora de hormonas tiroideas. Este último recibe el nombre de estruma ovárico, constituye el 3 % de los teratomas benignos del ovario y puede producir una verdadera tirotoxicosis.9,24,38 En muy raras ocasiones se observan teratomas ováricos inmaduros. Estos se comportan como verdaderas neoplásicas ováricas malignas y contienen en su interior elementos neurales inmaduros, y es la cantidad de este tejido inmaduro la principal determinante del grado de malignidad tumoral en estos casos.39
El estruma ovárico es un teratoma monodermal o altamente especializado, en el cual el tejido tiroideo bien diferenciado constituye más de la mitad del tumor (en algunos casos hasta el 80 % del total). Muy frecuentemente tiene un comportamiento benigno, aunque los cambios malignos ocurren en la tercera parte de los casos, y se presenta con mayor frecuencia entre la quinta y la sexta década de la vida, siendo extremadamente raro antes de la pubertad. Con frecuencia, se palpa una masa tumoral anexial unilateral que se corresponde con la presencia del tumor ovárico, y existe una tirotoxicosis franca en el 8 % de los casos.40-43
Los teratomas maduros ováricos también pueden contener células neuroendocrinas con actividad hormonal, lo que se corresponde con la presencia de carcinoides primarios del ovario asociados a estos tumores teratomatosos.24,44 Estos carcinoides son morfológicamente idénticos a los del tracto gastrointestinal o respiratorio, y tienen un escaso potencial de malignidad. La variante histológica de carcinoide más comúnmente asociada con los teratomas ováricos, es el carcinoide de tipo mucinoso, que suele ser unilateral y generalmente no produce un síndrome carcinoide, pues pocas de sus células componentes muestran una positividad inmunohistoquímica para serotonina, cromogranina y sinaptofina. Por el contrario, cuando está presente la variedad insular de carcinode, sí aparece una clínica florida.44-47
También pueden encontrarse teratomas que albergan en su interior tejido tiroideo y células neuroendocrinas, por lo que reciben el nombre de carcinoides estrumales. El tejido tiroideo de estos tumores está bien diferenciado y organizado en formaciones foliculares que contienen material coloideo, mientras que el componente carcinoide puede presentar un patrón insular, trabecular o mucinoso. Estos tumores, de forma característica, muestran positividad para cromogranina A en algunas células aisladas (neuroendocrinas) e inmunoexpresión positiva para tiroglobulina en el material coloideo. Es muy infrecuente en estos casos la existencia de un síndrome carcinoide o de manifestaciones de hiperfunción tiroidea, así como de afectación extraovárica y metástasis a distancia, por lo que se consideran tumores de muy bajo potencial maligno.48,49
Es un tumor maligno derivado de las células germinales del ovario que puede surgir en una gónada normal o disgenética (asociado con un gonadoblastoma) y es de alto grado de malignidad. Dado que el 5 % de sus células componentes pueden ser sincitiotrofoblásticas, esta neoplasia puede producir gonadotropina coriónica y provocar manifestaciones de hiperestrogenismo, que irían desde una pubertad precoz periférica isosexual en la niña prepúber, hasta un sangrado posmenopáusico en la mujer climatérica. Con menos frecuencia este tipo de tumor puede producir manifestaciones androgénicas.24,50
Son tumores extremadamente raros en su forma pura, pero focos de ellos son más frecuentes, sobre todo, cuando se presentan tumores mixtos primitivos de células germinales. En el caso específico del coriocarcinoma, también es muy rara la variante ovárica primaria, ya que con mayor frecuencia son causados por metástasis procedentes de un coriocarcinoma uterino. Tanto el carcinoma embrionario como el coriocarcinoma ovárico pueden producir gonadotropina coriónica y, consecuentemente, cuadros clínicos como la pubertad precoz y los sangrados irregulares de origen endometrial.24,51
Finalmente, queremos hacer una pequeña referencia al síndrome paraneoplásico endocrino (paraendocrino) o de secreción hormonal ectópica producido por algunos tumores ováricos. El término de síndrome paraendocrino se ha usado para referirse a una situación clínica en la cual una neoplasia, benigna o maligna, surgida de un tejido no endocrino se acompaña de evidencia clínica o a veces solo biológica, de producción de algún tipo de hormona, o simplemente cuando aparecen asociados con algunos tumores no endocrinos, cuadros clínicos que remedan los producidos por la hipersecreción de algunas hormonas, sin que sea posible comprobar la presencia de estas en estos últimos casos.24,52,53
Con frecuencia, el síndrome paraneoplásico endocrino constituye la primera manifestación de la enfermedad tumoral que afecta al paciente y luego de la exéresis del tumor, la medición hormonal puede usarse para valorar la curación del individuo y también para diagnosticar una recaída tumoral.54 Entre estos síndromes se encuentran:
A wide review on the functional ovarian tumors was made. The stromal tumors and those of the sexual cords presented this characteristic more frequently. The functional ovarian tumors may secrete different hormones such as estrogens, androgens, chorionic gonadotropin and thyroid hormones, among others, depending on the histological variant. Finally, reference was made to the paraneoplastic syndromes caused by some ovarian neoplasias, of which tumoral hypercalcemia is the most common.
Key words: Functional ovarian tumors.
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Recibido: 22 de mayo de 2007. Aprobado: 21 de septiembre de 2007.
Dr. Jeddú Cruz Hernández. Hospital Ginecoobstétrico "América Arias", Vedado, municipio Plaza, Ciudad de La Habana, Cuba. E mail: celsocruz@infomed.sld.cu