Papel de la testosterona y el cortisol en el síndrome metabólico y la diabetes mellitus tipo 2
Role of testosterone and cortisol in metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus
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Aimée M. Álvarez Álvarez;I Roberto M. González Suárez;II Miguel A. Marrero FalcónIII
IMáster en Bioquímica. Investigadora Auxiliar. Asistente. Instituto Nacional de Endocrinología (INEN). Ciudad de La Habana, Cuba.
IIEspecialista de II Grado en Bioquímica Clínica. Doctor en Ciencias Médicas. Investigador Titular. Profesor Consultante. INEN. Ciudad de La Habana, Cuba.
IIIEspecialista de I Grado en Endocrinología. Especialista de I Grado en Medicina General Integral. INEN. Ciudad de La Habana, Cuba.
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INTRODUCCIÓN: el síndrome metabólico y la diabetes mellitus tipo 2 son trastornos metabólicos que han sido ampliamente abordados en la literatura científica por su alta incidencia, así como la alta morbilidad y mortalidad que a ellos se asocia. En los últimos años se han explorado nuevos elementos de posible impacto en su fisiopatogenia, dentro de los que se destacan los esteroides sexuales y los glucocorticoides. En este trabajo se revisaron y comentaron los conocimientos más actuales sobre el papel de la testosterona y el cortisol en la fisiopatogenia del síndrome metabólico y de la diabetes mellitus tipo 2 en los hombres.
DESARROLLO: la testosterona desempeña un papel importante en la modulación de la sensibilidad a la insulina y en la homeostasis de la glucosa, de manera que en los hombres, los niveles bajos de testosterona resultan un elemento predictor de la diabetes mellitus tipo 2 y del síndrome metabólico. Se ha establecido la existencia de una relación bidireccional y reversible entre la deficiencia de andrógenos y la adiposidad, así como entre la deficiencia de andrógenos y la resistencia a la insulina. Se sugiere que los niveles bajos de testosterona podrían predisponer a la obesidad abdominal, que provoca una alteración del metabolismo de los ácidos grasos, lo cual a la vez promovería la resistencia a la insulina. La secreción de cortisol y la de testosterona están interrelacionadas y tienen efectos inversos sobre la resistencia a la insulina. En la obesidad abdominal el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal se hipersensibiliza lo cual provoca aumento frecuente de la secreción de cortisol y disminución de la secreción de esteroides sexuales. Por otro lado, un aumento desproporcionado de la respuesta fisiológica al estrés, induce un incremento de la secreción de cortisol que podría a su vez causar la aparición de la resistencia a la insulina y del síndrome metabólico. Uno de los mecanismos patogénicos de la resistencia a la insulina es el flujo aumentado de ácidos grasos que llega al hígado a partir del metabolismo de la grasa visceral. La relación cortisol/testosterona modula, entre otras hormonas, la acumulación de la grasa visceral; ha sido asociada, en hombres, a la mortalidad y la incidencia de enfermedades cardiovasculares isquémicas, a través de una alteración de los componentes del síndrome metabólico. Esta razón pudiera ser un indicador temprano de la resistencia a la insulina y del síndrome metabólico. Este elemento introduce una nueva dimensión dentro de la fisiopatogenia del síndrome metabólico que merece ser estudiada, con la finalidad de incrementar las potencialidades diagnósticas y terapéuticas en este campo.
Palabras clave: testosterona, cortisol, diabetes mellitus, síndrome metabólico, resistencia a la insulina.
ABSTRACT
INTRODUCTION: metabolic syndrome and the type 2 diabetes mellitus are metabolic disorders fully approached in scientific literature due to its high incidence, as well as its association with a high morbidity and mortality. In past years new elements of potential impact in its physiopathology have been reviewed including the sexual steroids and the glucocorticoids. In present paper were reviewed and discussed the more current knowledges on the testosterone and cortisol role in the physiopathology of metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus in men. ]]> DEVELOPMENT: testosterone plays a significant role in modulation of sensitivity to insulin and in glucose homeostasis because of in men the low levels of testosterone are a predictor element of type 2 diabetes mellitus and of the metabolic syndrome. A bidirectional and reversible relation between androgen deficiency and the adiposity, as well as between the androgen deficiency and insulin resistance have been established. Authors suggest that low levels of testosterone could predispose to abdominal obesity provoking an alteration of fat acid metabolism, which at the same time will promote the insulin resistance. Cortisol and testosterone secretion are interrelated and have inverse effects on insulin resistance. In abdominal obesity the adrenal-hypophyseal-hypotalamic axis is hypersensitive leading to a frequent increase of cortisol secretion and a decrease of sexual steroids secretion. Besides, a disproportionate increase of stress-physiologic response induces a cortisol secretion increase which could at the same time, to provoke the insulin resistance and the metabolic syndrome. One of the pathogenic mechanisms of insulin resistance is the increased flow of fat acids arriving to liver from the visceral fat metabolism. The cortisol/testosterone relation modulates among other hormones the visceral fat accumulation has been associated in men, with mortality and with the incidence of ischemic cardiovascular diseases through an alteration of the metabolic syndrome components. This fact could be an early indicator of insulin resistance and of metabolic syndrome. This element introduces a new dimension within the metabolic syndrome physiopathology deserving be studied to increase the diagnostic and therapeutical potentials in this field.
Key words: testosterone, cortisol, metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, insulin resistance.
INTRODUCCIÓN
La resistencia a la insulina (RI) y el síndrome metabólico (SM) constituyen factores de riesgo importantes de enfermedades de alta morbilidad y mortalidad como la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y las enfermedades cardiovasculares.1,2 ]]>
Existe un conjunto bien definido de trastornos clínicos y metabólicos que constituyen componentes del síndrome metabólico en la mayoría de las sistemáticas de diagnóstico, como la resistencia a la insulina, los trastornos de la tolerancia a los carbohidratos, la obesidad abdominal, la hipertrigliceridemia, los bajos niveles de HDL colesterol y la hipertensión arterial. Además de estos componentes clásicamente contemplados dentro del SM, en los últimos años se han considerado otros elementos de posible impacto en la fisiopatología de este síndrome, como son los esteroides sexuales y los glucocorticoides. Algunos autores proponen considerar el hipogonadismo masculino como una condición asociada al SM,3 así como se ha planteado que el SM es similar a un síndrome de Cushing subclínico atendiendo a los trastornos del metabolismo del cortisol que lo acompañan.4,5La resistencia a la Insulina (RI) es un factor central dentro de la fisiopatogenia del SM y de la DM2. La relación entre los andrógenos y la resistencia a la insulina constituye un tema de interés en la actualidad.
RELACIÓN DE LA TESTOSTERONA CON LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA
Estudios realizados por nuestro grupo de trabajo, en modelos experimentales, han mostrado que la testosterona modula la sensibilidad a la insulina, la tolerancia a la glucosa y que además tiene efecto sobre la secreción de insulina de los islotes pancreáticos aislados.6,7
Se sabe que existe dimorfismo sexual en la relación entre la testosterona y la sensibilidad a la insulina. En los hombres, el hipoandrogenismo ha sido asociado con la resistencia a la insulina, mientras que en las mujeres esta se asocia con el hiperandrogenismo.1-5,8-12
En una serie de estudios transversales se ha establecido una relación inversa entre los niveles basales de testosterona y de insulina en hombres independientemente de la edad, la obesidad, el índice de masa corporal,8,9,13-15 y de los niveles de la proteína transportadora de esteroides sexuales (SHBG).13 También un estudio de caso-control, en el que se conformaron 2 grupos de hombres sanos, atendiendo al nivel de testosterona total (£ 11,8 nmol/L y > 11,8 nmol/L) y pareados por edad y etnia, mostró que existe una asociación inversa entre los niveles séricos de testosterona y la resistencia a la insulina.16 Por otro lado, la suspensión de la administración de testosterona a hombres jóvenes con hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático, produce una reducción de la sensibilidad a la insulina, sin que en ello medien cambios en la composición corporal.17 Todos estos elementos sugieren que la testosterona desempeña un importante papel en la modulación de la sensibilidad a la insulina.
Un estudio transversal realizado por Pitteloud y otros, en el que se reclutaron hombres con edades comprendidas entre los 39 y los 69 años, con distintos niveles de tolerancia a la glucosa (45 % de sujetos con tolerancia normal, 20 % de sujetos con tolerancia alterada y 35 % de pacientes diabéticos tipo 2), mostró la existencia de una correlación positiva entre los niveles séricos de testosterona y la sensibilidad a la insulina. Esta correlación fue constatada para un amplio rango de valores de testosterona que comprendió desde 3 hasta 31 nmol/L, o sea, tanto para valores de testosterona normales como bajos.18 ]]>
En estudios realizados en la década de los noventa se encontró que los hombres con DM2 presentaban niveles de testosterona inferiores a los sujetos sanos de igual peso,10,19 lo cual vinculó la deficiencia de testosterona y la diabetes. En concordancia con esto, se ha encontrado que en hombres con DM2 la terapia de reemplazo con testosterona produce una disminución de los niveles de hemoglobina glicosilada,20 lo cual sugiere una importante función de la testosterona en los mecanismos involucrados en el control metabólico de esos pacientes; mientras que la deprivación androgénica en hombres con cáncer de próstata ocasiona un deterioro en la sensibilidad a la insulina y un incremento en el riesgo de padecer DM2 y enfermedad arteriosclerótica,21 y empeora el control glicémico en hombres con DM2.22Una serie de importantes estudios prospectivos y de intervención han mostrado que la deficiencia de testosterona (total o biodisponible) resulta un elemento predictor de la DM2 y del síndrome metabólico en hombres.23-29 En correspondencia con esto se ha descrito una asociación inversa entre los niveles de testosterona plasmática y la gravedad del síndrome metabólico.30
Por otro lado, los resultados de un metanálisis, realizado en 2006, que incluyó los resultados de 43 estudios (algunos prospectivos y otros transversales), que incluían un total de 6 427 hombres, y que fueron publicados en revistas indexadas en EMBASE y MEDLINE entre 1966 y 2005, demuestran que en los hombres los niveles altos de testosterona comprendidos dentro del rango normal, se asocian a una disminución del riesgo de padecer diabetes tipo 2.31 Todos estos resultados demuestran que la testosterona desempeña un papel central en la homeostasis de la glucosa y sugieren que el mantenimiento de niveles adecuados de esta hormona debe ser de especial interés en la práctica médica, con el fin de prevenir y(o) retrasar la aparición de la DM2 y otros trastornos metabólicos, y que los pacientes hipogonádicos que llegan inicialmente a las consultas de reproducción deben ser sometidos a una evaluación metabólica.
RELACIÓN DE LA ADIPOSIDAD CON LOS NIVELES DE ANDRÓGENOS Y LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA
Se ha explorado el papel de la adiposidad y el metabolismo lipídico en el contexto de la androgenicidad y de la sensibilidad a la insulina. Es conocido que en los hombres los niveles de testosterona y la adiposidad se asocian inversamente,8,11,18,23,32-35 y que la deprivación androgénica incrementa la adiposidad y la resistencia a la insulina;36,37 mientras que la terapia de reemplazo con testosterona disminuye la adiposidad38,39 y mejora la sensibilidad a la insulina en hombres obesos y en hombres con niveles bajos de testosterona.38,40,41 De forma tal que existe una relación bidireccional y reversible entre la deficiencia de andrógenos y la adiposidad y entre la deficiencia de andrógenos y la resistencia a la insulina. Sin embargo, se discute la forma en que se vinculan estos 3 aspectos.
Algunos autores han reportado que la correlación entre los niveles de testosterona y la sensibilidad a la insulina deja de ser significativa o se atenúa cuando se controla el índice de masa corporal (IMC);18 mientras que otros autores reportan la existencia en hombres de una relación independiente de la adiposidad y la testosterona con la resistencia a la insulina y los valores de glucosa, que persiste aun cuando se tiene en cuenta el IMC,14,31 lo cual refuerza la idea de que la relación entre la androgenicidad y la sensibilidad a la insulina es independiente de la adiposidad.
Desde otro punto de vista, se valora la posibilidad de que la testosterona module la sensibilidad a la insulina a través de cambios en los parámetros de adiposidad (principalmente de adiposidad visceral) y(o) en el metabolismo de las grasas. Según resultados de estudios in vitro, se ha reportado que la testosterona es capaz de regular la vía de diferenciación de células madres ya sea en adipocitos o en células musculares;42 y que la testosterona promueve la lipólisis mediada por catecolaminas, mediante un aumento del número de receptores beta 3 adrenérgicos en células precursoras de adipocitos de ratas.43
Así mismo se ha reportado que en ratas machos, la castración reduce la lipólisis, lo cual se revierte cuando se les suministra testosterona en dosis fisiológicas.44 Adicionalmente, los niveles bajos de testosterona predisponen a la adiposidad central45 y visceral.46 En los hombres la testosterona estimula la lipólisis de los depósitos de grasa visceral47 e inhibe la entrada de triglicéridos en los adipositos,48,49 que actúa posiblemente sobre la actividad de la lipasa lipoproteica. Se ha planteado que la testosterona regula la composición corporal, que promueve la formación de masa muscular y disminuye la de masa grasa.50 En 2 estudios han encontrado que el tratamiento con testosterona, en hombres con obesidad central, provoca una inhibición de la actividad de la lipasa lipoproteica en el tejido adiposo abdominal, lo cual hace que disminuya la captación de triglicéridos en los reservorios de grasa central.48,49 De esta forma, los niveles bajos de testosterona podrían predisponer a la obesidad visceral y provocar una alteración del metabolismo de los ácidos grasos, lo cual a su vez promovería la resistencia a la insulina.51 ]]>
Los resultados preliminares de un estudio realizado por nuestro grupo de trabajo muestran que en un grupo de hombres con alteración de la tolerancia a los carbohidratos, existe un aumento significativo de los parámetros de adiposidad (circunferencia de la cintura, circunferencia de la cadera, índice cintura/cadera e IMC) en los sujetos con niveles de testosterona bajos (menores de 8,4 nmol/L) con respecto a los sujetos con niveles de testosterona iguales o mayores que 8,4 nmol/L (publicación en preparación). Esta diferencia, sin embargo, no fue constatada en ausencia de trastornos de la tolerancia. Todo esto vincula al hipogonadismo, la adiposidad abdominal y los trastornos de la tolerancia a la glucosa, quizá por medio de los trastornos de la sensibilidad a la insulina.
RELACIÓN TESTOSTERONA-CORTISOL SOBRE LA REGULACIÓN DE LA GRASA VISCERAL
El cortisol es otra de las hormonas involucradas, al igual que la testosterona, en la diferenciación, función y distribución del tejido adiposo. La secreción de cortisol y la de testosterona están interrelacionadas, se sabe que estas 2 hormonas tienen efectos diferentes sobre la resistencia a la insulina. Uno de los efectos provocados por el cortisol es la inhibición de la secreción de testosterona.52 El cortisol promueve la síntesis de glucosa hepática y de lípidos, mientras que inhibe la síntesis del glucógeno y la secreción de insulina.53 El cortisol además interfiere a distintos niveles con la acción de la insulina, por lo que su exceso puede inhibir la efectividad de las acciones periféricas de la insulina.54
En la obesidad abdominal, el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) se hipersensibiliza, lo cual provoca aumento frecuente de la secreción de cortisol, mientras que la secreción de esteroides sexuales y GH disminuye.47,55,56
Se ha demostrado, que un aumento desproporcionado de la respuesta fisiológica al estrés provoca un incremento de la secreción de cortisol, lo cual podría dar lugar a la aparición de la resistencia a la insulina y al síndrome metabólico,57-59 que a su vez podría inducir un aumento más marcado de los niveles de cortisol.
El metabolismo del cortisol se regula además al nivel de los tejidos periféricos. Las adipoquinas: factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) y la interleuquina 1 beta (IL-1beta) producidas en los adipocitos, en sinergismo con otros factores humorales, pueden provocar un aumento de la actividad de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa - 1 (11 beta HSD 1), que propicia la conversión de cortisona en cortisol en el hígado, con el consiguiente aumento de la concentración hepática de cortisol, y con ello un aumento de la producción de glucosa hepática.60
Se ha establecido también que la elevación de la razón cortisol/testosterona es un indicador de estrés crónico.61,62 En un estudio prospectivo de base poblacional, realizado en la ciudad de Caerphilly en el Reino Unido, en el que fueron reclutados todos los hombres con edades comprendidas entre 45 y 59 años y reevaluados alrededor de 14 años después, se encontró una asociación positiva entre esta razón cortisol/testosterona (C/T) y la mortalidad y la incidencia de las enfermedades cardiovasculares isquémicas,52 a través de una alteración de los componentes del síndrome metabólico (presión arterial, niveles de triglicéridos, IMC, colesterol, HDL colesterol, intolerancia a la glucosa); por lo que esta relación C/T pudiera ser un indicador temprano del desarrollo de la resistencia a la insulina y del síndrome metabólico.
De acuerdo con lo anterior, se plantea que uno de los mecanismos patogénicos de la resistencia a la insulina es el flujo aumentado de ácidos grasos libres que llega al hígado a partir del metabolismo de la grasa visceral y que el proceso de acumulación de esta grasa está regulado por la relación del cortisol y de la testosterona, entre otras hormonas, al nivel del tejido adiposo.63 ]]>
Este elemento introduce una nueva dimensión no contemplada frecuentemente en las guías y sistemas de clasificación y diagnóstico vigentes del SM, que merece ser estudiada, para aportar información sobre este complejo sistema con vistas a incrementar las potencialidades diagnósticas y terapéuticas en este campo.
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Recibido: 5 de noviembre de 2009.
Aprobado: 7 de diciembre de 2009.
Dra. Aimée M. Álvarez Álvarez. Instituto Nacional de Endocrinología. Calle 17 No. 510 Esq. D, Vedado, municipio Plaza, Ciudad de La Habana, Cuba. Correo electrónico: aimee@inend.sld.cu; aimee.alvarez@infomed.sld.cu ]]>