Impacto de factores pronósticos y predictivos del cáncer de mama en la
Unidad Oncológica Provincial, de Matanzas

Prognostic and predictive factors of the breast cancer impact
at the Matanzas Provincial Oncology Unit

AUTORES

Dr. Rubén Darío Gonzalo Zambrano (1) ]]> E-mail: rubendariogz@gmail.com
Dr. Guillermo Fundora Madruga (2)
Dr. Pablo Rodríguez Jiménez (3)
Dra. Diana Hernández Fernández (4)
Dr. María Caridad Rubio (5)
Dr. Juan Miguel Rodríguez Cáceres (6)

1) Especialista de I Grado en Cirugía General. Diplomado en Mastología Quirúrgica y en Cirugía de Tórax. Unidad Oncológica Provincial. Matanzas.
2) Especialista de II Grado en Cirugía General. Profesor Auxiliar. Unidad Oncológica Provincial. Matanzas.
3) Especialista de II Grado en Higiene y Epidemiologia. Máster en Enfermedades Infecciosas. Profesor Auxiliar. Hospital Provincial docente Clínico-quirúrgico José Ramón López Tabrane. Matanzas.
4) Especialista de II Grado en Anatomía Patológica. Máster en Atención Integral a la Mujer. Profesora Asistente. Unidad Oncológica Provincial. Matanzas. ]]> 5) Especialista de I Grado en Oncología. Profesora Instructora. Jefa del Programa Nacional del Cáncer de Mama. Unidad Oncológica Provincial. Matanzas.
6)Especialista de I Grado en Cirugía General. Máster en Urgencias Médicas. Diplomado en Farmacoepidemiología, en Oncología y en Mastología Quirúrgica. Unidad Oncológica Provincial. Matanzas.

RESUMEN

Se realizó un estudio descriptivo de prevalencia o corte transversal, para valorar factores pronósticos y predictivos del cáncer de mama a partir de recidivas en 496 mujeres tratadas en la Unidad Oncológica Provincial de Matanzas, remitidas por hospitales provinciales y territoriales, desde enero de 2004 hasta diciembre de 2008. Se recogieron los datos mediante encuestas aplicadas a historias clínicas e informes de biopsias, procesadas por Sistema Epi Info versión 6.04. Hubo mayor incidencia de cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas y mayor agresividad en premenopáusicas. Casi la mitad de las pacientes se diagnosticaron en etapa precoz y existió alto índice de recidivas, sobre todo en etapas avanzadas. El carcinoma lobulillar invasivo se destacó con más recidivas, mientras el tubular poseyó mejor pronóstico. Por su parte, el carcinoma ductal in situ y el lobular in situ presentaron más recurrencias que lo esperado. La cirugía conservadora exhibió mayor número de recidivas a distancia que la mastectomía radical modificada, mientras ésta mostró recidivas locales (2,1 %) y las primeras, ninguna. La conservadora se relacionó con alto porcentaje de persistencia de la enfermedad, en la cual influyeron los bordes de sección comprometidos. El estatus ganglionar, tamaño tumoral y grado histológico se destacaron como los principales factores pronósticos anátomo-patológicos, no así los receptores hormonales. Existió buena respuesta al tamoxifeno y a ciclos de ciclofosfamida, metrotexate y 5 flouracilo. Se concluye demostrando la influencia de los factores pronósticos y predictivos modificables y no modificables sobre el alto índice de recidivas, y recomendando medidas para mejorar dichos indicadores.

DeCS

NEOPLASIAS DE LA MAMA /epidemiología
FACTORES DE RIESGO
PRONÓSTICO
VALOR PREDICTIVO DE LAS PRUEBAS ]]> INSTITUCIONES ONCOLÓGICAS
EPIDEMIOLOGÍA DESCRIPTIVA
ESTUDIOS TRANSVERSALES
HUMANOS
FEMENINO
ADULTO

  INTRODUCCIÓN

El cáncer de mama (CM) representa un importante problema de la salud pública, pues ofrece la más alta incidencia entre los tumores malignos en la mujer (1), constituye la principal causa de muerte entre 40 a 44 años, y se observa una tendencia hacia grupos etáreos cada vez más jóvenes (2,3).
En Cuba ocupa el primer eslabón dentro de las causas de incidencia (una de cada 14 a 16 mujeres), y mortalidad (duplicada en los últimos años) entre las neoplasias malignas del sexo femenino (4). En Matanzas, la tasa de mortalidad en el año 2007 fue de 22,4/100 mil habitantes, una de las mayores del país (5).
La identificación de factores de riesgo, pronósticos y predictivos en la muestra son elementos imprescindibles en el conocimiento del comportamiento biológico del tumor, lo cual justifica su estudio en busca de los factores modificables para la obtención de mejores resultados en cuanto a intervalo libre de enfermedad, recidivas y supervivencia del cáncer de mama. ]]> Este artículo tiene el objetivo de valorar los principales factores pronósticos y predictivos del cáncer de mama a partir de las recidivas en las pacientes tratadas en la Unidad Oncológica Provincial de Matanzas, entre enero de 2004 y diciembre de 2008. Para ello se define la incidencia del cáncer de mama y recidiva en mujeres pre y post menopáusicas, se identifica la frecuencia del estadio al momento del diagnóstico y sus recurrencias, se estima la frecuencia de recidivas según los tipos histológicos de cáncer de mama, se determina el índice de recidivas relacionados con detalles de la técnica quirúrgica empleada, se delimita la frecuencia de recidivas según factores pronósticos anátomo-patológicos y caracteriza la respuesta del tumor a los tratamientos oncológicos específicos mediante la aparición de recidivas.

MÉTODOS

Se realizó estudio descriptivo de prevalencia o corte transversal para valorar factores pronósticos y predictivos del CM, a partir de recidivas en 496 mujeres tratadas en la Unidad Oncológica Provincial de Matanzas, remitidas por hospitales provinciales y territoriales donde se realiza cirugía de mama, desde enero de 2004 hasta diciembre de 2008. Se recogieron los datos mediante encuestas aplicadas a historias clínicas e informes de biopsias, procesadas por Sistema Epi Info versión 6.04.

RESULTADOS

-Tasa de incidencia mayor en postmenopáusicas (73,4/100 mil mujeres), en relación a las premenopáusicas (16,6/100 mil mujeres). Número de recaídas notablemente mayor (21,2 %) en jóvenes que en postmenopáusicas (15,5 %).

-A medida que aumentó el estadio se incrementaron las recidivas (etapa I: 11,7 % hasta etapa IV: 57,1 %). Sólo el 51,6 % de los casos se diagnosticaron en etapa precoz, mientras cerca de la mitad (45,5 %) se detectó en etapa avanzada. Alto índice de recidivas en etapa tardía (19,2 % como promedio entre IIB y IV). Llama la atención los pocos casos diagnosticados en etapa 0 (0,6 %). Hubo 9 pacientes no estadificadas, debido a lo avanzado de la enfermedad y al estado general deteriorado que no permitió un adecuado estudio. Los datos procesados fueron estadísticamente significativos (P= 0,013078).

-Mayor índice de recidivas en la enfermedad de Paget (66 %), neoplasias inclasificables posteriores a tratamiento neoadyuvante (50 %) y el lobulillar infiltrante (34,78 %), mientras otros como el medular no mostró recaída y el tubular sólo 12,5 %. El ductal in situ como componente intraductal acompañante de otra variedad histológica presentó 18,1 % de recurrencias, y el lobulillar in situ, 14,2 %. El ductal infiltrante fue el más frecuente (266 pacientes). Los datos procesados fueron estadísticamente significativos (P= 0,000001).

-Las mastectomías simples mostraron el mayor índice de recidivas a distancia (40 %), seguido de cirugía conservadora (CC) (21,7 %) y mastectomía radical modificada (MRM) (15,6 %). El vaciamiento ganglionar insuficiente se asoció a 17,8 %, el borde de sección tomado a 10,7 % y los tumores residuales a 14,2 %.

-No se informó recurrencia local en la CC, mientras la MRM presentó 2,1 %. No obstante, la CC se asoció a 19,5 % de persistencia de la enfermedad, que pudiera llegar a 32,6 % si se considera el mismo por ciento en los casos de borde de sección no informados en biopsias.

-De 46 CC (cuadrantectomías y tumerectomías), 15 presentaron bordes de sección escasos o comprometidos, sólo 5 se ampliaron con MRM. En 47 pacientes (16,6 % del total de cirugías) no se informó el estado de los márgenes, 5 de ellas en la cirugía conservadora.

-Menor respuesta a adriamicina y ciclofosfamida ( AC ) que a ciclofosfamida, metrotexate y 5 flouracilo (CMF) (18,7 % y 15,8 % de recidivas, respectivamente). El tamoxifeno, por su parte, mostró menos recurrencias (9,8 %). La radioterapia tangencial no apareció asociada a ninguna recaída local.

DISCUSIÓN

En mujeres menores de 40 años los CM son más agresivos, tal como se reflejó en la muestra, dado que se presentan con factores endocrinos, inmunológicos (linfocitos en infiltrados inflamatorios) y nutricionales (aumento del índice de masa corporal), grado histológico más elevado, metástasis axilares más frecuentes, elevado índice proliferativo, frecuentes alteraciones del p53 y mayor angiogénesis, que favorecen el aumento de recaídas locales, metástasis a distancia y menor supervivencia (2,3). A partir de la menopausia existe correlación entre la edad y el tratamiento hormonal: según aumenta la edad también se incrementa la frecuencia de tumores con receptores de estrógenos positivos y, por ende, mejor respuesta al tratamiento hormonal (3,6).
Las tasas del presente estudio y de la bibliografía consultada corroboran el papel de la edad en el surgimiento del CM (7). La incidencia aumenta bruscamente a lo largo de la premenopausia, más evidente entre los 40 y 50 años. Después de la menopausia, la tasa de aumento declina, pero persiste en algún grado a todo lo largo de la expectativa de vida (3,7).
El Programa Nacional de Control del Cáncer de Mama, no ha alcanzado los objetivos esperados en Matanzas, donde el 51,6 % de detección precoz denota significativa reducción en relación al 70 % correspondiente al contexto nacional (4). Queda en evidencia el diagnóstico tardío y, por tanto, el alto índice de recidivas; realidad preocupante si se compara con la de los países desarrollados, en los que sólo del 10 al 20 % se presenta en etapa avanzada, mientras se incrementan significativamente los casos diagnosticados por mamografía en estadio in situ e invasivos menores de 1 cm (30 %), la cual constituye el principal medio diagnóstico de cribaje, el único que ha demostrado disminuir la mortalidad (25 % en mujeres de 50 a 69 años) (8). La indiscutible necesidad de la mamografía se demuestra con apenas 0,6 % de diagnóstico en etapa 0 en la muestra pesquisada, ya que desempeña un papel primordial en diagnóstico precoz, al mostrar cambios histológicos hasta dos años antes de que el médico o paciente los adviertan a través del examen físico. Es oportuno recordar que cuanto más prematuro sea el diagnóstico, mejor será el pronóstico y los tratamientos se tornarán menos agresivos, mutilantes y costosos (8,9).
El componente intraductal extenso y el in situ propiamente dicho, condicionan elevadas tasas de recidiva local y no es de fácil manejo por requerir de todas las opciones terapéuticas (marcaje con arpón, etc.) para adecuado control (10,11). Infelizmente, en la muestra se evidenció la falta de tinta china y no siempre se realizó la mamografía transoperatoria, contribuyendo al elevado número de recurrencias y/o persistencia de la neoplasia encontrado, además de no siempre señalarse con suturas o grapas metálicas los bordes de la lesión.
En el lobulillar in situ no se vio reflejado el seguimiento mamográfico, uso de tamoxifeno ni la controversial mastectomía profiláctica, mientras que en el caso de la enfermedad de Paget, de una cuarta parte a un tercio de las pacientes presentan ganglios positivos al momento del diagnóstico, en tanto la lesión intraductal acompañante tiende a ser multifocal, in situ o invasiva (2,12,13), razones que pueden justificar las recurrencias encontradas en ambos casos. Las neoplasias inclasificables post-neoadyuvancia, por tratarse de estadios avanzados, revelan por sí solas el motivo de la evolución tórpida. El lobulillar infiltrante presenta mayor tendencia a recurrencias dado su carácter simulador de lesiones inflamatorias o benignas, asociación en 90 % al lobulillar in situ y ser multicéntrico, multifocal y bilateral. El medular, a pesar de gran tamaño, número de mitosis y grado nuclear y receptor de estrógeno negativo, presenta habitualmente buen pronóstico, sobre todo si no hay ganglios metastásicos, tal como resultó en la presente investigación (2,12,13).
Por otra parte, el número de metástasis a ganglios axilares permanece como el factor pronóstico más importante para estimar el riesgo de recidivas y sobrevida, además de definir la terapéutica a seguir (2,3,8,9,14-9) y, tal como se demostró en la muestra, a mayor número de ganglios afectados más temprana recaída y menor supervivencia. (2,3,6-9,14-9) Razones donde cobra importancia el vaciamiento ganglionar insuficiente durante una disección axilar radical, que somete a la paciente a las respectivas complicaciones sin el beneficio esperado (60 a 80 % de vaciamiento axilar radical innecesario); cabe la valoración del uso de la técnica de biopsia del ganglio centinela, nunca realizada en Matanzas, sobre todo en estadios iniciales, con el mínimo de morbilidad, y permitir así una correcta estadificación, adecuada valoración del tratamiento adyuvante y mejor control loco-regional de la enfermedad, siempre que se cumplan con las debidas indicaciones(2,3,17). ]]> El factor pronóstico más importante después del estado ganglionar es el tamaño, porque en la medida que aumenta el mismo disminuye la supervivencia e intervalo libre de enfermedad (2,3), tal como sucede cuando aumenta el grado de indiferenciación Bloom-Richardson, fielmente retratado en las pacientes matanceras (2,3,8,9); al igual que l a invasión vascular y linfática: valor predictivo sobre recaída local precoz, metástasis distantes, menor sobrevida y mayor probabilidad de fracaso terapéutico (2).
La comedonecrosis no se reflejó con la agresividad característica en la investigación, y la multifocalidad se relacionó con persistencia de enfermedad, probablemente debido a falta de uso sistémico de mamografía y necesidad de ampliación de cirugía (2,13).
Otro de los factores pronósticos más importantes es la presencia de receptores hormonales. Es bien conocido y comprobado su valioso valor pronóstico, el trascendental aporte en la decisión terapéutica, los efectos adversos que ocasiona el uso del tamoxifeno, así como su elevado costo durante 5 años en pacientes en las que probablemente no esté indicado (2,3,8,9,17,19,20). Los datos obtenidos en el estudio no se consideran un parámetro fiel, debido a la poca cantidad de pacientes en las que se determinaron los receptores, además de contradecirse a lo citado en la bibliografía consultada, a la vez que se administró tamoxifeno empíricamente en la mayoría de las pacientes (8,6 % de complicaciones en la pesquisa). Son desconocidas las razones por las que no se determinan los receptores hormonales de forma regular en Matanzas, pero su inmediata e imperiosa necesidad queda demostrada si tenemos en cuenta todos estos elementos.
Dentro del tratamiento oncológico específico se destaca la buena respuesta al tamoxifeno, muy usado en pacientes mayores (presentan RH+ y los tumores son de mejor pronóstico), coincidiendo con la literatura como un pilar fundamental si bien indicado. Por otro lado, estudios internacionales confirman la mejor supervivencia global de antraciclinas sobre CMF, aunque los efectos tóxicos a largo plazo son superiores, por lo que CMF son una alternativa útil y de eficacia demostrada, constatada en la investigación por la mejor respuesta de CMF sobre las antraciclinas (3,19).
Una de las esferas más estudiadas durante los últimos años es la técnica de CC, que permite control local satisfactorio con menor mutilación, sin modificar la supervivencia ni el índice de metástasis a distancia. La recurrencia loco-regional es considerada la “piedra” que se tendría que “pulir” para aumentar la eficacia de esta técnica (6,8,9,15-7,19,21-6), planteamiento que no coincide con el resultado de la muestra, donde se observó mayor número de metástasis a distancia en CC, en parte debido a que el 21,7 % de las mismas se operaron en etapa localmente avanzada (T>3-5cm), sin quimioterapia neoadyuvante, premisa imprescindible en el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado (6,8,9,15-7,19,21-6).

Otro planteamiento que no coincide con la bibliografía, es que en la muestra no aparecen registradas recidivas locales en CC, donde debería haber un número superior a MRM (al menos 1 % de déficit de control al año) (16), a pesar de presentarse sobrevidas iguales en ambas técnicas (6,8,9,15-7,19,21-6). Igualmente se constató persistencia de la enfermedad, dado por tumor residual y compromiso del borde de sección, reconocido factor pronóstico como la principal condicionante de recidivas locales (2,6,8,9,15-7,19,21-6). Para ello, el National Surgical Adjuvant Breast Proyect (NSABP), define margen negativo como ausencia de células tumorales en borde de pieza cortada y teñida con tinta (no usada en Matanzas), con 1 a 2 cm para ser considerado suficiente (mayor si neoadyuvancia) (2,3,16,17,19,23,24). En la medida que se estrecha el margen de sección, mayor es la probabilidad de persistencia y recidiva local (2,3,16,19), lo cual es particularmente válido en márgenes escasos (menores de 1 cm), y se comprueba en la muestra en los casos en que fueron ampliados los bordes de sección comprometidos, cuyo índice de recidivas fue incluso menor que aquellos con bordes suficientes. Por dicha razón, es preocupante la evolución de 9 pacientes operadas de cuadrantectomía con bordes insuficientes, en quienes no se amplió la resección, y las 47 en las que no se informaron los bordes de sección (asociado a la falta de tinta china), por ser fuertes candidatas a sufrir la recidiva local.
En conclusión, el CM continuó siendo más frecuente en postmenopáusicas, reflejo del peso de la edad como preponderante factor de riesgo, y más agresivo en menores de 50 años, dado el mayor índice de recidivas y factores biológicos mencionados. Se diagnosticaron pocos pacientes en etapa 0, lo que pudiera deberse al poco uso de la mamografía como método de pesquisaje. Se evidenciaron deficiencias del Programa de Detección Precoz, debido a que no se alcanzaron los indicadores establecidos. Se ratificó la importancia del diagnóstico en estadios tempranos para el mejor pronóstico del cáncer de mama. Se puso de manifiesto que el tipo histológico como factor pronóstico independiente, dicta por sí solo el comportamiento biológico del tumor y modifica la frecuencia de recidiva. Se evidenció que la falta de medidas complementarias para correcto manejo del CM influyó en el índice de recidivas o persistencia de la enfermedad (mamografía y marcaje de los cuatro bordes de la pieza con tinta china). La CC presentó peor pronóstico que MRM en relación con las recidivas a distancia, por estar en parte asociada a su realización en estadios localmente avanzados. El borde de sección comprometido constituyó factor pronóstico importante en la persistencia de la enfermedad, entre otros como el tumor residual, componente intraductal extenso y la multifocalidad. El vaciamiento ganglionar insuficiente representó primordial factor predictivo.
Los ganglios linfáticos, el grado histológico (Bloom-Richardson) y el tamaño tumoral, sobresalieron como factores anatomopatológicos más representativos de frecuencia de recidivas, seguidos de la invasión vascular y linfática. La escasa medición de receptores hormonales no permitió llegar a conclusiones fehacientes en cuanto al índice de recidivas ni de respuesta a tratamiento. El tamoxifeno demostró ser una buena opción de tratamiento. Los ciclos de CMF se mostraron como una alternativa eficaz.
Teniendo en cuenta la problemática encontrada se recomienda tomar decisiones colegiadas por parte de un grupo multidisciplinario, al tiempo que no se escatime en esfuerzos por lograr la mayor eficiencia en todos los niveles de atención, se corrijan las carencias y se haga efectiva la superación no solo profesional sino también material en la medida de lo posible. Esto permitiría evitar gastos innecesarios e invertir en lo que está comprobado, que puede mejorar las condiciones de las pacientes matanceras. Sólo así se modificarán los índices de recidiva, intervalo libre de enfermedad y supervivencia. Para ello sería esencial el uso de mamografía de pesquisaje en grupos de riesgo, tinta china, identificación con suturas de los bordes de sección y mamografías transoperatorias, determinación de los receptores hormonales y la disección del ganglio linfático centinela con las condiciones e indicaciones pertinentes.

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SUMMARY

We carried out a descriptive study of prevalence or cross sectional study to assess predictive and prognostic factors of the breast cancer from recidivism in 406 women treated at the Matanzas Provincial Oncology Unit, and remitted from provincial and territorial hospitals, since January 2004 to December 2008. Data were collected from clinical records and biopsy informs, processed with the Epi Info System, Version 6.04. There was a higher incidence of the breast cancer in post-menopausal women and a higher aggressiveness in pre-menopausal women. Almost half of the patients were diagnosed in the precocious stage and there was a high index of recidivism, mainly in advanced stages. The invasive lobular carcinoma presented more recidivists, while the tubular one had a better prognosis; the ductal carcinoma in situ and the lobular carcinoma in situ had more recurrences than they were expected. The conservative surgery showed a higher number of recidivists in distance than the modified radical mastectomy, while the last one showed local recidivism (2,1 %) and the first, no one; the conservative one was related with a high percent of disease persistence, in which the compromised section edges. The ganglion status, tumour size and histological level were pointed out as the main anatomic-pathological prognosis facts, but not the hormonal receptors. There it was a good answer to tamoxifen and to CMF (cyclophosphamide, metothrexate and 5 flouracil) cycles. In conclusion, we demonstrated the influence of the modifiable and non-modifiable prognostic and predictive facts on the high index of recidivism and recommend taking measures to improve those indicators.

MeSH

Gonzalo Zambrano RD, Fundora Madruga G, Rodríguez Jiménez P, Hernández Fernández D, Rubio MC, Rodríguez Cáceres JM. Impacto de factores pronósticos y predictivos del cáncer de mama en la Unidad Oncológica Provincial, de Matanzas. Rev Méd Electrón. [Seriada en línea] 2010;32(5). Disponible en URL:http://www.revmatanzas.sld.cu/revista%20medica/ano%202010/vol5%202010/tema08.htm. [consulta: fecha de acceso]